Первые случаи вирусного заболевания, вызванного новым коронавирусом SARS-CoV-2, были выявлены в Ухане (КНР) в декабре 2019 г., в дальнейшем заболевание получило название новой коронавирусной инфекции 2019 г. (COVID-19) и привело к значительной заболеваемости и смертности во всем мире. 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о пандемии COVID-19. На данный момент известно, что пандемия унесла более 6 млн жизней, а заболели около 519 млн чел. [1]. Хотя большинство пациентов, заразившихся COVID- 19, болеют бессимптомно или имеют заболевание легкой и/или средней степени тяжести, примерно у 5–8% инфицированных развиваются гипоксия, двусторонние инфильтраты, снижение податливости легких, требующее неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) или механической вентиляционной поддержки [2]. В настоящее время, основываясь на широком спектре клинических проявлений, связанных с поражением многих органов и систем у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, новая коронавирусная инфекция считается системным заболеванием. По мере прогрессирования глобальной пандемии COVID-19 появились данные о том, что многие больные испытывают мультиорганные симптомы и осложнения после острой инфекции.

В связи с этим National Institute for Health and Care Excellence (NICE) в соглашении с Scottish Intercollegiate Guidelines Network и The Royal College of General Practitioners в своих рекомендациях 30 октября 2020 г. впервые описали следующие формы COVID-19 [3]:

1) острый COVID-19 (acute COVID-19) – жалобы и симптомы COVID-19 продолжительностью до 4 нед.;

2) продолжающийся симптоматический COVID-19 (long COVID) — жалобы и симптомы COVID-19 продолжительностью от 4 до 12 нед.;

3) постковидный синдром (ПКС) – жалобы и симптомы, которые развиваются во время или после COVID-19, длятся более 12 нед. и не являются результатом другого диагноза.

ПКС получил официальный статус болезни и появился в новой редакции МКБ 10-го пересмотра, где он обозначен как «post-COVID-19 condition» под кодом U09.9. Кроме того, в соответствии с резолюцией A72/29 Всемирной ассамблеи здравоохранения, 1 января 2022 г. будет совершен глобальный переход в использовании кодов с МКБ- 10 на МКБ- 11, и код будет заменен на RA02. Правильное кодирование случаев ПКС с использованием нового кода МКБ повысит точность оценки бремени болезни [4].

Согласно американскому регулятору CDC, ПКС – обоб­щающий термин, обозначающий продолжающиеся, повторяющиеся или новые симптомы и клинические состояния, характеризующиеся широким спектром последствий для физического и психического здоровья, которые испытывают некоторые пациенты через 4 или более недель после заражения SARS-CoV-2, в том числе пациенты, у которых изначально была легкая или бессимптомная форма [5].

Авторы рекомендаций Московского городского научного общества терапевтов (МГНОТ) предлагают следующее определение ПКС: клиническое состояние, возникающее спустя несколько недель после эпизода острой инфекции COVID-19, закончившейся клиническим выздоровлением, и характеризующееся неспецифической неврологической симптоматикой, кожными васкулитами, иногда – психическими отклонениями и нарушениями функций отдельных органов [6].

Эти же авторы предлагают классификацию ПКС по клиническим проявлениям [6].

1. Постковидный тромбоваскулит различных отделов нервной системы (постковидный менингоэнцефалит):

• с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы (в том числе двигательные и чувствительные нарушения) – выраженная слабость, нарушения зрения и слуха, когнитивные нарушения (расстройства памяти, внимания, трудности концентрации), эмоционально-поведенческие расстройства (тревога, депрессия, делирий, нарушения сна), нарушения мозгового кровообращения (артериальные и венозные инфаркты, церебральные кровоизлияния с клинической картиной инсульта или без нее), другими множественными проявлениями;
• поражением кардиоваскулярного сегмента метасимпатической нервной системы (сердечно-сосудистые проявления) – нарушение регуляции АД, необъяснимая, в том числе постуральная тахикардия;
• поражением энтерального сегмента метасимпатической нервной системы (регуляции пищеварительной системы) – диарея, реже – боли в животе спастического характера;
• дыхательной дисфункцией – нарушения акта дыхания (саккадированное дыхание), чувство заложенности грудной клетки;
• дисфункцией мочеотделения – учащенное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию;
• гормональной дисфункцией – изменения гормонального статуса щитовидной железы, нарушения обмена глюкозы, при наличии диабета в анамнезе – развитие неконтролируемой гипергликемии, нарушения менструального цикла, нарушения половых функций у мужчин (снижение либидо, эрекции);
• дисфункцией высшей нервной деятельности (в том числе – депрессии, когнитивные расстройства, панические атаки, суицидальные мысли).

