Антиретровирусная терапия (АРТ) является этиотропной терапией ВИЧ-инфекции, блокирующей размножение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В 1985 г., уже через 2 года после обнаружения ВИЧ, начались клинические исследования возможностей применения для лечения ВИЧ-инфекции азидотимидина (AZT), ранее разработанного для лечения онкологических заболеваний, но не вошедшего в этом качестве в клиническую практику. Выяснилось, что этот препарат способен блокировать процесс, являющийся отличительной чертой ретровирусов, – обратную транскрипцию – синтез ДНК ВИЧ на матрице РНК. В результате репликация ВИЧ прекращается. Таким образом, AZT стал первым антиретровирусным препаратом и первым препаратом группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). В 1987 г. он был разрешен FDA США к применению под генерическим названием зидовудин (ZDV). Применение ZDV позволило замедлять прогрессирование ВИЧ-инфекции, более успешно бороться с развивающимися на ее фоне вторичными заболеваниями, но давало лишь временный эффект из-за развития устойчивости возбудителя. В начале 90-х годов появились новые антиретровирусные препараты группы НИОТ, которые применялись либо самостоятельно, либо в сочетании друг с другом. Чередование или применение сочетаний НИОТ позволяло несколько усилить и продлить эффективность АРТ. Прорывом стало появление в середине и конце 90-х годов ингибиторов протеазы (ИП) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ. Лечение тремя препаратами разных групп (нуклеозидная основа – 2 НИОТ в сочетании с третьими препаратом – ИП или ННИОТ), получило название «тритерапия» или «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ) и позволило эффективно блокировать размножение ВИЧ, снижая его концентрацию в крови до неопределяемого уровня. Как результат отмечалось более полноценное восстановление иммунного статуса пациента, более стойкая ремиссия вторичных заболеваний. Основной проблемой стала плохая переносимость существовавших тогда антиретровирусных препаратов, вынуждающая иногда прекращать эффективную терапию, что приводило к обострению заболевания. Появление после 2000 г. новых менее токсичных препаратов групп НИОТ, ННИОТ, ИП, а позже появление ингибиторов слияния (ИС) и, особенно, ингибиторов интегразы (ИИ) дало возможность длительного (многолетнего) применения АРТ и назначения ее на ранних стадиях болезни. Важными компонентами, необходимыми для успешного проведения АРТ, являются привлечение пациентов к диспансерному наблюдению и проведение исследований, позволяющих оценить эффективность и безопасность лечения.

У пациентов, получающих АРТ, содержание ВИЧ в крови снижается (в идеале – до неопределяемого уровня), что останавливает прогрессирование заболевания. Но уже при снижении содержания РНК ВИЧ (вирусной нагрузки – ВН) в плазме крови до уровня <1000 копий/ мл передача ВИЧ прекращается, то есть АРТ является не только лечебным, но и профилактическим мероприятием. Этот факт стал причиной, по которой ВОЗ и UNAIDS предложили концепцию «Лечение как профилактика», для реализации которой были предложены целевые показатели 90–90–90: предполагается, что с эпидемией ВИЧ-инфекции удастся справиться, если 90% лиц, зараженных ВИЧ, будут знать о своем диагнозе; 90% из них будут получать АРТ, причем у 90% пациентов, получающих АРТ, ВН будет <1000 копий/мл. Таким образом, для реализации стратегии «Лечение как профилактика» необходимо, чтобы 90% инфицированных ВИЧ в стране было выявлено и знало о своем ВИЧ-статусе, 81% получали АРТ, и у 73% ВН была <1000 копий/мл. Эта стратегия была одобрена Россией в ООН. Предполагалось, что показателей 90–90–90 удастся достигнуть к 2020 г. [1–4].

Цель исследования – оценка проводимой в России АРТ и необходимых для ее проведения мероприятий по наблюдению за пациентами.

Материалы и методы

Проанализированы данные, полученные в ходе проводимого специализированным научно-исследовательским отделом эпидемиологии и профилактики СПИД Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией; проводимого Роспотребнадзором мониторинга медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией и формы мониторинга смертности больных ВИЧ-инфекцией.

