100 лет назад произошло событие, признанное одним из наиболее известных в египтологии. Археолог и египтолог Говард Картер, работавший под патронажем Джорджа Герберта, пятого графа Карнарвона, обнаружил в долине Царей недалеко от Луксора почти нетронутую расхитителями гробницу царя XVIII династии Нового царства – Тутанхамона. Самая впечатляющая находка среди сокровищ гробницы – посмертная маска Тутанхамона из 11,26 кг чистого золота. По легенде, на двери усыпальницы и амулете фараона была надпись с предупреждением о каре каждого, кто посмеет нарушить его покой. Сразу после открытия гробницы канарейку Картера съела кобра, и это событие стало зловещим знаком для тех, кто потревожил вечный сон фараона [1]. Оккультная писательница Мария Корелли опубликовала предупреждение о том, что «страшное наказание постигнет любого вторгнувшегося в запечатанную гробницу», и через 2 недели, 5 апреля 1923 г., скоропостижно скончался лорд Карнарвон. Артур Конан Дойл, который серьезно увлекался мистикой и спиритизмом, считал, что «смерть лорда Карнарвона была вызвана “элементалями” – духами, созданными жрецами для охраны царской гробницы». «Проклятие фараонов» должно было первым настигнуть самого Говарда Картера, проработавшего в гробнице около 10 лет, однако он прожил еще 17 лет и умер в 1939 г. в возрасте 64 лет от лимфомы Ходжкина [2]. С «проклятием фараонов» современники связали смерти 22 человек, умерших в период с 1923 по 1929 г.: часть из них присутствовали при вскрытии гробницы, другие исследовали его мумию. Среди этих смертей был ряд схожих: люди страдали от лихорадки, кашляли, бредили, теряли сознание и погибали. На вскрытии обнаруживали поражение легких, печени, почек и обширные внутренние кровоизлияния. Врачи ставили самые разные диагнозы вплоть до «пневмония на фоне малярии» и «отравление мышьяком». Так, археолог Артур К. Мейс, сдвинувший последний камень, заслонявший вход в гробницу, выехав из Египта в 1924 г., когда начались проблемы со здоровьем, умер в апреле 1928 г. Причиной смерти считалось отравление мышьяком. Скоропостижно скончались и другие побывавшие в усыпальнице лица, в том числе рентгенолог А. Дуглас Рид, который разрезал бинты, стягивавшие мумию Тутанхамона, и делал рентгеноскопию. Симптомы были те же: жар, приступы озноба, потеря сознания. В 2003 г. была предположена причина скоропостижной смерти лорда Карнарвона – пневмония, развившаяся как осложнение на фоне рожи (незадолго до болезни Карнарвона укусил в щеку москит, и тот сам занес себе инфекцию, порезав место укуса во время бритья). Оставшись полуинвалидом в результате автомобильной аварии в 1903 г., граф был подвержен частым легочным инфекциям. 17 марта 1923 г. ему поставили диагноз «рожистое воспаление и стрептококковое заражение крови». По мнению врачей, воспаление легких явилось лишь одним из осложнений, возникших в результате прогрессирующей инвазивной инфекции. В газетах сообщалось, что лорд Карнарвон «страдал от боли, воспалительный процесс затронул носовые ходы и глаза», развитие двусторонней пневмонии привело к сердечной и дыхательной недостаточности [3]. Через 35 лет после смерти Карнарвона южноафриканский врач Джоффри Дин провел аналогию между «проклятием фараона» и так называемой «пещерной болезнью», вызываемой грибами. Пол, потолок и стены гробницы, а также саркофаг и бинты Тутанхамона буквально кишели микроскопическими грибами — черными аспергиллами (Aspergillus niger). Историй, связанных со «спящими» вековым сном болезнями или «пещерными болезнями», немало. В 1973 г. 10 из 12 ученых, участвовавших во вскрытии усыпальницы польского короля Казимира IV, умершего почти за 600 лет до этого, скончались в течение нескольких недель после вскрытия гробницы; затем в течение года умерли еще 26 человек, участвовавших при этом событии и реставрационных работах. Микробио­логический анализ материала, полученного в усыпальнице, выявил наличие разнообразных бактерий и грибов, веками изолированно существовавших в закрытом помещении [4]. При вдыхании воздуха усыпальницы члены команды получили большое количество спор аспергилл, выделявших сильнейший токсин, что вызвало клиническую картину от острой аллергической реакции до развития тяжелой пневмонии. При исследовании мумии Рамзеса II, привезенной в Париж в 1976 г., также было обнаружено на ушах, туловище и внутри тела мумии присутствие 89 различных видов грибов, в том числе аспергилл [5]. Аспергиллез − заболевание органов дыхания, преимущественно придаточных пазух носа и легочной паренхимы, а в некоторых случаях − внутренних органов, вызываемое плесневыми грибами рода Aspergillus. Как самостоятельную таксономическую единицу род Aspergillus выделил итальянский биолог Пьер Антонио Микели в 1729 г. Мицелий гриба под микроскопом напомнил ему аспергилл — кропило для святой воды, поэтому грибы получили такое родовое имя [3]. Это вторая по частоте грибковая инфекция после кандидоза. Аспергиллы широко распространены и устойчивы в окружающей среде. Из 100 000 спор различных грибков, содержащихся в 1 г почвы, 3000–5000 составляют споры аспергилл. Им принадлежит ведущая роль в порче зерна, сена, контаминации сырья для ткацких фабрик. Они могут стать источником инфекции для работников пивоваренных заводов, комбикормовых, чайных и прочих фабрик, фермерских хозяйств, лесопилок и т.п. Споры аспергилл хорошо прорастают в зерне. Запасы его в изобилии были в гробнице Тутанхамона. Граф Карнарвон мог вдыхать зерновую пыль, а ослабленный иммунитет способствовал восприимчивости к токсической плесени. Бронхоле­гочный аспергиллез составляет 5–10% среди всех хронических бронхолегочных заболеваний. Приб­лизительно у 16% здоровых лиц из отделяемого трахеобронхиального дерева высевают A. fumigatus. Аспергиллы способны продуцировать микотоксины общетоксического, гепатотропного, нефротропного, нейротропного и канцерогенного действия. Известно несколько основных клинических форм болезни: аспергиллезный трахеобронхит, пневмония, токсико-аллергический аспергиллез, аспергиллома, которые, наряду с другими более редкими формами, хорошо известны специалистам [4]. Известно и генерализованное течение болезни. Достаточно редким является поражение головного мозга, которое чаще встречается у пациентов со значительным снижением параметров иммунитета. Недавний случай генерализованного аспергиллеза с поражением мозга описан Т.