Молекулярно-генетические механизмы лекарственной резистентности Plasmodium falciparum


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2020.4.80-87

Соловьев А.И., Усков А.Н., Коваленко А.Н., Капацына В.А., Ракин А.И.

1) ФГБВОУ «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия; 2) ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Россия; 3) ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С. П. Боткина», Санкт-Петербург, Россия
Цель исследования. Изучение особенностей метаболизма P. falciparum, фармакологического действия противомалярийных препаратов и молекулярно-генетических механизмов формирования лекарственной резистентности возбудителей малярии, вызванной P. falciparum.
Материалы и методы. Проведен анализ данных о современных противомалярийных лекарственных средствах, геноме малярийных плазмодиев и механизмах формирования лекарственной резистентности P. falciparum.
Результаты. Показано, что противомалярийные препараты могут блокировать или конкурентно замещать транспортные белки, а также ключевые паразитарные ферменты, катализирующие основные метаболические пути пластического и энергетического обмена. Мишенями могут служить метаболиты поглощаемого плазмодиями гемоглобина, ферменты электронно-транспортной цепи, а также такие паразитарные ферменты, как цитохром b, дигидроптероатсинтаза, дигидрофолатредуктаза, кальций-зависимая АТФ-синтаза, фосфатидилинозитол-3-киназа, дигидрооротатдегидрогеназа и другие. Основные механизмы лекарственной устойчивости связаны с генетической гетерогенностью возбудителей инфекции. В формировании устойчивости важное значение имеют SNP мутации по локусам генов PfCRT, PfMDR1, PfATP6, PfDHPS, PfDHFR, PfCYTB, а также рекомбинация генетического материала плазмодиев в ходе эритроцитарной шизогонии. Формированию резистентных штаммов и отбору мутаций лекарственной устойчивости способствует длительное персистирование паразитов в крови на фоне приема противомалярийных препаратов.
Заключение. Основными принципами этиотропного лечения малярии должны служить раннее начало лечения, а также комбинированная терапия с использованием наиболее эффективных противомалярийных препаратов разных фармакологических групп в дозировках, обеспечивающих быструю элиминацию возбудителей из организма больного.
Ключевые слова: Малярия, P. falciparum, геном, лекарственная устойчивость,. PfCRT, PfMDR1, PfATP6, PfDHPS, PfDHFR, PfCYTB

Литература


1. Бронштейн А.М., Малышев Н.А., Лобзин Ю.В. От колониальной и военной медицины к медицине тропической: дорога временных поражений и знаменитых побед. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2015; 20(2): 43–8.

Bronshteyn A.M., Malyshev N.A., Lobzin Yu.V.


2. Лысенко А.Я., Кондрашин А.В., Ежов М.Н. Маляриология. 2-е изд. Копенгаген: ВОЗ. Европейское региональное бюро, 2003. 510 с.

Lysenko А.Ya., Kondrashin A.V., Ezhov M.N.


3. Сергиев В.П., Баранова А.М., Кожевникова Г.М., Токмалаев А.К., Чернышев Д.В., Ченцов В.Б., Куасси Д. М. Проблемы клинической диагностики и лечения P. falciparum-малярии в Российской Федерации. Тер. архив 2018; 90(11): 4–8. DOI: 10.26442/terarkh201890114-8

Sergiev V.P., Baranova A.M., Kozhevnikova G.M., Tokmalayev A.K., Chernyshev D.V., Chentsov V.B., Kuassi D.M.


4. WHO. World malaria report 2018. https://www.who.int/malaria/ publications/world-malaria-report-2018/report/en/


5. Баранова А.М., Гузеева Т.М., Морозова Л.Ф. Смертельные исходы от тропической малярии (2009–2012 гг.). Мед. паразитол. и паразитар. бол. 2013; (3): 50–2.

Baranova A.M., Guzeeva T.M., Morozov L.F.


6. Коваленко А.Н., Мусатов В.Б., Соловьев А.И., Капацына В.А. Сложности терапии P. falciparum-малярии в Российской Федерации. Тер. архив 2019; 91(11): 75–80. DOI: 10.26442/00403660.2019.11.000442

Kovalenko A.N., Musatov V.B., Solovev A.I., Kapatcyna V.A.


7. Усков А.Н., Соловьев А.И., Кравцов В.Ю., Гудков Р.В., Коломоец Е. В., Левковский А.Е. Молекулярно-генетические механизмы вирулентности Plasmodium falciparum и патогенеза тропической малярии. Журнал инфектологии 2018; 10 (3): 23–30. https://doi.org/10. 22625/2072-6732-2018-10-3-23-29

Uskov A.N., Solovev A.I., Kravtsov V.Y., Gudkov R.V., Kolomoyets E.V., Levkovskiy A.E.


