Высокий удельный вес бруцеллезной инфекции в структуре зоонозов, частое развитие хронических
рецидивирующих форм болезни, их осложнения, длительная потеря трудоспособности, а иногда
и инвалидизация пациентов, социально-экономический ущерб определяют актуальность изучаемой
проблемы [1]. Многообразие клинических проявлений свидетельствует о бруцеллезе как о системной патологии [2]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных хроническому бруцеллезу (ХБ), целый ряд вопросов, касающихся клиники, патогенеза, диагностики и терапии бруцеллезной инфекции, остаются открытыми.

В формировании патологического процесса при ХБ большое значение придается эндотоксикозу
и системному воспалению, при этом вовлекаются практически все органы и системы: костно-
суставная, сердечно-сосудистая, мочеполовая, нервная, эндокринная [2]. При ХБ описаны случаи
тромбоцитопенической пурпуры, узловатой эритемы, тромбоцитарной микроангиопатии, которые сопровождаются соответствующими морфологическими изменениями [3, 4]. Установлено, что нарушения в системе гемостаза являются важным звеном патогенеза многих инфекционных заболеваний. Однако сдвиги в процессах гемокоагуляции при ХБ детально не исследовались, доступные научные работы посвящены изучению общих тестов коагуляции, характеризующих плазменное звено гемостаза [5]. Вместе с тем, состояние тромбоцитарного звена гемостаза с анализом агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови при ХБ остается практически
не изученным.

Патологический процесс при ХБ характеризуется как нарушениями церебральной гемодинамики
и регионарного кровообращения с повышением тонуса крупных и мелких сосудов, так и поражением центральной и периферической нервной системы с формированием аксональных блоков, протекающих на фоне умеренно выраженного процесса демиелинизации [6]. К настоящему времени в лечении больных с сочетанной патологией нервной системы с нарушениями как сосудистого, так и нейротрофического генеза рекомендуются комплексные препараты, к которым относится в том числе и инстенон. Установлена способность инстенона восстанавливать нейротрофику, макро- и микроциркуляцию в различных регионах головного мозга и на периферии, корригировать когнитивные нарушения при различных заболеваниях: клещевом энцефалите, боррелиозе, дифтерийной полинейропатии, ювенильном ревматоидном артрите, ишемическом инсульте [7, 8]. Сочетание в одном препарате трех веществ, воздействующих на важнейшие патогенетические механизмы, обосновывает возможность исследования терапевтических эффектов инстенона
в лечении больных ХБ.

Цель исследования – оптимизировать методы лечения больных ХБ на основе оценки состояния реологических свойств крови и агрегационной активности тромбоцитов.

Материалы и методы

Всего обследовано 50 больных хроническим неактивным бруцеллезом (ХНБ), подписавших протокол информированного согласия о целях и характере исследования, которые методом случайной выборки были разделены на две основные группы: в 1-й группе (25 человек) в комплексной терапии применялась инъекционная форма инстенона (производитель – Nycomed, Австрия); пациенты 2-й группы (25 человек) получали стандартную терапию. Курс лечения инстеноном составил 10 дней. Инстенон раствор для инъекций 2 мл в 250 мл 5% раствора глюкозы вводили внутривенно капельно медленно 2 раза в сутки. Дизайн исследования: открытое рандомизированное. Критерии включения в исследование: больные ХНБ в возрасте от 30 до 50 лет (средний возраст составил 44,5±2,3 года), мужчины (21 человек – 42%) и женщины (29 человек – 58%).

Критериями исключения из исследования были: другие клинические формы бруцеллеза, острые
инфекционные заболевания другой этиологии, обострение тяжелых соматических заболеваний,
опухоли любой локализации, диффузные заболевания соединительной ткани, хронический
алкоголизм, острая коронарная недостаточность, инфаркт миокарда в анамнезе, эпилепсия, психические и поведенческие расстройства в анамнезе, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, отказ больного от обследования.

Диагноз ХБ устанавливали на основании стандартных клинико-лабораторных, инструментальных и специальных методов исследования (реакция Хеддельсона, реакция Райта, реакция пассивной гемагглютинации с бруцеллезным диагностикумом, проба Бюрне, определение нуклеиновых
кислот возбудителей бруцеллеза в полимеразной цепной реакции). Форму бруцеллезной инфекции определяли в соответствии с общеизвестными критериями и классификацией Н.Н. Островского и Ю.Ф. Щербака [9].

Существенных различий по полу, возрасту, частоте сопутствующих заболеваний и данным лабораторных тестов до начала терапии между 1-й и 2-й группами не было.

