В июне 2017 г. на территории Российской Федерации был зарегистрирован первый отечественный препарат из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) – элсульфавирин (ESV). Его разработка была проведена при поддержке Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
Эффективность и безопасность ESV были изучены в рамках регистрационного исследования, в сравнении с препаратом эфавиренз (EFV), при назначении в составе комбинированной терапии с тенофовиром и эмтрицитабином (TDF/FTC) в течение 48 нед. у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения. Схема, включающая ESV, не уступала схеме с EFV по таким параметрам эффективности, как доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ и прирост количества СD4+-лимфоцитов. При этом она имела преимущество по безопасности, что выражалось в отсутствии серьезных нежелательных реакций (СНР) и в более низкой частоте регистрации всех НР, а также НР, представляющих особый интерес (НРОИ) со стороны нервной системы и психики, кожных покровов [1]. Продолжение исследования в виде открытой несравнительной фазы до 96 нед. подтвердило эффективность и благоприятный профиль безопасности ESV. За весь период наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая отмены лечения из-за НР [2]. Подтверждение эффективности и безопасности ESV было получено в исследовании у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших ранее лечения, в составе схемы терапии с фосфазидом (Ф-АЗТ) и ламивудином (3ТС) в течение 60 нед. [3], а также в сочетании с фиксированной комбинацией этих препаратов (Ф-АЗТ/3TC) в течение 48 нед. [4].
Полученные результаты послужили основанием для включения в клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции схем ESV + TDF + FTC и ESV + TDF + 3TC в качестве предпочтительной схемы антиретровирусной терапии (АРТ) первой линии, а режима ESV + Ф-АЗТ/3TC – как схемы для особых случаев [4–6].
C 2018 по 2022 г. на базе 22 исследовательских центров Российской Федерации было проведено пострегистрационное многоцентровое открытое исследование, целью которого явилось изучение эффективности и безопасности препарата ESV в условиях реальной клинической практики в составе схем АРТ первой линии (2 НИОТ + ESV) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Настоящая статья посвящена результатам оценки эффективности и безопасности терапии в когорте лиц без опыта АРТ (ПРИБ-1).
Материалы и методы
Для достижения цели исследования были поставлены и решены следующие задачи: оценить динамику уровня РНК ВИЧ; определить долю пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВИЧ; оценить частоту случаев вирусологической неудачи; оценить динамику количества CD4+-лимфоцитов; изучить характер НР, их частоту, степень тяжести и связь с приемом препарата.
Критерии включения: мужской или женский пол; возраст ≥ 18 лет; наличие подтвержденной иммунным блотом ВИЧ-1-инфекции; отсутствие опыта АРТ; подписанное информированного согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: одновременное участие в других клинических исследованиях; употребление алкоголя или психоактивных веществ, которое, по мнению исследователей, могло оказать влияние на получение адекватных данных; повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы на неделе 0; наличие гепатита С в стадии репликации РНК вируса гепатита С, требующего противовирусной терапии; применение ESV с нарушениями инструкции по его применению, утвержденной Минздравом России; наличие вторичных заболеваний, требующих лечения.
Пациента досрочно исключали из исследования в случае: отзыва пациентом информированного согласия; потери контакта с пациентом; развития значительной алкогольной или наркотической зависимости, которая, по мнению врача-исследователя, могла помешать сбору данных; участия пациента в любом другом клиническом исследовании; отмены ESV в связи с развитием НР или СНР, беременностью пациентки, наличием показаний к назначению терапии хронического гепатита С (ХГС).
В исследовании приняли участие 518 пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших ранее лечения, которым была впервые назначена схема АРТ, включающая ESV и 2 НИОТ, выбранных врачом-исследователем. ESV принимали по 20 мг 1 раз в день. Режим дозирования других препаратов соответствовал утвержденным инструкциям по медицинскому применению. Продолжительность наблюдения составила 96 нед.
Оценку клинического состояния пациентов, определение уровня РНК ВИЧ, количества CD4+-лимфоцитов, показателей анализа периферической крови, биохимического анализа крови проводили на 0, 4, 12, 24, 36, 48, 72 и 96 неделях терапии. Рекомендуемый уровень чувствительности тест-системы для определения количества РНК ВИЧ в плазме крови был ≤ 50 копий/мл.
Все НР регистрировали в соответствии с терминологией MedDRA (версия 25.0 на английском языке). Степень тяжести НР определяли в соответствии со шкалой DAIDS, исправленной в версии 2.1 (июль 2017 г.) [7]. Для каждой НР исследователь оценивал ее связь с исследуемым препаратом. Учитывали все НР, зарегистрированные в ходе исследования. Особое внимание было уделено НРОИ, которые наиболее часто регистрируются на фоне применения препаратов группы ННИОТ первого поколения [8].