8. Fairhurst R.M., Wellems T.E. Malaria (Plasmodium Species). In: Bennett J., Dolin R., Blaser M.J. (eds.). Mandell, Douglas and Bennett’s. Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015: 3070–90.


9. WHO. Guidelines for the treatment of malaria, 2015. https://www.who.int/ malaria/publications/atoz/9789241549127/en/


10. Allman E.L., Painter H.J., Samra J., Carrasquilla M., Llinás M. Metabolomic profiling of the malaria box reveals antimalarial target pathways. Antimicrob. Agents Chemother. 2016; 60(11): 6635–49. DOI: 10.1128/ AAC.01224-16


11. Mundwiler-Pachlatkoa E., Beck H.-P. Maurer’s clefts, the enigma of Plasmodium falciparum. PNAS 2013; 110(50): 19987–94. DOI: 10.1073/ pnas.1309247110.


12. Dahl E.L., Shock J.L., Shenai B.R., Gut J., DeRisi J.L., Rosenthal Ph.J. Tetracyclines specifically target the apicoplast of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Antimicrob. Agents Chemother. 2006; 50(9): 3124–31. DOI:10.1128/AAC. 00394-06


13. Lim L., McFadden G. The evolution, metabolism and functions of the apicoplast. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2010; 365(1541): 749–63. DOI: 10.1098/rstb.2009.0273


14. Chou A.C., Chevli R., Fitch C.D. Ferriprotoporphyrin IX fulfills the criteria for identification as the chloroquine receptor of malaria parasites. Biochemistry 1980; 19(8): 1543–49. DOI: 10.1021/bi00549a600


15. Ralph S.A., D’Ombrain M.C., McFadden G.I. The apicoplast as an antimalarial drug target. Drug Resistance Updates 2001; 4(3): 145–51. DOI:10.1054/drup.2001.0205


16. Mudeppa D.G., Pang C.K., Tsuboi T., Endo Y. Cell-free production of functional Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase-thymidylate synthase. Mol. Biochem. Parasitol. 2007; 151(2): 216–9. DOI:10.1016/j. molbiopara.2006.10.016.


17. Ke H., Ganesan S.M., Dass S., Morrisey J.M., Pou S., Nilsen A. et al. Mitochondrial type II NADH dehydrogenase of Plasmodium falciparum (PfNDH2) is dispensable in the asexual blood stages. PLoS One 2019; 14(4): e0214023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0214023


18. Gray M.W., Lang B.F., Cedergren R., Golding G.B., Pou S., Nilsen A.. et al. Genome structure and gene content in protist mitochondrial DNAs. Nucleic Acids Res. 1998; 26(4): 865878. DOI: 10.1093/nar/26.4.865


19. Daniyan M.O., Przyborski J.M., Shonhai A. Partners in mischief: functional networks of heat shock proteins of Plasmodium falciparum and their influence on parasite virulence. Biomolecules 2019; 9(7): 1–17. DOI: 10.3390/biom9070295


20. Cooper R.A., Ferdig M.T., Su X., Ursos L.M., Mu J., Nomura T. et al. Alternative mutations at position 76 of the vacuolar transmembrane protein PfCRT are associated with chloroquine resistance and unique stereospecific quinine and quinidine responses in Plasmodium falciparum. Molecular. Pharmacol. 2002; 61(1): 35–42. DOI: 10.1124/mol.61.1.35


21. Fidock D.A., Nomura T., Talley A.K., Cooper R.A., Dzekunov S., Ferdig M. et al. Mutations in the P. falciparum digestive vacuole transmembrane protein PfCRT and evidence for their role in chloroquine resistance. Mol. Cell. 2000; 6(4): 861–71. DOI: 10.1016/s1097-2765(05)00077-8


22. Bertaux L., Quang L.H., Sinou V., Thanh N.X., Parzy D. New PfATP6 mutations found in Plasmodium falciparum isolates from Vietnam. Antimicrob. Agents and Chemother. 2009; 53(10): 4570–71. DOI: 10.1128/ AAC.00684-09.


