Высокий уровень заболеваемости гепатитом С (ГС) в мире обусловлен значительным уровнем инфицирования населения всех стран. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 200 млн больных хроническим гепатитом С (ХГС). Распространенность ГС в разных регионах мира колеблется от 1,2 до 3,8%. Российской Федерации зарегистрировано более 2 млн больных ХГС, и за последнее годы заболеваемость хроническими вирусными гепатитами увеличивалась с 23,6 на 100 тыс. населения в 1999 г. до 38,04 – в 2015 г. [1, 2]. Значимость проблемы ХГС определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска его неблагоприятных последствий, что влечет за собой большие человеческие, социальные и экономические потери. Последствиями ХГС являются рак и цирроз печени (ЦП), которые ежегодно уносят 350 000 жизней [3].

В настоящее время ГС относится к излечиваемым заболеваниям и целью противовирусной терапии (ПВТ) является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО). Принципиально важным является определение показаний к этиотропной терапии ХГС и выбор адекватной программы лечения. В настоящее время установить индивидуальный риск развития прогрессирующего заболевания печени для каждого пациента невозможно, поэтому всех больных ХГС, ранее не получавших лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, следует рассматривать как кандидатов для проведения ПВТ. Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией вирусом гепатита С (ВГС) должна быть доказана, поэтому перед началом терапии необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип ВГС генотипа 1). Особого внимания требует определение стадии заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом печени существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП. В каждом случае необходим тщательный, дифференцированный, индивидуальный подход для определения группы лиц, подлежащих лечению [3, 4].

Долгое время золотым стандартом лечения ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами (ПегИФН) с рибавирином, которая была наименее эффективна у больных с ВГС генотипа 1 и продвинутым фиброзом печени, а также сопровождалась развитием и широким спектром нежелательных явлений. ПВТ ХГС за время своего существования претерпела значительную эволюцию. Принципиально иным подходом явилось создание препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), непосредственно влияющих на белки ВГС. В зависимости от вида белка ВГС, служащего мишенью для ПППД, выделяют 3 основных класса таких препаратов: ингибиторы NS3/4A-протеазы, ингибиторы NS5B-полимеразы и ингибиторы NS5A-белка репликативного комплекса. В 2011 г. появились трехкомпонентные схемы ПВТ. Однако включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС значительно (до 69–85%) повысило ее эффективность, но не улучшило безопасности и качества жизни пациентов во время терапии.

Появление ингибиторов протеазы второй волны улучшило ситуацию с эффективностью и безопасностью терапии. В 2013 г. в подходах к лечению ХГС произошли революционные изменения. Появились существенно более безопасные схемы терапии, в которых препарат ИФН-α уже не являлся обязательным компонентом. Довольно быстро после начала применения безинтерфероновых вариантов ПВТ стало ясно, что монотерапия ПППД не позволяет достигать желаемых результатов, и для обеспечения максимальной эффективности лечения необходимо комбинирование препаратов с целью одновременного воздействия на несколько белков вируса [3–5].

Целью настоящего исследования явился анализ эффективности новых безинтерфероновых схем терапии больных ХГС.

Материалы и методы

В течение 2015–2017 гг. в исследование было включено 47 больных ХГС. Пациенты были обследованы на базе клинического отдела инфекционной патологии ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора (далее – ЦНИИЭ) и научно-консультативного клинико-диагностического центра.

Все исследования проводились в строгом соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000) на основании разрешения локального этического комитета. В связи с этим у всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на проведение данной работы.

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Пациенты разного пола в возрасте от 18 лет и старше, наблюдавшиеся в клиническом отделении инфекционной патологии ЦНИИЭ на базе Инфекционной клинической больницы № 2 (Москва).
2. Пациенты с верифицированным диагнозом ХГС и длительностью заболевания более 1 года.
3. Пациенты, ранее не получавшие ПВТ и получавшие ее, но без вирусологического ответа.
4. Наличие информированного согласия пациента на включение в исследование.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1. Сопутствующий гепатит В, D или другие заболевания, вызывающие поражение печени.
2. ВИЧ-инфекция, туберкулез легких в анамнезе, аутоиммунные, онкологические, тяжелые соматические заболевания и болезни эндокринной системы.
3. Употребление наркотических средств в течение последних 6 мес., в том числе злоупотребление алкоголем.
4. Беременность.