2. Ипохондрический вариант ПКС – выраженное беспокойство относительно своего состояния с постоянным ожиданием смерти, развития необратимых осложнений (инсульт, инфаркт), чрезвычайная озабоченность своим здоровьем, навязчивыми и катастрофическими жалобами (часто нетипичные и разнообразные, причудливые – ощущения движения крови или пузырьков по сосудам, распирание головы с ощущением, что она вот-вот лопнет, внутренняя дрожь, как трансформатор в теле и т. д.).

Пациенты высказывают свои предположения о том, что, кроме основного заболевания, проявляющегося видимыми симптомами, есть какое-то дополнительное; при этом они уверены, что знают лучше, какое у них «на самом деле» заболевание (важный признак), сомневаются и не приемлют рекомендаций (иногда негативны в своих оценках рекомендаций, особенно если обсуждается психиатрическая компонента заболевания). Обычно имеется чрезвычайно большое число разнообразных дополнительных исследований и консультаций, социальная дезадаптация, образование порочного круга симптомов и агрессивных методов лечения, когда осложнения последних усугубляют имеющуюся симптоматику.

3. Постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков – различные полиморфные высыпания на коже, включая синячковость и васкулитоподобные изменения, мраморность кожи, разнообразные формы синдрома Рейно, аллергические дерматиты (преходящая крапивница), выпадение волос, линии Бо (поперечная исчерченность ногтей); сюда можно отнести сосудистую сеточку (ретикулярная асфиксия), сетчатое ливедо, телеангиоэктазии и аневризматические изменения вен с появлением видимых глазом «узелков» на периферических венах.

4. Вторичные функционально-морфологические изменения тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких).

5. Отдельные синдромы аутоиммунных реакций: синдром Гийена–Барре, синдром Миллера–Фишера, Кавасаки-подобный синдром и др.

Классификация, ассоциированная с лабораторными данными:

• с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19;
• с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса;
• с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и их функций);
• без лабораторного и инструментального подтверждения.

Факторы риска, способствующие обострению ПКС, известны из эмпирических наблюдений. К ним следует отнести инсоляцию, чрезмерную физическую активность, перегревание (баня), переохлаждение, интеркуррентные инфекции, в меньшей степени – стрессы и другие психические перегрузки. Такой набор триггерных механизмов свидетельствует о возможностях активации неспецифических иммунных механизмов в патогенезе заболевания [6, 7].

Кроме того, было установлено, что генотип АроЕ4 предрасполагает к развитию когнитивных нарушений в структуре ПКС за счет его связи с повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и дегенерацией перицитов, болезнью мелких сосудов и церебральным амилоидозом [8]. Также индивидуумы с АроЕ4 имеют низкую активность ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа [9], и в целом распространенность COVID-19 среди носителей этого генотипа выше [10]. Эти данные приобретают важное прогностическое значение, особенно для пожилых людей, которые более подвержены тяжелым когнитивным исходам COVID-19 [11]. Таким образом, по последним данным, деменция и COVID-19, вероятно, имеют общие факторы риска, такие как пожилой возраст, пол, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, повышенный уровень С-реактивного белка и генотип АроЕ4 [12].

Получены данные о роли сахарного диабета как предиктора постковидной деменции, особенно в определенных этнических группах (афроамериканцы, латиноамериканцы) [13], у которых, по-видимому, в целом высок риск неврологических осложнений COVID-19 [14]. Изучалась взаимосвязь между воспалительным профилем (например, уровнем С-реактивного белка) и постковидными когнитивными нарушениями, между которыми выявлена положительная корреляция [15].

Согласно имеющимся сегодня данным, комплекс патогенетических механизмов, вызванных вирусом SARS-CoV-2, приводит к развитию мультиорганной патологии различной степени тяжести: от бессимптомных до фатальных форм. В феврале 2020 г. ВОЗ сообщила, что время от начала заболевания до клинического выздоровления в легких случаях составляет приблизительно 2 нед., а у пациентов с тяжелым или критическим заболеванием – от 3 до 6 нед. Однако со временем стало ясно, что ряд симптомов может сохраняться в течение нескольких недель или даже месяцев, а у некоторых пациентов симптомы так и не исчезают. При этом затяжное поражение многих органов или систем, включая легкие, сердце, головной мозг, почки и сосудистую систему, было задокументировано даже у пациентов с легким течением COVID-19.

