Широкое внедрение этиотропной терапии ВИЧ-инфекции началось с 2000-х годов, что позволило снизить заболеваемость и смертность от СПИДа в разы. К концу 2014 г. около 14 млн человек во всем мире получали антиретровирусное лечение [1]. Подходы к лечению ВИЧ-инфекции ежегодно претерпевают изменения в связи с новыми научными данными. На сегодняшний день в лечении ВИЧ–инфекции применяется 5 классов антиретровирусных препаратов (АРВП), более 30 (в России зарегистрировано 27) лекарственных средств в различных комбинациях. Однако стандартным вот уже более 15 лет считается применение как минимум трех АРВП: двух препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), которые называют нуклеозидной основой схемы терапии, совмест­но с третьим препаратом, выбор которого зависит от конкретной ситуации. Третьим может быть препарат класса ингибиторов протеазы, как правило, в сочетании с бустером (ИП или ИП/бустер), или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ), или ингибитор проникновения [ингибиторы слияния (ИС), антагонисты корецепторов)], или ингибитор интегразы (ИИ).

Тенофовир (ТDF) был одобрен для лечения ВИЧ-инфекции в 2001 г. и сегодня является одним из самых применяемых в мире АРВП. Его сочетание с эмтрицитабином (TDF/FTC) бесспорно лидирует среди нуклеозидных оснований схемы антиретровирусной терапии (АРТ) по частоте назначений в мировой практике. В России ТDF был зарегистрирован относительно недавно, в 2011 г., и применение его было ограниченным. С 2015 г. препарат входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНЛП), и доступ к нему значительно расширился [2].

Важно отметить, что в АРТ учитывают не только свойства отдельно взятого препарата, но и переносимость, безопасность и эффективность всей комбинации АРВП. Так, ТDF может составить нуклеозидную основу схемы АРТ совместно с FTC (TDF/FTC). Как уже говорилось, это сочетание применяется в мире наиболее часто и рекомендовано в составе первой схемы терапии практически во всех современных протоколах лечения. Но пару ТDF может составить и общедоступный, давно применяемый ламивудин (TDF/3TC). Это сочетание в России более доступно, поскольку FTC не внесен в перечень ЖНЛП.

Препараты FTC и 3TC очень похожи: это аналоги цитидина, активные как в отношении ВИЧ, так и в отношении вируса гепатита В; хорошо переносятся; имеют относительно низкий риск митохондриальной токсичности. Для развития устойчивости к обоим препаратам достаточно одной мутации М184V. При этом период полувыведения FTC дольше и составляет 10 ч, против 5–7 ч у 3TC [3, 4].

Учитывая такое сходство препаратов, многие руководства по лечению ВИЧ-инфекции предлагают TDF/3TC и TDF/FTC как тождественные, взаимозаменяемые нуклеозидные основы терапии первой линии у взрослых. Большинство данных о высокой эффективности TDF касаются его сочетания именно с FTC. Можно ли экстраполировать эти результаты на TDF/3TC? Интересны прямые сравнения эффективности данных сочетаний препаратов. Так, в 2015 г. опубликованы результаты обсервационного исследования в рамках ретроспективно проводимой оценки терапии ВИЧ-инфекции в национальной когорте Нидерландов (ATHENA), в котором были сопоставлены вирусологические ответы на 3ТС и FTC. В исследование было включено 4740 наивных пациентов, не имевших данных о первичной резистентности, из 26 медицинских центров Нидерландов [5]. Работа охватила длительный период – с 2001 по 2012 г. Схемы лечения, кроме 3TC или FTC, содержали эфавиренз/тенофовир (ЕFV/ТDF) или невирапин/тенофовир (NVP/ТDF). Как неудача лечения рассматривалось любое превышение уровня РНК ВИЧ > 400 копий/мл. На 48-й неделе лечения у пациентов, принимавших TDF/3TC, частота вирусологической неудачи лечения была выше среди принимавших как ЕFV [10,8% против 3,6% принимающих TDF/FTC/EFV (ОШ 1,78; 95% ДИ 1,11–2,84)], так и NVP [27% в группе принимавшихTDF/3TC/NVP против 11% среди принимавших TDF/FTC/NVP (ОШ 2,09; 95% ДИ 1,25–3,52)]. В большинстве случаев неуспеха терапии причиной была истинная вирусологическая неудача (n = 83), однако 14 пациентов умерли до 48-й недели терапии и подавления репликации ВИЧ. На 240-й неделе лечения скорректированные результаты показали, что в целом в когорте вирусологическая неудача АРТ выявлялась все же редко: у 2,35% принимавших EFN (95% ДИ 1,61–3,42) и у 2,01% принимавших NVP (95% ДИ 1,36–2,98). Было показано отсутствие различий между приемом TDF/3TC и TDF/FTC в скорости вирусологического ответа в течение 48 недель и частотой подъемов вирусной нагрузки после ее подавления на 48-й неделе. В целом, по данным нидерландской когорты, был сделан вывод о лучшем вирусологическом ответе при использовании схемы TDF/FTC. Авторы указывают, что в исследовании имеются ограничения, которые могли повлиять на результаты: например, существенные различия в исходном уровне СD4-клеток, так как подходы к началу АРТ за время наблюдения изменились; количество таблеток и кратность приема АРВП, которые могут влиять на приверженность к лечению. Наконец, то, что данные о тестах на первичную резистентность были доступны только у 50% пациентов. Но эти ограничения не отменяют результатов исследования.