Э. Вербах и соавт. у 41-летней пациентки, которая в мае 2021 г. была госпитализирована по поводу цирроза печени смешанного генеза. В стационаре получала гепатопротекторы, диуретики, дексаметазон. На 14-й день произошла внезапная потеря сознания. МРТ показала признаки мультифокального поражения мозга. Через 3 дня больная скончалась. На секции выявлены множественные очаги размягчения и распада с геморрагическим пропитыванием в веществе головного мозга, милиарные очаги в разных органах. Морфологическое исследование подтвердило генерализованную грибковую инфекцию (грибы рода Aspergillus) с поражением головного мозга, сердца, почек, селезенки. Авторы считают, что причиной диссеминации процесса у пациентки без явных факторов риска было развитие вторичного иммунодефицита на фоне цирроза печени в сочетании с терапией дексаметазоном [6]. У большинства больных с диссеминацией аспергиллеза имеются факторы риска, среди которых чаще фигурируют онкогематологические заболевания [7]. Возбудители микозов инфицируют миллиарды людей по всему миру и являются причиной гибели более 1 млн больных ежегодно. Рост числа больных микозами тесно связан со значительным повышением количества лиц с нарушением иммунитета. Эту проблему обострила пандемия COVID-19. В 2022 г. ВОЗ опубликовала перечень приоритетных для общественного здравоохранения грибковых патогенов. Основной возбудитель инвазивного аспергиллеза (ИА) – A. fumigatus – входит в критически важную группу возбудителей микозов. Отмечено, что в последние годы группа риска развития ИА расширилась за счет больных COVID-19 (COVID-ИА) и пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [8]. Многие исследователи подчеркивают, что пациенты с COVID-19 имеют повышенный риск развития грибковых коинфекций, особенно аспергиллеза, мукормикоза, кандидоза. Наиболее высокий риск связан с иммуносупрессией, обусловленной SARS-CoV-2. У больных с тяжелыми формами COVID-19 значительно повышен уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-1β). Это сопровождается снижением количества CD4+- и CD8+-лимфоцитов, что повышает чувствительность к развитию инвазивных микозов. Ключевую функцию в регулировании иммунного ответа при COVID-19 осуществляет ИЛ-10. Другой цитокин, ИЛ-6, также может играть важную роль в защите от аспергиллеза. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов на аутопсии выявляют тканевой некроз и интерстициальные инфильтраты с макрофагами и моноцитами в различных органах [9]. Повышенный риск грибковых инфекций связан и с применением ряда иммуносупрессивных препаратов для лечения тяжелых форм заболевания. Установлено, что применение у больных COVID-19 кортикостероидов является фактором риска развития инвазивного легочного аспергиллеза (ИЛА). Пандемия COVID-19 привела к появлению новой информации об ИА. Так, в обзоре клинических случаев тяжелого течения COVID-19 отмечается его сочетание с ИА с частотой от 19,6 до 33,3% и летальностью до 64,7% у пациентов, не имевших традиционных факторов риска развития ИА [10]. По данным М. Netea и соавт. [11], коинфекция аспергиллами способствует повышению чувствительности к развитию тяжелых форм COVID-19. В обзоре литературы по легочному аспергиллезу при COVID-19, включающем 25 работ с характеристикой 3148 пациентов, показано, что встречаемость и летальность этой коинфекции в ОРИТ составляют 10,2 и 54,9% соответственно [12]. В большинстве работ подчеркивается, что коинфекция COVID-19 и ИЛА наблюдается у 20–30% тяжелых пациентов, подвергающихся механической вентиляции [13–18]. S. Delliere и соавт. [19] диагностировали ИЛА у 21 (5,7%) из 366 пациентов с COVID-19, поступивших в ОРИТ, они связывают с ИЛА повышенную летальность больных. F. Lamoth и соавт. [20] отмечают еще более низкий уровень встречаемости коинфекции (3,8%) у тяжелых больных пациентов с COVID-19. По данным Е. Meijer и соавт. [21], при второй волне пандемии отмечен более высокий, чем при первой, процент пациентов с коинфекцией (24,2% по сравнению с 15,27%). Летальность в сравниваемых группах (1-я – с марта по май 2020 г., 2-я – с сентября по декабрь 2020 г.) была одинаково высокой (40–50%). Виды аспергилл, которые могут быть вовлечены в COVID-19-ассоциированный аспергиллез, включают A. flavus, A. niger, A. terreus, A. calidoustus, A. fumigatus [22]. Одной из важных клинических форм ИА у пациентов с тяжелой вирусной пневмонией является инвазивный аспергиллезный трахеобронхит (ИАТ), который связан с образованием бляшек в крупных дыхательных путях [23]. Эрозия эпителия, вызванная репликацией вируса, предрасполагает к развитию язвенного трахеобронхита, так как обеспечивает аспергиллам входные ворота для инвазивного поражения. ИАТ наблюдался у 10–20% тяжелобольных пациентов с COVID-19 и COVID-19-ассоциированным аспергиллезом. Смертность, связанная с этим проявлением, составляет 90% у пациентов с ИЛА по сравнению с 44% у пациентов с другими легочными проявлениями. ИА при КТ высокого разрешения (КТВР) визуализируется в виде мелких очагов, связанных с сосудами и расположенных субплеврально, признаков «матового стекла», симптомов «ореола», участков уплотнения легочной паренхимы треугольной формы, широким основанием прилежащих к плевре. Поздними КТВР-признаками ИА являются очаги деструкции, симптомы «ореола» и «полумесяца». Получение микологических доказательств ИА дыхательных путей у пациентов с COVID-19 осложняется тем, что обнаружение аспергилл в мокроте или трахеальном аспирате часто не позволяет отличить колонизацию от инвазивного заболевания [9].