При статистической обработке данных по эффективности анализировали MITT-популяцию (модифицированная популяция): пациенты, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата и у которых были результаты хотя бы одного измерения уровня РНК ВИЧ после начала терапии. Анализ эффективности выполняли в группах пациентов, получающих в рамках исследования ESV в составе схем АРТ первой линии (n = 241): ESV + TDF + 3TC (или FTC) (n = 217) и ESV + ABC (абакавир) + 3TC (или FTC) (n = 24). FTC и 3TC сопоставимы по фармакодинамическим свойствам, параметрам эффективности и безопасности, профилю резистентности. Кроме того, в сложившейся клинической практике, подкрепленной клиническими рекомендациями, данные препараты назначаются в схемах АРТ как практически эквивалентные. В связи с этим было принято решение при оценке результатов исследования объединить данные пациентов, получавших FTC или 3TC, в одну группу. С целью исключения риска развития реакции гиперчувствительности перед началом приема ABC все пациенты проходили исследование аллеля 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701). Внутри каждой группы анализировали эффективность в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ – ≤ 105 или > 105 копий/мл. Эффективность схем АРТ, включающих Ф-АЗТ или зидовудин (ZDV), не оценивали.
Медиана (Ме) возраста участников исследования, включенных в анализ эффективности (n = 241), составила 35,3 (min–max, 19,1–68,9) года. Мужчины составляли 59,8%, женщины – 40,2%. Ме длительности анамнеза ВИЧ-инфекции до момента назначения АРТ составила 0,9 (0–18) года. До начала АРТ Ме количества РНК ВИЧ была равна 4,6 (1,3–7,5) lg10 копий/мл. У 32,5% пациентов исходный уровень РНК ВИЧ превышал 100 000 копий/мл. Ме исходного количества CD4+-лимфоцитов была равна 446 (31–1618) клеткам/мкл. У 30 (6,0%) пациентов количество CD4+-лимфоцитов до лечения было < 200 клеток/мкл. У 0,4% были обнаружены маркеры хронического гепатита В (ХГВ), а у 3,7% – ХГС. Распределение пациентов в зависимости от схемы АРТ было следующим: ESV + TDF + 3TC (или FTC) – 89,0%, ESV + ABC + 3TC (или FTC) – 11,0%.
Частота и структура НР были представлены для всех участников исследования, ранее не получавших АРТ (n = 518), в соответствии с системно-органными классами, а также в зависимости от наличия связи с исследуемым препаратом и степени тяжести НР.
Показатели эффективности и безопасности были проанализированы с использованием описательной статистики. Для оценки непрерывных данных использовали среднее значение, стандартное отклонение (SD), Ме, минимальное и максимальное значения (min–max) и 95% доверительный интервал (ДИ). Дискретные данные были представлены в виде абсолютной и относительной (%) частоты. Для определения пропорций использовали (если это было применимо) 95% ДИ.
Оценку статистической значимости изменения уровня РНК ВИЧ от исходного уровня до определенного момента времени в пределах одной группы проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента для данных с нормальным распределением или знакового рангового критерия Вилкоксона – с ненормальным распределением. Чтобы уменьшить вероятность ошибки типа Ⅰ из-за повторных сравнений, значения p были скорректированы с помощью метода Бенджамини–Хохберга, используемого в процедуре множественного сравнения данных. Выборочные отклонения с нормальным распределением были проверены на однородность с помощью точного критерия Фишера. В отсутствие нормального распределения был применен парный t-критерий Стьюдента с поправкой Уэлча на равенство дисперсий.
Анализ данных проводили с использованием специального программного обеспечения The R Project for Statistical Computing (https://www.r-project.org) версия 4.0.4.
Исследование ПРИБ-1 было одобрено локальными этическими комитетами всех исследовательских центров.
Результаты
Эффективность терапии
Динамика уровня РНК ВИЧ в течение 96 нед. применения схем АРТ, включающих ESV, представлена в табл. 1 и 2. На рис. 1 и 2 отдельно показаны доли пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВИЧ (< 50 копий/мл) через 24, 48 и 96 нед. терапии в зависимости от назначенных НИОТ (TDF или АВС) и исходного уровня РНК ВИЧ.
На фоне всех схем, кроме подгруппы ABC с исходной вирусной нагрузкой (ВН) > 105 копий/мл (подгруппа включала только 1 пациента), уже через 4 нед. лечения было зафиксировано достоверное снижение ВН, независимо от ее исходного значения (см. табл. 1).
