Одним из основных путей передачи ВИЧ является половой путь. В России в 2013 г. среди лиц с известными причинами заражения половые контакты как основной фактор риска были указаны у 44,1% впервые выявленных ВИЧ-позитивных, по сравнению с 2007 г. этот показатель вырос почти на 10% [1]. В мире 70% случаев ВИЧ-инфекции связаны с гетеросексуальной передачей вируса [2].

Известно, что эффективность передачи ВИЧ значительно различается в зависимости от пути передачи. В таблице приведены величины рисков инфицирования при различных путях передачи и их вклад в развитие эпидемии.

Несмотря на то что вероятность передачи ВИЧ при гетеросексуальном контакте является наименьшей по сравнению с другими путями и составляет всего 1:200–1:3000 на один половой акт [3], этот путь является доминирующим в эпидемическом процессе. Предполагается, что это связано не только с социальными факторами и поведенческими особенностями. На передачу вируса также влияет целый ряд различных эпидемиологических факторов и генетических факторов макроорганизма и вируса.

В данном обзоре описано современное понимание зависимости эффективности передачи от генетических характеристик вируса.

Эпидемиологическая значимость полового пути передачи ВИЧ

Во многих исследованиях [4, 5] было показано, что риск передачи ВИЧ может сильно зависеть от наличия воспаления или язв на половых органах, а также других аспектов, например, мужского обрезания или стадии болезни. Например, вероятность передачи вируса во время вагинального полового акта достигала 1 случая на 10 контактов, а анального – 1 случая на 3, в зависимости от сопутствующих факторов риска [4].

Но все же в значительной степени риск передачи вируса определяет вирусная нагрузка (ВН) ВИЧ-инфицированного партнера. У дискордантных по ВИЧ пар было обнаружено 2,5-кратное увеличение частоты передачи при каждом 10-кратном увеличении ВН [6, 7]. И хотя ВН в генитальных выделениях не всегда соответствует ВН в плазме крови, лица с ВН менее 1000 копий/мл в крови редко передают ВИЧ своим партнерам [6, 7]. На основании этого в целом ряде работ показано, что антиретровирусная терапия с успехом может быть использована в качестве эффективного метода предотвращения новых случаев ВИЧ-инфекции. В исследовании HPTN 052 [8] было обнаружено снижение частоты передачи ВИЧ более чем на 96%.

«Бутылочное горлышко» при передаче ВИЧ-1

Гипотеза о том, что при передаче ВИЧ проходит через популяционное «бутылочное горлышко», при котором ограниченное количество вирусных вариантов вызывает продуктивную инфекцию, была впервые предложена более 20 лет назад [9–11]. Эти находки были исключительно интересны в области разработки вакцины, а также изучения вопросов патогенеза и передачи вируса, так как благодаря им появилась гипотеза о существовании селективного отбора, влияющего на передачу ВИЧ. Эта идея окрепла в ходе последующего открытия CCR5 и CXCR4 – корецепторов, которые использует ВИЧ-1 для проникновения в клетки-мишени, а также обнаружения людей, гомозиготных по дефектному гену CCR5, что защищало их от заражения ВИЧ [12, 13].

Последующие исследования показали, что лица с недавней инфекцией могут быть поделены на 2 группы: первые с относительно «гомогенной» инфекцией, происходящей вследствие передачи и продуктивной инфекции, вызванной одним или несколькими близкородственными вариантами вируса, и вторые – с более «гетерогенной» инфекцией, вызванной передачей множества вирусов с более высоким разнообразием. Такое различие в гомогенности вариантов вируса у лиц, находящихся в острой стадии инфекции, являлось наиболее сложнообъяснимым. Этот вопрос стал еще более запутанным, когда было обнаружено, что у некоторых лиц после инфицирования генетически разнородными вариантами вируса через несколько недель вслед­ствие селекции возникала «гомогенная» острая инфекция [14]. Таким образом, несмотря на существование при передаче ВИЧ популяционного «бутылочного горлышка», точное описание сути процесса было невозможно.

Это стимулировало дальнейшие исследования, посвященные изучению генотипических и фенотипических свойств вирусов, инициирующих новые инфекции. C.A. Derdeyn и соавт. [15], исследуя нуклеотидные последовательности региона env и фенотипически анализируя эти вирусы, обнаружили значительные различия между вирусами, полученными от лиц, находящихся в острой и хронической стадии ВИЧ-инфекции.