Диагноз ХГС устанавливали на основании данных эпидемиологического анамнеза (указание на перенесенные операции и другие парентеральные вмешательства, переливания крови и ее компонентов, визиты к стоматологу, внутривенные инъекции наркотиков), клинико-анамнестических данных (наличие симптомов вирусного гепатита в течение 6 мес. и более, гепатоспленомегалии, определяемой при объективном исследовании физикальными методами), результатов лабораторных исследований (характерные изменения биохимических показателей и обнаружение маркеров ВГС методами ИФА и ПЦР, генотипирование ВГС и определение вирусной нагрузки, фиброэластометрия печени).

Для строгой верификации диагноза и исключения вирусных гепатитов другой этиологии, а также ВИЧ-инфекции всем больным проводили анализ сыворотки крови на выявление HBsAg, анти-HBcore IgM/IgG, анти-ВГD IgM/IgG, анти-ВИЧ.

В исследование были включены 47 больных, из них 33 (70,2%) мужчины и 14 (29,8%) женщин в возрасте от 20 до 69 лет; средний возраст составил 46,1 ± 1,7 года.

Распределение пациентов по возрасту было следующим: 20–40 лет –16 (34%) человек, 41 год – 60 лет – 26 (55,3%), старше 60 лет – 5 (10,7%). У 36 (76,6%) больных выявлены сопутствующие заболевания, из них у 27 (75%) обнаружены болезни желудочно-кишечного тракта.

Структура генотипов вируса, выявленных у обследованных больных ХГС, представлена на рисунке.

Высокую вирусную нагрузку (более 4 х 105 МЕ/мл) регистрировали в 56,8% случаев, низкую – в 43,2%. Нормальная биохимическая активность выявлена у 32,6% больных, умеренная (до 3 норм) – у 58,7%, высокая (выше 3 норм) – только у 8,7%.

Из 47 пациентов с ХГС 33 (70,2%) ранее не получали противовирусной терапии (ПВТ), а 14 (29,8%) получали стандартную двойную ПВТ в разное время, но не ответили на нее.

По данным фиброэластометрии, стадии фиброза F0–F1 выявлены у 26 (55,3 %) пациентов, F2 – у 9 (19,2%), F3–F4 – у 12 (25, 5%).

Все больные ХГС, согласно последним клиническим рекомендациям [5, 6], получали ПППД: при ВГС генотипа 1 – софосбувир 400 мг + ледипасвир 90 мг, а при генотипах 3 и 2 – софосбувир 400 мг + даклатосвир 60 мг в течение 12 нед. При стадии фиброза F4 курс ПВТ составил 24 нед. Переносимость терапии была хорошей, нежелательные явления, требующие отмены препаратов, не наблюдались. Побочные явления были зарегистрированы у 6 (10,6%) больных: тошнота – у 3, диарея – у 2, кожный зуд – у 1.

После 4 нед. безинтерфероновой ПВТ у всех пациентов РНК ВГС методом ПЦР (чувствительность метода – 10–15 МЕ/мл) не определялась. УВО через 6 мес. после окончания ПВТ был достигнут у 100% больных. Результаты лечения препаратами ПППД согласуются с данными других исследователей [7–10].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС успешно применяются безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни пациентов и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении ПППД практически не зависит от возникновения негативных факторов, которые определяли эффективность терапии ПегИФН и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. В результате сократилась продолжительность терапии; повысилась комфортабельность; исчезли правила отмены; отпала необходимость оценки большинства предикторов ответа на терапию; появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, а также больным с сопутствующей патологией. Нет сомнений в том, что схемы ПВТ, применяемые для лечения и/или повторного лечения больных, не ответивших на первичный курс терапии, будут постоянно уточняться по мере накопления данных, а схемы терапии будут расширяться с появлением новых препаратов. Только используя самые современные знания о болезни и весь свой опыт, врач должен уметь выбирать оптимальный режим лечения с учетом всех факторов, которые могут оказать влияние на конечный результат. Удачный собственный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов ПППД в терапии больных ХГС.