Более чем у 80% пациентов, получавших схему АРТ ESV + TDF + 3TC (или FTC), уровень РНК ВИЧ стал неопределяемым (< 50 копий/мл) через 12 нед. терапии при исходной ВН ≤ 105 копий/мл и через 24 нед. при исходной ВН > 105 копий/мл (см. табл. 2). К 48-й неделе АРТ и до конца наблюдения (96 нед.) неопределяемый уровень РНК ВИЧ стабильно регистрировали у 93,9 и 97,0% пациентов соответственно, вне зависимости от значений показателя до начала лечения (см. рис. 1).
Среди пациентов, принимавших схему ESV + ABC + 3TC (или FTC), при исходной ВН ≤ 105 копий/мл через 12 нед. в большинстве случаев уровень РНК ВИЧ достиг неопределяемых значений, и вплоть до конца наблюдения доля таких пациентов не снижалась ниже 80% (см. табл. 1). Высокий уровень супрессии виремии сохранялся в течение 96 нед. наблюдения у большинства пациентов (см. рис. 2).
Как видно из табл. 3, в обеих группах регистрировали достоверное увеличение количества CD4+-лимфоцитов в периферической крови вплоть до конца наблюдения (неделя 96). В группе АРТ ESV + TDF + 3TC (или FTC) динамика достигла статистической значимости у пациентов с исходно высоким и низким уровнем РНК ВИЧ уже через 4 нед. Прирост Ме количества CD4+-лимфоцитов через 48 и 96 нед. терапии составил: в группе ESV + TDF + 3TC (или FTC) 173,0 (388,0–2459,0) и 236,0 (497,0–3880,0) клеток/мкл; в группе ESV + ABC + 3TC (или FTC) – 222,0 (360,0–533,0) и 247,5 (50,0; 725,0) клеток/мкл соответственно. У 30 пациентов до начала лечения количество CD4+-лимфоцитов было < 200 [163,5 (31,0–196,0)] клеток/ мкл, а у 20 (66,7%) из них уровень РНК ВИЧ был > 100 000 копий/мл. Спустя 48 и 96 нед. лечения Ме количества CD4+-лимфоцитов составляла 237,0 (183,0–352,0) и 432,0 (168,0–679,0) клеток/мкл, а ее прирост к 96-й неделе АРТ – 238,0 (91,0–515,0) клеток/мкл (р = 0,002 по сравнению с показателями до лечения).
Безопасность терапии
Всего было зарегистрировано 634 НР у 239 (46,1%) из 518 пациентов. При этом НР, связанные или возможно связанные с получаемой терапией, были отмечены у 112 (21,6%) пациентов, их число составило 184 (табл. 4). Из них 135 (73,5%) у 95 пациентов имели легкую степень тяжести, 47 (25,5%) у 28 пациентов – умеренно тяжелую, 2 (1,1%) у 2 пациентов – тяжелую. Было зарегистрирована одна, ранее не описанная СНР, возможно связанная с ESV, – язвенный колит. НР, угрожающих жизни и с летальным исходом, отмечено не было.
У 33 пациентов было зафиксировано 48 (26,1%) НРОИ, в том числе: головная боль – 22 (45,7%) случая у 14 пациентов; головокружение – 11 (22,9%) случаев у 10 пациентов; сомноленция – 7 (14,6%) случаев у 7 пациентов; нарушение внимания – 2 (4,2%) случая у 2 пациентов; когнитивные расстройства – 2 (4,2%) случая у 2 пациентов; повышение активности АЛТ – 1 (2,1%) случай у 1 пациента; повышение активности АЛТ – 1 (2,1%) случай у 1 пациента; угнетение уровня сознания – 1 (2,1%) случай у 1 пациента; дисгевзия – 1 (2,1%) случай у 1 пациента.
Причиной прекращения приема препарата стали 8 (4,3%) НР у 6 пациентов: 2 случая диареи у 2 пациентов, 1 случай тошноты у 1 пациента, 1 случай астении у 1 пациента, 1 случай угнетения сознания у 1 пациента, 1 случай головокружения у 1 пациента, 1 случай депрессии у 1 пациента и 1 случай аллергического дерматита у 1 пациента.
Обсуждение
В соответствии с утвержденными клиническими рекомендациями врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных пациентов, рекомендуется назначать препараты предпочтительных схем АРТ первой линии, включающие следующие схемы с ESV: TDF + 3TC + ESV; TDF + FTC + ESV; TDF/ESV/FTC, TDF/FTC + ESV [6]. Исследование ПРИБ-1 по своему дизайну было максимально приближено к условиям реальной клинической практики назначения лечения пациентам с ВИЧ-инфекцией без опыта АРТ.