Результаты

В СССР АРТ больных ВИЧ-инфекцией стала применяться с 1987 г., когда начались клинические испытания генерического аналога AZT сначала у взрослых, а с 1989 г. и у детей. В 1990 г. препарат был официально зарегистрирован и стал широко применяться1 [5, 6].

В 1989 г. начались работы по созданию оригинального отечественного препарата монофосфата азидотимидина – фосфазида. Начатые в 1997 г. многоцентровые клинические испытания привели к получению в 1999 г. разрешения к его клиническому применению [7–9].

Лечение больных ВИЧ-инфекцией схемами ВААРТ в России начали с 1997 г., однако такие схемы получали лишь немногочисленные пациенты, включенные в клинические испытания, или жители отдельных регионов, закупавших эти препараты за счет собственного бюджета. В 2005 г. ВААРТ стала общедоступна в отдельных регионах за счет программы Глобального фонда, а в 1996 г. и на территории всей страны – за счет приоритетного национального проекта «Здоровье» [10–12]. По мере развития представлений о патогенезе ВИЧ-инфекции и совершенствования антиретровирусных препаратов2 показания к назначению АРТ расширялись, и по современным представлениям АРТ показана всем больным ВИЧ-инфекцией, независимо от иммунного статуса и ВН [11–19].

На 31.12.2020 (по предварительным данным) в стране было зарегистрировано (кумулятивно) 1 492 998 больных ВИЧ-инфекцией, из которых 388 230 умерли. Таким образом, число зарегистрированных живых ВИЧ-инфицированных на эту дату составлло 1 104 768 чел. За период с 2008 по 2020 г. число живых больных ВИЧ-инфекцией выросло в 2,5 раза и в среднем увеличивалось на 8,1% в год. В 2019 и 2020 гг. темпы этого прироста несколько снизились (2,8 и 2,6% соответственно).

Под диспансерным наблюдением в 2020 г. числилось 788 938 чел. (69,4% от числа живых). При этом прошли диспансерное обследование в 2020 г. (то есть наблюдались фактически) 724 174 пациентов (65,5% от числа живых или 91,8% от числа лиц, считающихся состоящими под диспансерным наблюдением).

Всего за период с 2008 по 2017 г. число пациентов, числящихся под диспансерным наблюдением, выросло в 2,5 раза и в среднем росло на 9,9% в год. Следует отметить, что за последние годы прирост числа таких пациентов значительно снизился: в 2017–2020 гг. он составлял в среднем 5,2% в год.

В итоге темпы роста числа пациентов, числящихся под диспансерным наблюдением, практически совпадают с темпами роста числа живых пациентов (рис. 1). Охват диспансерным наблюдением больных ВИЧ-инфекцией с 2008 г. практически не менялся, но в последние 3 года наметилась тенденция к его снижению (рис. 2).

Важными показателями, характеризующими качество медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией, является охват их популяции лабораторными исследованиям, позволяющими определить тяжесть состояния, прогнозировать прогрессирование заболевания и оценивать эффективность лечения. К таким исследованиям относятся так называемые маркеры прогрессирования ВИЧ-инфекции или маркеры эффективности лечения – определение иммунного статуса (количества CD4+-лимфоцитов в крови) и ВН. Согласно существующим рекомендациям, протоколам и стандартам медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией, эти исследования должны проводиться всем пациентам. Частота их проведения зависит от стадии заболевания, количества CD4+-лимфоцитов в крови и проводимой терапии и колеблется от 2 до 5 раз в год для пациентов, получающих АРТ (в среднем 3 раза в год).