Еще одной проблемой является резистентность возбудителя к противогрибковым препаратам. A. fumigatus – наиболее распространенный вид у пациентов с COVID-19. Терапия первой линии – вориконазол или изавуконазол. Однако некоторые авторы сообщают о резистентности возбудителя к азолам. Кроме того, азолы характеризуются узким терапевтическим интервалом и большим количеством лекарственных взаимодействий, что особенно актуально для пациентов в ОРИТ [9]. Липосомальный амфотерицин B является основным альтернативным вариантом лечения ИА в ОРИТ, однако он нефротоксичен. Альтернативными препаратами второй линии являются позаконазол или эхинокандины [9]. В России опубликован ряд работ, посвященных проблеме COVID-ИА. Наиболее интересна работа О.В. Шадривовой и соавт. из С.-Петербурга [23], которые провели многоцентровое проспективное исследование, включавшее 60 больных COVID-ИА, находившихся в ОРИТ. Факторами риска развития ИА у больных COVID-19 были хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и длительная (> 10 дней) лимфопения. В этой когорте больных поражение легких диагностировали у 98%, ИАТ – у 7%, диссеминацию с поражением более двух органов – у 8% пациентов. Характерными признаками пневмонии были лихорадка, кашель, тяжелая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и кровохарканье. Типичные КТ-признаки: зоны консолидации, гидроторакс и очаги деструкции. Основными возбудителями ИАТ были A. fumigatus, A. niger и A. flavus. Общая выживаемость больных COVID-ИА в ОРИТ в течение 12 нед. составила 42%. Неблагоприятными прогностическими факторами были тяжелая дыхательная недостаточность, ОРДС, искусственная вентиляция легких, а также признаки деструкции легочной ткани при КТ. Авторы сообщают, что ИА у взрослых больных COVID-19 в ОРИТ развивается преимущественно на фоне сахарного диабета, гематологических и онкологических заболеваний, ХОБЛ. Е.В. Шагдилеева и соавт. [24] описали 2 редких клинических случая хронического аспергиллеза легких после COVID-19. У больных при КТ органов грудной полости были обнаружены аспергилломы – полости, именуемые «грибными шарами». Е.И. Бусалаева и соавт. [25] представили случай аспергиллеза у 61-летней пациентки на фоне перенесенного COVID-19 при отсутствии очевидных факторов риска. В июне 2021 г. она заболела COVID-19 с развитием двусторонней полисегментарной пневмонии. Получала лечение в соответствии с методическими рекомендациями по лечению COVID-19, в том числе дексаметазон. Через неделю впервые выявлена гипергликемия до 17,6 ммоль/л, назначен инсулин. Длительность госпитализации составила 15 дней. Через неделю после выписки значительно ухудшилось самочувствие, беспокоила потеря зрения слева и опущение левого верхнего века. В ходе обследования при повторной госпитализации выявили подострый тромбоз центральной артерии сетчатки и субатрофию зрительного нерва с обеих сторон, а в дальнейшем – пристеночный дефект наполнения в левом поперечном синусе. Состояние больной прогрессивно ухудшалось, и на 10-й день она погибла. На секции в стенке орбиты выявлены гнойно-некротические массы и нити аспергилл; грибковая инвазия затронула и ствол левого зрительного нерва.