Последующие работы в этой области показали, что в большинстве случаев продуктивная инфекция вызывается одним единственным вирусом. Это позволило сформировать более точную концептуальную основу, описывающую передачу ВИЧ-1 и развитие вирусного разнообразия. Ее суть заключается в том, что судьба вирусов, попавших на слизистую оболочку, может быть различной. Эмпирические измерения вирусной репликации и разнообразия совместно с математической моделью вирусной эволюции позволили точно идентифицировать вирусы, которые передаются и основывают системную инфекцию, называемые в англоязычной литературе «transmitted/founder viruses» [16, 17].

Дополнительные исследования лиц в острой стадии болезни, использующие схожую методологию, обеспечили более глубокое понимание «бутылочного горлышка». Эти исследования были сфокусированы на изучении передачи ВИЧ при гетеросексуальных контактах в Южной Африке [18, 19], передаче ВИЧ среди МСМ в США [20, 21], среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) в Канаде, России и Таиланде [22, 23] и при вертикальной передаче в Малави [24]. Каждое из них обеспечило недвусмысленную молекулярную идентификацию генов или геномов transmitted/founder вирусов и точные оценки количества вирусных частиц, ответственных за продуктивную инфекцию. Итоги этих исследований, включающих более 300 лиц в острой стадии болезни, показали, что продуктивная инфекция вызвана одним вирусным геномом приблизительно у 80% гетеросексуально инфицированных лиц, почти у 60% инфицированных при гомосексуальных контактах и у 40% ПИН [16, 18, 19]. Количество transmitted/founder вирусных частиц, вызывающих продуктивную инфекцию, в этих исследованиях варьировало от 1 до 16, и неудивительно, что наибольшее разнообразие вирусов относилось к ПИН [21–23]. При вертикальном пути передачи 68% инфекций было вызвано одной вирусной частицей [24]. Количество вирусных частиц, вызывающих продуктивную инфекцию при определенном пути передачи, было прямо пропорционально относительному риску инфекции (см. таблицу). Например, риск инфицирования при парентеральном употреблении наркотиков выше в сравнении с гетеросексуальным путем передачи, и это согласуется с тем, что большее количество transmitted/founder вирусных частиц передается этим путем.

Генетические особенности и фенотипы transmitted/founder вирусов

Идентификация передающихся и основывающих системную инфекцию вирусных частиц у лиц в острой стадии инфекции позволяет изучить их на предмет генетических и фенотипических особенностей. Такие исследования предпринимались и раньше, однако не для transmitted/founder вирусов. Из более ранних исследований хорошо известно, что передача ВИЧ-1 происходит CCR5-тропными вариантами, и что R5-тропные вирусы отличаются от CXCR4-тропных генотипически аминокислотами, расположенными в петле V3 региона env [25]. Однако существуют ли дополнительные генетические особенности и соответствующие фенотипические свойства, отличающие передающиеся R5-тропные вирусы от остальных? Другими словами, является ли передача ВИЧ-1 случайным процессом, во время которого любая R5-тропная вирусная частица может быть передана, или существуют другие критически важные особенности у передающихся вирусов, которые отличают их от множества вариантов, циркулирующих у каждого инфицированного человека? В случае идентификации таких генетических особенностей и фенотипа они могут быть использованы в качестве мишеней при разработке вакцин или антиретровирусных препаратов.

Существующие данные позволяют предполагать, что набор генетических черт, включающих, но не ограниченных более короткими петлями в регионе env и уменьшенным количеством сайтов гликозилирования, связан с более эффективной передачей вирусов субтипов А, С и, возможно, В. Вероятно, что относительно небольшие изменения структуры и функциональности белка env обеспечивают эффективное селективное преимущество во время начальной фазы инфекции, приводя к эффективной передаче таких вирусов.

Фитнес вируса и его связь с эффективностью передачи

Значение термина «вирусный фитнес» (viral fitness) зависит от контекста, в котором он употребляется. Существует 2 вида вирусной эволюции: внутри организма хозяина (макроорганизма) и между макроорганизмами. «Фитнес» означает способность к воспроизводству. Если обсуждается эволюция внутри макроорганизма, термин «вирусный фитнес» означает, насколько быстро (эффективно) вирус может воспроизводить себя (репликативная активность вируса). Если же мы говорим об эволюции между макроорганизмами, этот же термин подразумевает, насколько эффективно вирус передается (инфекционность вируса).