Один из первых отчетов по этой теме был получен 9 июля 2020 г. и включал 143 пациента из Италии, которые находились под наблюдением в течение 2 мес. после выписки [16]. У 87% пациентов в этом наблюдении был хотя бы 1 постоянный симптом (чаще всего – утомляемость и одышка), а снижение качества жизни наблюдалось у 44,1% пациентов [16]. 2 более поздних отчета дали аналогичные результаты: телефонный опрос, проводившийся с апреля по июнь 2020 г. в 13 штатах США, показал, что 35% пациентов с COVID- 19 не вернулись к своему обычному состоянию здоровья [17]. В голландском трехмесячном наблюдении за 126 пациентами, стратифицированными по начальной тяжести COVID-19, даже у 27 пациентов с легкой формой заболевания и 51 пациента с инфекцией средней тяжести наблюдался набор симптомов такой же степени выраженности, как и у пациентов с тяжелыми и критическими формами COVID-19 [18].

Эти исследования, как и множество последующих, изучающих отдаленные проявления COVID-19, помогают решать острую медицинскую проблему на основе активно собираемых данных. Однако уже сегодня очевидно, что потребуется многолетний опыт наблюдения за пациентами, перенесшими COVID-19, чтобы в полном объеме понять связанные с ним последствия.

В настоящее время нет единой патогенетической теории развития ПКС. Все гипотезы не противоречат друг другу, и рассматриваемые в них факторы могут вносить свой вклад в формирование ПКС. Несомненно, что патогенез ПКС связан с базовыми механизмами развития и течения COVID-19. В качестве возможных механизмов патогенного влияния SARS-CoV-2 на нервную систему рассматриваются следующие [19].

Нейротропность и нейровирулентность – способность вируса напрямую проникать в нервные клетки и вызывать заболевание нервной системы. Тропизм SARS-CoV-2 к клеткам человека обеспечивают рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа, которые экспрессируются нейронами, глиальными клетками, эндотелиоцитами, дыхательным эпителием, паренхимой легких, почками, тонким кишечником. Нейроинвазия SARS-CoV-2, вероятно, происходит двумя путями: а) нейрональным; б) гематоэнцефалическим.

2. Цитокиновый шторм – системная гипервоспалительная реакция иммунной системы, связанная с активацией макрофагов, тучных клеток, лейкоцитов, эндотелиальных клеток с высвобождением большого количества провоспалительных цитокинов и хемокинов. Избыточная продукция медиаторов воспаления приводит к повреждению или разрушению ГЭБ, изменению перфузии мозга, активации микроглии и астроцитов, дисбалансу нейротрансмиттеров и нейропластическим изменениям. Фактор повреждения ГЭБ представляется крайне важным в плане нейропсихиатрических последствий COVID-19, поскольку повышенная проницаемость ГЭБ в эксперименте ассоциировалась с некоторыми тяжелыми психическими расстройствами, такими как расстройства шизофренического спектра, выраженная депрессия, биполярное расстройство [19].

3. Патогенный иммунный ответ с аутоагрессией в результате гиперактивации и истощения микроглии с нарушением системного противовирусного ответа Т-клеток, индуцирующим повреждение нейронов и демиелинизацию.

4. Непрямое действие вируса, связанное с поражением органов по типу энцефалопатии, миопатии, невропатии критических состояний.

5. Тромбообразование (артериальные и венозные тромбозы, микро- и макро-) у пациентов с COVID-19 может быть вызвано эндотелиальной дисфункцией и эндотелиитом, цитокиновым штормом, гипоксическим повреждением, гиперкоагуляцией и/или повышенной активностью тромбоцитов. Было сформировано особое понятие микротромбозов in situ.

На сегодняшний день роль хронического воспаления (в первую очередь эндотелиита – васкулита с микротромбозами и микроциркуляторными нарушениями) и других иммунных реакций считается главной теорией патогенеза ПКС [6, 19].

Таким образом, прямое влияние SARS-CoV-2 на функцию и выживаемость нейронов, глиальную реактивность, чрезмерный цитокиновый ответ, антинейрональные антитела и последствия цереброваскулярных нарушений могут вносить свой вклад в патофизиологию ПКС.

Клинические проявления и лабораторные характеристики ПКС варьируют в широких пределах. Патогномоничных симптомов, позволяющих однозначно поставить диагноз, у этой болезни нет. ПЦР даже в остром периоде болезни имеет допущения как по частоте положительных тестов (не все позитивные тесты являются основанием для диагноза), так и по негативным тестам – лишь у части больных с инфекцией COVID-19. Лишь у 30–40% имеются позитивные результаты ПЦР. Более специфичны иммуноглобулины (Ig), однако частота выявления их повышенных значений различна в разные периоды болезни: от 30% в первые недели болезни до 90% к 3–4-й неделе с последующим быстрым снижением частоты выявляемости повышенных значений [6].