Грибы Aspergillus spp. способны проникать в сосуды, вызывая тромбоз с последующей (в 15–40% случаев) гематогенной диссеминацией с поражением различных внутренних органов, в том числе головного мозга с вероятностью 20% [25], а с 2020 г. увеличивается число пациентов с инвазивными микозами, осложняющими течение и реконвалесценцию пациентов с COVID-19, в том числе с поражением костей лицевого отдела черепа, полости носа и околоносовых пазух, что характерно для аспергиллеза [26].

В литературе представлены случаи аспергиллеза и у пациентов без очевидных нарушений иммунитета. Так, J. Barberán и соавт. [27] проанализировали 38 случаев развития АТ у взрослых пациентов, не имеющих традиционных факторов риска, у которых выделены культуры Aspergillus spp. из дыхательных путей. Однако пациенты были пожилого возраста преимущественно мужского пола, имели прогрессирующую ХОБЛ и сердечную недостаточность, а 50% принимали стероиды и 34,2% антибиотики до госпитализации. Показана способность Aspergillus spp. участвовать в коморбидной патологии у людей с нормальным состоянием иммунной системы. Описано немало случаев ассоциации аспергилл с бактериями, вирусами, а также с аскомицетами, мукормицетами и др. Кроме того, имеются сообщения об образовании микст-форм Aspergillus spp. с возбудителями геогельминтозов (цестоды и нематоды). Например, представлен обзор 22 случаев сочетания Aspergillus niger + Echinococcus granulosus, выявленных с 1995 по 2014 гг. [28]. Авторами из Китая описан случай сочетанной инфекции Aspergillus spp. и Strongyloides stercoralis у пожилого пациента с аутоиммунным панкреатитом в анамнезе: у него были стойкие легочные симптомы из-за ИЛА и механического разрушения альвеол, вызванного миграцией личинок S. stercoralis, обнаруженных вместе с аспергиллами в бронхо-альвеолярном лаваже [29]. Большой обзор на тему коморбидности оппортунистических микозов представлен в журнале «Проблемы медицинской микологии» [30].