Мера измерения «вирусного фитнеса»: R0 – ре­продукционное число (reproductive number), которое показывает среднее количество вновь зараженных клеток, инфицированных вирусами, произошедшими из одной клетки [26]. В случае, если R0 больше 1, вирус будет распространяться между клетками эффективно, а если R0 меньше 1, то инфекция угаснет.

Вероятность передачи ВИЧ-1 при половых контактах достаточно низка, и предыдущие работы показали, что системная инфекция обычно основывается одним единственным вирусом. Источником этого «бутылочного горлышка», вероятно, является множество физических и иммунологических факторов, которые ограничивают количество вирусных частиц, способных достичь половых путей, проникнуть сквозь слизистую оболочку, успешно инфицировать клетки-мишени и затем распространиться по всему организму. Эти факторы эффективно блокируют передачу вируса более чем в 99% случаев незащищенных сексуальных контактов [2, 27]. Однако является ли отбор этого варианта вируса случайным процессом или существует какой-то селективный отбор, основанный на определенных генетических особенностях, до недавнего момента было неизвестно. В работе J. Carlson [28] были изучены 137 дискордантных пар, серонегативные партнеры в которых впоследствии инфицировались ВИЧ. Вирусы в образцах плазмы крови доноров и реципиентов, собранных вскоре после заражения, были исследованы на предмет сходства аминокислотных последовательностей геномов. Целью работы являлось выявление генетических особенностей, коррелирующих с фитнесом вируса, а также клиническими факторами, влияющими на передачу ВИЧ.

Была обнаружена значительная тенденция к эффективной передаче вирусов, обладающих более хорошим фитнесом. Среди выявленных особенностей были сходство аминокислот передаваемого вируса с аминокислотами в исследуемой когорте, преимущество аминокислот в отношении стабильности белка и особенности, связанные с ускользанием от иммунного ответа и компенсацией. Значимость селективного отбора была снижена среди пар с высоким риском передачи. Значительное снижение тенденции было обнаружено у мужчин с воспалением половых органов и у женщин (безотносительно к воспалению) по сравнению со здоровыми мужчинами, что подтверждает более восприимчивую для заражения среду в женских половых путях. В соответствии с этим наблюдением вирусы, передающиеся от мужчин женщинам, характеризовались более низким фитнесом по сравнению с таковыми, передающимися от женщин мужчинам.

Таким образом, понимание того, что один или, по крайней мере, небольшое количество вирусов вызывают инфекцию, позволяет оптимистично полагать, что определение характеристик этих вирусов позволит более точно определить стратегию работ в области разработки вакцин и новых биомедицинских средств профилактики ВИЧ. До недавнего времени было известно, что обычно передающиеся вирусы имеют тропизм к CCR5-корецепторам и относительно устойчивы к интерферону α. Наиболее современные работы показывают, что такие вирусы также имеют более хороший фитнес и ряд дополнительных генетических особенностей. И хотя большинство этих генетических особенностей, вероятно, также связаны с фитнесом вируса, обнаружено, что варианты вируса со свойствами, позволяющими им избегать иммунного ответа, передаются с меньшей вероятностью. Это подтверждает факт, что фитнес вируса in vivo во время хронической инфекции определяется давлением со стороны иммунной системы хозяина, и такие вирусы могут передаваться менее эффективно. В результате селективный отбор, происходящий во время передачи вируса от донора реципиенту, замедляет эволюцию вируса на уровне популяции [29].

Важно также отметить, что повышение риска передачи за счет высокой ВН или воспаления половых органов ведет к ослаблению значимости селективного отбора и к увеличению вероятности передачи вируса с более худшим фитнесом. Теоретически это может являться благоприятным фактором в отношении прогрессии инфекции у реципиента [30, 31]. И наоборот, усиление селективного отбора в ходе передачи вируса приводит к системной инфекции, вызванной вирусом с более хорошим фитнесом, что ухудшает прогноз для инфицированного лица. Учитывая, что передача ВИЧ достаточно неэффективна и, скорее всего, является наиболее уязвимым этапом в естественном течении ВИЧ-инфекции, идентификация уникальных особенностей и слабостей transmitted/founder вирусов остается важной целью. В свою очередь предотвращающие (например, вакцины, микробициды) или лечебные подходы (пре- и постконтактная лекарственная профилактика), которые хотя бы незначительно ослабляют вирусный фитнес, могут уменьшить общий уровень передачи, а также быть полезны даже в случае, если передача произошла.