В 2020 г. на иммунный статус было обследовано, как минимум однократно, 699 411 чел., что составляет 63,3% от зарегистрированных живых больных ВИЧ- инфекцией, 88,7% от находящихся под диспансерным наблюдением или 96,6% от прошедших диспансерное обследование в 2020 г. Исследование на ВН, как минимум однократно, в 2020 г. прошли 687 811 чел. (62% от числа живых, 87% от числа находящихся под диспансерным наблюдением, 95% от числа явившихся на диспансерное обследование в текущем году). За период 2008–2020 гг. число пациентов с ВИЧ-инфекцией, ежегодно обследуемых на иммунный статус, выросло в 3 раза, на ВН – в 3,4 раза. Данные о количестве проведенных исследований доступны только за период до 2017 г. В этом году было проведено 1 116 472 исследования на иммунный статус (1,8 исследования на человека), и 969 580 исследований на ВН (1,5 исследования на человека). При этом частота этих исследований, согласно действующим в то время (2017 г.) стандартам медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией, составляла 3 раза в год. Данные об охвате живых зарегистрированных больных ВИЧ-инфекцией обследованиями на иммунный статус и ВН представлены на рис. 3. За период с 2008 по 2020 г. охват обследованиями на иммунный статус вырос с 55 до 63% (в 1,1 раза), на ВН – с 45 до 62% (в 1,4 раза). Причем с 2008 по 2013 г. показатели нарастали, затем сохранялись на одном уровне, а в 2019 и 2020 гг. наметилась тенденция к их снижению. Обращает на себя внимание тот факт, что среди пациентов, прошедших диспансерное обследование в 2020 г., исследование иммунного статуса было проведено только 97%, а исследование ВН – только 95%, то есть, как минимум, у 5% пациентов, посещавших врача, проведенное диспансерное обследование было неполноценным, а эффективность проводимой в таких случаях терапии не ясна. Около 40% живых зарегистрированных больных ВИЧ-инфекцией вообще не были охвачены диспансерным наблюдением.

Представленные на рис. 4 данные о частоте обследования больных на иммунный статус (соотношение числа проведенных исследований к числу пациентов, которым это исследование проводили) указывают на то, что этот показатель колебался в пределах 1,8–2,08, то есть он никогда не доходил до предусмотренного стандартами медицинской помощи больным ВИЧ- инфекцией среднего показателя – 3 раза в год.

В 2020 г. АРТ получали 604 999 чел. В 2005 г. эта цифра составляла 4800 чел., в 2008 г. – 35 187. Таким образом, за период с 2005 по 2020 г. число пациентов, получающих АРТ, выросло в 126 раз, за период 2008–2020 гг. – в 17,2 раза и возрастало в среднем на 33,1% в год. Темпы этого прироста, однако, были неравномерны. В первый год реализации проекта число больных, получающих АРТ, выросло в 3,1 раза (с 4800 до 14 681). В 2007–2009 гг. среднегодовой прирост составлял 66%, в последующие годы – в среднем 24%. В 2020 г. произошло существенное снижение показателя – до 13,1% (в 2019 г. – 20,8%).

Показатель охвата АРТ больных ВИЧ-инфекцией в значительной мере зависит от того, что берется за исходную точку расчета. Если рассчитывать охват АРТ, исходя из числа живых зарегистрированных пациентов, то в 2020 г. он составил 53,2%; в пересчете на число пациентов, числящихся под диспансерным наблюдением – 76,7% (именно этот показатель обычно используется Минздравом России, который учитывает только больных ВИЧ-инфекцией, обратившихся за медицинской помощью), в пересчете на число фактически находящихся под диспансерным наблюдением – 83,5%. При расчете же (как рекомендуют ВОЗ и UNAID) на оценочное число живых больных ВИЧ-инфекцией, которое для России может быть оценено в 1 500 000 чел., этот показатель составит 40,3%. Следует отметить, что в 2020 г. число пациентов, получающих АРТ, в 1,97 раза превышало число пациентов, нуждающихся в ней по неотложным показаниям (количество CD4+-лимфоцитов < 350 клеток/мкл или наличие вторичных заболеваний). Данный показатель в 2018 г. впервые был выше 10, а до этого колебался от 0,91 в 2008 г. до 0,97 – в 2012 г. Вероятно, это связано с принятием в России рекомендаций по назначению АРТ всем больным ВИЧ-инфекцией, независимо от стадии заболевания и количества CD4+-лимфоцитов.