Таким образом, опубликованные сообщения свидетельствуют, что ИЛА может возникнуть у пациентов, ранее не имеющих традиционных факторов риска, связанных с иммуносупрессией. Однако наибольший риск развития ИЛА связан с крайне тяжелыми формами COVID-19 при формировании иммунной недостаточности. В доковидное время аспергиллез регистрировали редко, преимущественно у лиц с серьезными нарушениями иммунитета, в том числе у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. При ВИЧ-инфекции основными факторами риска считаются нейтропения, внутривенное употребление наркотиков, курение марихуаны, а также наличие заболеваний легких с образованием полостей в результате перенесенных пневмоцистоза, туберкулеза, криптококкоза и др. [31]. Об этом достаточно сказано в различных источниках. В обзоре, опубликованном 1993 г., указано, что трахеобронхит при ВИЧ-инфекции является редким проявлением инфекции, вызванной разновидностями Aspergillus, встречающимся в менее чем 7% случаев аспергиллеза легких [32]. В Испании описан случай, когда у умершего пациента с ВИЧ-инфекцией на аутопсии были обнаружены многочисленные вызванные аспергиллами абсцессы в легких, щитовидной железе, селезенке, миокарде, поджелудочной железе, почках, надпочечниках, обоих полушариях мозга [33]. Такие случаи встречались не часто, но накопились за время существования эпидемии. Встречаются подобные единичные случаи в России и странах бывшего СНГ у больных, не получавших АРТ. Так, описан ребенок, наблюдавшийся в Симферополе в 2014 г., мать которого скрывала свой ВИЧ-положительный статус, пока ребенка не госпитализировали с тяжелым течением ИАЛ и криптоспоридиозом [34].