23. Menemedengue V., Sahnouni K., Basco L., Tahar R. Molecular Epidemiology of Malaria in Cameroon. XXX. Sequence Analysis of Plasmodium falciparum ATPase 6, dihydrofolate reductase, and dihydropteroate synthase resistance markers in clinical isolates from children treated with an artesunate-sulfadoxine-pyrimethamine combination. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2011; 85(1): 22–5. DOI: 10.4269/ajtmh.2011.10-0523


24. Peterson D.S., Walliker D., Wellems T.E. Evidence that a point mutation in dihydrofolate reductase-thymidylate synthase confers resistance to pyrimethamine in falciparum malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85(23): 9114–18. DOI: 10.1073/pnas.85.23.9114


25. Wang P., Read M., Sims P.F.G., Hyde J.E. Sulfadoxine resistance in the human malaria parasite Plasmodium falciparum is determined by mutations in dihydropteroate synthetase and an additional factor associated with folate utilization. Molecular. Microbiology 1997; 23(5): 979–86. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2958.1997.2821646.x


26. Fisher N., Majid R.A., Antoine T., Helal M.A., Warman A.J., Johnson D., et al. Cytochrome b mutation Y268S conferring atovaquone resistance phenotype in malaria parasite results in reduced parasite bc1 catalytic turnover and protein expression. J. Biol. Chem. 2012; 287(13): 9731–41. DOI: 10.1074/jbc.M111.324319


27. Miotto O., Amato R., Ashley E.A., Macinnis B., Almagro-Garcia J., Ch. Amaratunga et al. Genetic architecture of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum. Nat. Genet. 2015; 47(3): 226–34. DOI:10.1038/ng.3189


28. Njokah M.J., Kang’ethe J.N., Kinyua J., Kariuki D., Kimani F.T. In vitro selection of Plasmodium falciparum PfCRT and PfMDR1 variants by Artemisinin. Malar. J. 2016; 15: 381. https://doi.org/10.1186/s12936-016-1443-y


29. Gardner M.J., Hall N., Fung E., White O. Genome sequence of the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Nature 2002; 419(6906): 498–511. DOI: 10.1038/nature01097


30. Verdier F., Bras J.L., Clavier F., Hatin I., Blayo M. Chloroquine uptake by Plasmodium falciparum-infected human erythrocytes during in vitro culture and its relationship to chloroquine resistance. Antimicrob. Agents. Chemother. 1985; 27(4): 561–4. doi: 10.1128/AAC.27.4.561


31. Pickard A.L., Wongsrichanalai C., Purfield A., Kamwendo D., Emery К., Zalewski Ch. et al. Resistance to antimalarials in Southeast Asia and genetic polymorphisms in PfMDR1. Antimicrob. Agents. Chemother. 2003; 47(8): 2418–23. DOI: 10.1128/aac.47.8.2418-2423.2003


32. Price R.N., Uhlemann A.C., Brockman A., McGready R., Ashley E., Phaipun L. et al. Mefloquine resistance in Plasmodium falciparum and increased pfmdr1 gene copy number. Lancet 2004; 364(9432): 438–47. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16767-6


33. Reed M., Saliba K., Caruana S., Kirk K. Pgh1 modulates sensitivity and resistance to multiple antimalarials in Plasmodium falciparum. Nature 2000; 403(6772): 906–9. DOI: 10.1038/35002615


34. Ferdig M.T., Cooper R.A., Mu J., Deng B., Joy D.A., Su X.-Z. et al. Dissecting the loci of low-level quinine resistance in malaria parasites. Mol. Microbiol. 2004; 52(4): 985–97. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2004.04035.x


35. Mu J., Ferdig M.T., Feng X., Joy D.A., Duan J., Furuya T. et al. Multiple transporters associated with malaria parasite responses to chloroquine and quinine. Molecular. Microbiology 2003; 49: 977–89. DOI: 10.1046/j.1365-2958.2003.03627.x


36. Triglia T., Menting J.G., Wilson C., Cowman A.F. Mutations in dihydropteroate synthase are responsible for sulfone and sulfonamide resistance in Plasmodium falciparum. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94(25): 13944–9. DOI: 10.1073/pnas.94.25.13944


37. Cowman A.F., Morry M.J., Biggs B.A., Cross G.A., Foote S.J. Amino acid changes linked to pyrimethamine resistance in the dihydrofolate reductase-thymidylate synthase gene of Plasmodium falciparum. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988; 85(23): 9109–13. DOI:10.1073/pnas.85.23.9109


38. Srivastava I.K., Morrisey J.M., Darrouzet E., Daldal F., Vaidya A.B. Resistance mutations reveal the atovaquone binding domain of cytochrome b in malaria parasites. Molecular. Microbiology 1999; 33(4): 704–11. DOI:10.1046/j.1365-2958.1999.01515.x


39. Srivastava I. K., Rottenberg H., Vaidya A.B. Atovaquone, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite. J. Biol. Chem. 1997; 272(7): 3961–66. https://www.jbc.org/ content/272/7/3961.long.