Специалисты МГНОТ разработали 2 опросника на основе платформы MeDiCase для получения данных о симптомах заболевания как в остром периоде болезни, так и на стадии ПКС: опросы в общей сложности с мая–июня 2020 г. прошли более 20 000 чел. С учетом результатов предварительного опроса и ведения больных с ПКС на базе MeDiCase был сформирован новый, уточненный опросник. Всего в повторном опросе в феврале–марте 2021 г. приняли участие 327 респондентов, 194 анкеты были статистически обработаны [6].

У 51,4% опрошенных был ранее лабораторно подтвержден COVID-19 (ПЦР или наличие антител), у 24,6% был отрицательным результат лабораторного анализа, еще 24% не сдавали лабораторных анализов для подтверждения инфекции. Самыми частыми симптомами были слабость и утомляемость – 84,5%, депрессия, тревога – 68,6%, боли в мышцах, костях и суставах – 63,9%, невозможность выполнения обычных нагрузок – 60,3%, бессонница, сонливость днем – 77,3%, заложенность в груди и проблемы с дыханием – 36,6%, познабливания – 51,5%, головные боли – 43,8%, нарушения регуляции АД – 55,2%, боли в области сердца – 43,3%, выпадение волос – 41,2%, шум в ушах, нарушение слуха – 40,7%, нарушение зрения – 40,7%, жидкий стул – 22,7%, высыпания на коже – 25,3%.

Таким образом, изучение большого числа случаев, сопоставление повторяющихся симптомов позволили сформировать картину признаков заболевания – «образ» болезни. Симптомы ПКС разнообразны и сгруппированы в следующие кластеры:

• респираторные симптомы: одышка, кашель;
• сердечно-сосудистые симптомы: стеснение в груди, грудная боль, сердцебиение;
• генерализованные симптомы: усталость, высокая температура, боль;
• неврологические симптомы: когнитивные нарушения («мозговой туман», потеря концентрации или проблемы с памятью), головная боль, нарушение сна, симптомы периферической невропатии (покалывание булавками, иголками и онемение), головокружение, делирий (у пожилых людей);
• желудочно-кишечные симптомы: боль в животе, тошнота, диарея, анорексия и снижение аппетита (у пожилых людей);
• скелетно-мышечные симптомы: суставная боль, боли в мышцах;
• психологические/психиатрические симптомы: деп­рессии, тревога;
• симптомы уха, горла и носа: тиннитус, ушная боль, боль в горле, головокружение, потеря вкуса и запаха;
• дерматологические симптомы: кожная сыпь.

До сих пор не существует ни общепринятого клинического определения долгосрочного COVID-19, ни точных методов лечения. Чтобы помочь клиницистам, Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE), Шотландская межвузовская сеть руководящих принципов (SIGN) и Королевский колледж врачей общей практики (RCGP) разработали «Быстрое руководство по COVID-19: управление долгосрочными последствиями COVID-19» [20].

Необходимо знать, что вероятность развития долгосрочных последствий СOVID-19 не связана с тяжестью острой инфекции. Наиболее распространенными симптомами long-COVID-19 являются усталость и одышка. Симптомы могут быть единичными, множественными, постоянными, преходящими или колеблющимися и меняться по своей природе с течением времени. Необходимо сделать рентгенограмму грудной клетки через 12 нед. после острого COVID-19, если пациенту ее еще не делали и у него продолжаются респираторные симптомы.

Заключение

После коронавирусной инфекции остаются долгосрочные последствия, которые длительное время не позволяют жить полноценной жизнью, их исходы крайне неясны для состояния здоровья в будущем и требуют дальнейшего анализа и изучения.

Пациентам с персистирующими симптомами (более 4–12 нед.) необходимо консультироваться с врачом общей практики или семейным врачом.

Рекомендуются определение уровня нейтрализующих IgG к RBD-домену SARS-CoV-2, анализ на антинуклеарные антитела и другие аутоиммунные антитела, контроль эхокардиографии и КТ при тахикардии и/или болях в области сердца для оценки последствий COVID-19.

Очевидно, что в настоящее время необходимо создать многопрофильные реабилитационные бригады для систематической оценки выздоровления и дальнейшей реабилитации больных COVID-19.

Важно продолжать научные исследования по изучению причин возникновения ПКС, а также его иммунопатогенез.

Необходимо разрабатывать новые научно обоснованные методы терапии, а диагностика и лечение длительного COVID-19 в ближайшие годы станут глобальным приоритетом общественного здравоохранения