Важно отметить, что исследования в некоторых других когортах пациентов, как правило, меньших [Замбия, 2013 г. (n = 332)] не показывают существенных преимуществ схем с TDF/FTC над схемами, содержащими TDF/3TC [6].

В 2015 г. была опубликована еще одна работа по сравнительной оценке эффективности TDF/FTC и TDF/3TC в общеевропейской когорте пациентов [7]. Это ретроспективное исследование реальной клинической практики ведения пациентов, получавших TDF/FTC/EFV и TDF/3TC/EFV, в Европе до 2010 г. Проведена оценка результатов лечения 1608 пациентов старше 18 лет из 13 медицинских центров, из них 73,7% были европейцами. По критериям включения пациенты должны были принимать данные схемы лечения не менее 4 недель. Препараты применяли как в комбинированных лекарственных формах, так и отдельно. Информация о тесте на резистентность перед началом лечения имелась у 53,6% пациентов. Как минимум 1 мутация резистентности к обратной транскриптазе имелась у 18,2% пациентов, причем К103R/N – у 1,7%, а М184V – у 0,7%.

В целом когорта отличалась очень хорошим вирусологическим ответом на терапию: через 48 недель РНК ВИЧ менее 50 копий/мл в группе принимавших TDF/FTC достигли 91,3% (анализ OT) или 71,8% пациентов (анализ ITT), а в группе принимавших TDF/3TC – 92,3 и 67,2% соответственно [OT (p = 0,583); ITT (p = 0,074)]. Авторы показали, что 22,9% пациентов к 48-й неделе сменили первичный режим терапии, в подаляющем большинстве случаев – из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС. Из пациентов, перешедших на вторую линию АРТ после 1-го года лечения вирусная нагрузка была подавлена у 73,% (анализ ОТ). В целом вирусологическая неудача лечения в этой когорте имела место у 3,3% пациентов. Мультифакторный анализ показал, что применение схемы TDF/3TC вместо TDF/FTC (p = 0,001), инфекция субтипом В (р = 0,011), количество СD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мл (p = 0,001), наличие более 3 мутаций резистентности (p = 0,002) были независимыми факторами риска и ассоциировались с большим количеством вирусологических неудач. Еще больше эта корреляция проявилась, когда из анализа были исключены пациенты, принимающие комбинированные формы препаратов.

По итогам данной работы авторы делают вывод о том, что в целом вирусологическая неудача АРТ первой линии – явление редкое в исследуемой европейской когорте пациентов, но чаще она встречалось при применении TDF/3TC, чем при TDF/FTC. Авторы подчеркивают, что данное расхождение нельзя объяснить тем, что в исследовании использовались комбинированные формы препаратов TDF/FTC и TDF/FTC/EFV, более удобные для соблюдения режима приема АРТ.

В целом обзор литературы показывает, что такие нуклеозидные основания, как TDF/FTC и TDF/3TC, являются эффективными, безопасными и взаимозаменяемыми, однако вирусологическую эффективность этих сочетаний препаратов нельзя сегодня считать полностью тождественной. В практике следует с осторожностью относиться к экстраполированию результатов клинических исследований, проведенных с применением TDF/FTC, на схемы лечения, содержащие TDF/3TC.