Полученные результаты продемонстрировали вирусологическую и иммунологическую эффективность режимов АРТ первой линии на основе ESV, включающих TDF или ABC в сочетании с 3ТС или FTC. Через 48 нед. терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ был достигнут у 93,9–100% пациентов, через 96 нед. – у 85,0–97,0%. Прирост Ме количества CD4+-лимфоцитов через 48 нед. терапии составил 173,0–222,0 клеток/мкл, через 96 нед. – 236,0–247,5 клеток/ мкл. Таким образом, были подтверждены данные регистрационного исследования препарата, в котором через 48 нед. терапии схемой TDF/FTC + ESV доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ (< 50 копий/ мл) составила 81,0%, а через 96 нед. исследования – 83,9% (MITT-анализ). Прирост Ме количества CD4+-лимфоцитов через 48 нед. составил 187,5 клеток/мкл, через 96 нед. – 251,0 клеток/мкл [2].
Данные исследования ПРИБ-1 согласуются с результатами исследования SINGLE, в котором сравнивали эффективность и безопасность режимов АРТ, включавших 2 НИОТ (АВС/3ТС) + ингибитор интегразы ВИЧ (долутегравир – DTG) или 2 НИОТ + ННИОТ (EFV/TDF/FTC). Через 48 нед. исследования доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл в группах DTG + ABC/3TC и EFV/TDF/FTC составила 88 и 81% соответственно. Вирусологическая эффективность схемы через 96 нед. сохранялась в 80 и 72% случаев. Прирост среднего количества CD4+-лимфоцитов в группах через 48 нед. составил 267 и 208 клеток/мкл, через 96 нед. – 325 и 281 клеток/мкл соответственно [9].
Примечательно, что не было выявлено значимых различий эффективности различных схем АРТ на основе ESV. Они были эффективны и у пациентов с исходно высоким содержанием РНК ВИЧ в плазме крови, и у пациентов с исходно низким количеством CD4+-лимфоцитов. Полученные нами данные согласуются с результатами, полученными Я.С. Ульяновой и соавт. в процессе АРТ (TDF + 3TC + ESV) больных острой ВИЧ-инфекцией, у которых в 86% случаев исходный уровень РНК ВИЧ превышал 106 копий/мл [10].
В настоящем исследовании продемонстрирован благоприятный профиль безопасности схем АРТ на основе ESV. НР, связанные с ESV, были зарегистрированы в 21,6% случаев, 99,0% из которых имели легкую или умеренно тяжелую степень тяжести. В соответствие с классификацией ВОЗ, все зарегистрированные НР по частоте относятся к категории нечастых или редких. Чаще других отмечали гиперхолестеринемию (9,3%), тошноту (3,1%), головную боль (2,7%), головокружение (1,9%), сомноленцию (1,4%), диарею (1,2%), гипергликемию (1,1%). НРОИ составили всего 26,1% от общего числа НР. Не было зарегистрировано ни одной НР, угрожающей жизни или с летальным исходом. Важно отметить, что все указанные НР хорошо известны для ESV и описаны в инструкции по медицинскому применению, непредвиденных НР не было (кроме язвенного колита). Сопоставимые результаты были получены в регистрационном исследовании, в котором частота НР составила 24,7%, частота тяжелых НР – 2,2% и не было зарегистрировано ни одной СНР [4].
Заключение
Полученные в исследовании ПРИБ-1 результаты позволяют сделать следующие выводы:
1. Назначение схем АРТ на основе ESV (TDF + 3TC + ESV, TDF + FTC + ESV, TDF/FTC + ESV) ВИЧ-инфицированным пациентам без опыта лечения позволяет достичь вирусологического и иммунологического ответа, выражающегося в стойком достижении неопределяемого уровня РНК ВИЧ и увеличении количества CD4+-лимфоцитов.
2. Схемы АРТ на основе ESV (TDF + 3TC + ESV, TDF + FTC + ESV, TDF/FTC + ESV, ABC + 3TC + ESV, ABC + FTC + ESV) характеризуются благоприятным профилем безопасности: НР развиваются нечасто или редко и, как правило, носят легкий или умеренно тяжелый характер, не требуя отмены лечения.
3. Эффективность и безопасность схем АРТ на основе ESV (TDF + 3TC + ESV, TDF + FTC + ESV, TDF/FTC + ESV, ABC + 3TC + ESV, ABC + FTC + ESV) не уступают другим схемам АРТ первой линии.
Таким образом, схема АРТ, включающая ESV и 2 НИОТ, может быть рекомендована большинству пациентов с ВИЧ-инфекцией, впервые начинающих лечение, и вполне обоснованно отнесена к предпочтительным схемам терапии первой линии.