40. Srivastava I.K., Vaidya A.B. A mechanism for the synergistic antimalarial action of atovaquone and proguanil. Antimicrob. Agents. Chemother. 1999; 43(6): 1334–39. DOI: 10.1128/AAC.43.6.1334


41. Schwöbel B., Alifrangis M., Salanti A., Jelinek T. Different mutation patterns of atovaquone resistance to Plasmodium falciparum in vitro and in vivo: rapid detection of codon 268 polymorphisms in the cytochrome b as potential in vivo resistance marker. Malar. J. 2003; 2: 5. https://doi.org/ 10.1186/1475-2875-2-5


42. Fidock D.A., Nomura T., Wellems T.E Cycloguanil and its parent compound proguanil demonstrate distinct activities against Plasmodium falciparum malaria parasites transformed with human dihydrofolate reductase. Molecular. Pharmacology 1998; 54(6): 1140–7. DOI: 10.1124/ mol.54.6.1140.


43. Watkins W.M., Chulay J.D., Sixsmith D.G., Spencer H.C., Howells R.E. A preliminary pharmacokinetic study of the antimalarial drugs, proguanil and chlorproguanil. J. Pharm. Pharmacol. 1987; 39(4): 261–5. DOI: https:// doi.org/10.1111/j.2042-7158.1987.tb06263.x


44. Lisewski A.M., Quiros M., Mittale M., Putlurifgh N., Sreekumar A., Haeggstrom J.Z. et al. Potential role of Plasmodium falciparum exported protein 1 in the chloroquine mode of action. Int. J. Parasitol. Drugs. Drug. Resist. 2018; 8(1): 31–5. DOI: 10.1016/j.ijpddr.2017.12.003.


45. Lisewski A.M., Quiros M., Ng C.L., Adikesavan A.K., Miura K., Putluri N. et al. Supergenomic network compression and the discovery of EXP1 as a glutathione transferase inhibited by artesunate. Cell. 2014; 158(4): 916–28. DOI: 10.1016/j.cell.2014.07.011


46. Miley G.P., Pou S., Winter R., Nilsen A., Li Y., Kelly J.X. et al. ELQ-300 prodrugs for enhanced delivery and single-dose cure of malaria. Antimicrob. Agents. Chemother. 2015; 59(9): 5555–60. DOI: 10.1128/AAC.01183-15


47. Macintyre F., Ramachandruni H., Burrows J.N., Holm R., Thomas A., Möhrle J.J. et al. Injectable anti-malarials revisited: discovery and development of new agents to protect against malaria. Malar. J. 2018; 17: 402. https://doi.org/10.1186/s12936-018-2549-1.


48. Nilsen A., LaCrue A.N., White K.L., Forquer I.P., Cross R.M., Marfurt J. et al. Quinolone-3-diarylethers: a new class of antimalarial drug. Sci. Transl. 2013; 5(177): 1–13. DOI:10.1126/scitranslmed.3005029.


49. Smilkstein M.J., Pou S., Krollenbrock A., Bleyle L.A., Dodean R.A., Frueh L. et al. ELQ-331 as a prototype for extremely durable chemoprotection against malaria. Malar. J. 2019; 18 (1): 291. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6712883


Об авторах / Для корреспонденции


Соловьев Алексей Иванович – д.м.н., профессор кафедры биологии (с курсом медицинской генетики) ФГБВОУ «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: solopiter@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3731-1756
Усков Александр Николаевич – д.м.н., заместитель директора по научной работе по разработке и координации национальных и международных проектов ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Россия; е-mail: aouskov@gmail.com; ORCID: https://orcid. org/0000-0003-3185-516X
Коваленко Александр Николаевич – д.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия; е-mail: 9268754@mail.ru; ORCID: //orcid.org/0000-0002-2976-8051
Капацына Владимир Александрович – заведующий отделением СПБ ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С. П. Боткина», Санкт-Петербург, Россия; е-mail: ingashi@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2976-8051
Ракин Александр Ильич – преподаватель кафедры биологии (с курсом медицинской генетики), ФГБВОУ «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия; е-mail: rakinalex@gmail.com; ORCID: https://orcid. org/0000-0001-9085-1287


Бионика Медиа