Новосибирские авторы описали ребенка 7 лет с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией, который был госпитализирован в связи с первичным туберкулезом. В течение 6 мес. ребенок находился в детском противотуберкулезном санатории, где получал химиопрофилактику туберкулеза. Через год у мальчика появился субфебрилитет, редкий малопродуктивный кашель. При госпитализации была начата химиотерапия в соответствии с диагнозом, а через 2 нед. – АРТ. Сохранялся субфебрилитет с периодическими подъемами температуры тела, кашель участился, стал более продуктивным. КТ выявила признаки формирования полости, или каверны. При посеве мокроты получен рост A. niger. Ребенок получал адекватную противогрибковую терапию, что привело к ремиссии [35].

Белорусские коллеги представили случай генерализованного поражения аспергиллами, выявленного на аутопсии умершей пациентки с ВИЧ-инфекцией с поражением легких, почек и головного мозга, которая лишь периодически являлась на диспансерный прием и была плохо привержена АРТ [36].

Мы постарались представить ряд примеров развития аспергиллеза как у людей с нарушениями иммунитета, так и у лиц без видимых причин. Риску подвержены также лица с заболеваниями легких, сахарным диабетом, длительно использующие гормоны. Естественно, что на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции увеличилось число таких больных.

Заключение

В заключение попробуем обсудить, каким же образом «проклятие» настигло графа Карнарвона и от чего умер сам Тутанхамон? Далеко не все ученые согласны с «аспергиллезной» версией гибели Карнарвона и членов его экспедиции. В 1956 г. южноафриканский врач Джоффри Дином высказал мнение о диагнозе – «пещерная болезнь» по аналогии с обнаружением в пещерах инков в помете летучих мышей гистоплазм [37].

В ноябре 1962 г. профессор Каирского университета Дин Таха сообщил, что у каждого из работавших в помещениях пирамид был найден грибок (по другим сведениям, вирус), вызывающий воспаление дыхательных путей. Аналогичных возбудителей он обнаружил и при обследовании мумий. По его мнению, один из них способен сохранять свою жизнеспособность до четырех тысяч лет [37]! И все же бесспорных доказательств этой гипотезы не было. Кстати, профессора тоже настигло «проклятие»: на следующий день после этого сообщения он погиб в автокатастрофе. Другие ученые говорили о неизвестных токсинах, которые якобы использовались древними египтянами против осквернителей могил, а также о радиоактивности. Так, в 1948 г. ученый-атомщик Луис Бул связал гибель участников экспедиции Карнарвона с радиацией, поскольку «жрецам Древнего Египта были известны свойства урана; смола, которой пользовались при мумификации, содержала радиоактивные субстанции и пыль, скопившаяся в усыпальнице, тоже была облучена». Ослабленный иммунитет Карнарвона не мог справиться ни с одной из этих предполагаемых причин.

Что касается причины смерти самого Тутанхамона, на этот счет имеются разные версии вплоть до гибели после падения с велосипеда (который был найден в усыпальнице) и перелома ноги, или гибели после ДТП с колесницей. В тканях его мозга обнаружен Pl. falciparum, и, возможно, кома как осложнение тропической малярии была непосредственной причиной смерти [37].

Была и другая версия, самая невероятная. Некоторые журналисты, вооружившись мнением ряда ученых, связали смерть Карнарвона с пневмоцистной пневмонией, одним из почти самых частых вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией. Симптомы его болезни укладываются в картину пневмоцистоза, хотя его картина схожа с другими грибковыми и вирусными поражениями легких. Карнарвон, работая в усыпальнице, мог вдыхать пыль, содержащую пневмоцисты, а также ВИЧ, сохранившийся в высушенном виде. По этой версии, у Тутанхамона был СПИД (эпидемия которого якобы свирепствовала 34 века назад), и он умер от дыхательной недостаточности, осложнившей течение пневмоцистной пневмонии. Таким образом, Тутанхамон передал «эстафету» ВИЧ-инфекции через Карнарвона в XX век [38]! По поводу СПИДа – версия очень наивная, а вот аспергиллез – точно «эстафетная палочка» в наше время.