Проведенный на основании вышепредставленных данных анализ полноценности медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией в 2020 г. показывает, что значительные потери в привлечении пациентов к АРТ происходят уже на этапе постановки на диспансерное наблюдение, на котором не состоят 30,6% пациентов с выявленной ВИЧ-инфекцией. Из пациентов, числящихся под наблюдением, 8,3% не явились на него в текущем году, а из явившихся 3,5% не проводили исследования на количество CD4+-лимфоцитов, которое позволило бы оценить выраженность развившегося у них иммунодефицита. В итоге система здравоохранения не имеет данных о тяжести состояния 36,7% живых зарегистрированных больных ВИЧ-инфекцией или 11,4% пациентов, числящихся под диспансерным наблюдением. Также значителен (16,5%) разрыв между числом пациентов, фактически находящихся под диспансерным наблюдением, и числом пациентов, получающих АРТ. В 2020 г. среди прошедших обследование на определение ВН у 454 628 чел. была подтверждена эффективность лечения (ВН ниже уровня определения). Это составляет 75,1% от лиц, получавших АРТ; 57,6% от лиц, числящихся под диспансерным наблюдением; 41,2% от живых зарегистрированных больных ВИЧ-инфекцией и 30,3% от оценочного числа пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Если оценить реализацию в России стратегии «90–90–90» на 31.12.2020, то при оценочном числе живых больных ВИЧ-инфекцией в 1 500 000 чел. число выявленных живых больных ВИЧ-инфекцией должно составлять 1 350 000 (в реальности – 1 104 768 чел. или 73,6% вместо 90%), число получающих терапию – 1215 000 (в реальности – 604 999 чел. или 40,3% вместо 81%), иметь при этом ВН ниже уровня определения – 1 093 500 (в реальности известно о 454 628 таких пациентах или 30,3%).

Заключение

АРТ в виде монотерапии AZT начали применять в России практически сразу, как только в стране появились первые больные ВИЧ-инфекцией. Схемы ВААРТ начали применяться в конце 90-х годов, но стали широко доступны с 2006–2008 гг.

За период 2008–2020 гг. увеличилось число пациентов, поставленных на диспансерное наблюдение; число обследований на маркеры прогрессирования ВИЧ-инфекции и число пациентов, которым эти исследования проводили. Росло число пациентов, получавших АРТ. Но поскольку одновременно нарастали и число выявленных больных ВИЧ-инфекцией, и число лиц, живущих с ВИЧ, охват их диспансерным наблюдением оставался практически неизменным, колеблясь в пределах 71–77% (в среднем 75%) от числа выявленных пациентов. Причем в последние годы наметилась тенденция к снижению этого показателя. Сходная картина отмечается и по охвату обследованием на маркеры прогрессирования ВИЧ-инфекции (иммунный статус и ВН). Рост числа пациентов, получающих АРТ, опережает рост числа выявленных больных ВИЧ-инфекцией, в результате охват АРТ больных ВИЧ-инфекцией растет (в 2008 г. – 8%, в 2012 г. – 20%, в 2020 г. – 53%), однако этого недостаточно, чтобы достигнуть поставленных целей (90–90–90) и в полной мере влиять на смертность, продолжительность и качество жизни больных ВИЧ-инфекцией.

Можно констатировать, что усилия, прилагаемые к обеспечению больных ВИЧ-инфекцией лечением, в том числе АРТ, остаются недостаточными. Из-за недостаточного охвата больных диспансерным наблюдением и лабораторным обследованием система здравоохранения не имеет данных о тяжести состояния 36,7% живых зарегистрированных больных ВИЧ- инфекцией или 11,4% пациентов, уже числящихся под диспансерным наблюдением, то есть попавших в поле зрения системы оказания медицинской помощи при ВИЧ-инфекции. При этом частота обследований пациентов на иммунный статус никогда не достигала предусмотренных стандартом величин. Также значителен (16,5%) разрыв между числом пациентов, фактически находящихся под диспансерным наблюдением, и числом пациентов, получающих АРТ.