Агрегацию тромбоцитов определяли по методу Г.А. Габбасова и соавт. (1989) с помощью лазерного
анализатора агрегации Biola Ltd., учитывали максимальный размер образующихся тромбоцитарных
агрегатов, максимальную скорость их образования, максимальную степень и скорость агрегации.
Для изучения механизмов агрегации тромбоцитов в качестве индуктора был использован АДФ (в дозе
2,5 мкМ). Исследование реологических свойств крови проводили с помощью ротационного вискозиметра со свободноплавающим цилиндром АКР-2. Вязкость крови определяли на различных
скоростях сдвига (300, 200, 150, 100, 50, 20, 10, 5 с-1). Специальные исследования проводились в лаборатории гемостаза и реологии крови на кафедре нормальной физиологии им. И.А. Чуевского
ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России до начала лечения и на 12-й день от начала терапии.

Группа контроля, в которой определяли параметры агрегации тромбоцитов и вязкости крови,
была сформирована из 20 практически здоровых человек, средний возраст 44,4±2,2 года, мужчин
10 (50%), женщин 10 (50%).

При статистической обработке использовали параметрические методы с указанием средних
значений, стандартной ошибки среднего (m) – формат M±m. Для сравнения двух независимых
групп по одному признаку использовали критерий Колмагорова–Смирнова, t-критерий Стьюдента.
Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. Статистический анализ осуществлялся с помощью компьютера Pentium IV и пакетов программ для статистической обработки Microsoft Excel for Windows 4,0 (Microsoft Corp) и Statistika 6,0.

Результаты и обсуждение

Общее количество тромбоцитов у больных ХБ находилось в пределах нормы, существенных различий по данному показателю между 1-й и 2-й групп не обнаружено. При оценке агрегационной активности тромбоцитов у больных ХНБ выявлено статистически достоверное увеличение максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, максимальной степени агрегации и максимальной скорости агрегации по сравнению с группой контроля, а также тенденция к увеличению максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов (табл. 1). При этом существенных различий в показателях агрегации тромбоцитов до начала терапии между 1-й и 2-й группами не было. Представленные данные свидетельствуют о том, что при ХНБ в значительной мере изменяется агрегационная активность тромбоцитов.

Таблица 1. Показатели агрегационной активности тромбоцитов у больных ХНБ в зависимости от методов терапии (М±m).

Таблица 2. Изменение вязкости цельной крови (в мПа/с) у больных ХНБ на фоне лечения инстеноном
(М±m).

При анализе образцов цельной крови больных ХНБ (табл. 2) отмечалось повышение вязкости крови как при больших, так и при малых скоростях сдвига по сравнению с данными группы контроля (показатели вязкости до начала лечения между 1-й и 2-й группами существенно не отличались). Так, вязкость крови достоверно возрастала на скоростях сдвига 200 и 100 с-1, при которых моделируется кровоток в артериях крупного калибра. В наибольшей степени изменения вязкости крови были выражены при малых скоростях сдвига (20, 10 и 5 с-1), что отражало преимущественные нарушения реологических свойств крови в сосудах микроциркуляторного русла.

У больных ХНБ в динамике на фоне лечения отмечалось снижение показателей функциональной активности тромбоцитов. Так, снижались максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов и максимальная скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов. Аналогичные изменения касались одного из важнейших показателей, характеризующих агрегационную активность тромбоцитов, – степени агрегации кровяных пластинок. Наиболее выраженное улучшение функциональной активности тромбоцитов выявлено в 1-й группе. Хотя показатели и не достигали значений группы контроля, они были достоверно (p<0,001) ниже как в сравнении с показателями 2-й группы, так и с исходными (до начала терапии).

В ходе исследований было показано, что на фоне лечения инстеноном отмечалось достоверное
(p<0,001) снижение вязкости крови на всех исследуемых скоростях сдвига в 1-й группе в сравнении
с показателями 2-й группы, при этом она не достигала значений контрольной группы, т.е. происходило частичное восстановление изучаемых показателей. Наиболее выраженная динамика показателей при использовании инстенона отмечалась при малых скоростях сдвига (20, 10 и 5 с-1). Таким образом, использование инстенона в комплексной терапии ХНБ положительным образом сказывается на реологии крови, при этом наиболее выраженное и достоверное улучшение показателей отмечается на низких скоростях сдвига, отражающих текучесть крови в областях медленного кровотока.

При оценке эффективности использования инстенона у больных ХНБ учитывалась в том числе динамика клинических симптомов заболевания. Выявлено статистически достоверное (p<0,05)
снижение частоты встречаемости жалоб у больных ХНБ (на 13–14-й день от начала лечения) в зависимости от метода терапии: в 1-й группе больных (инстенон) слабость регистрировалась в 39±10,9% случаев, во 2-й группе (стандартная терапия) – в 71±10,2%, повышенная утомляемость – соответственно в 43±11,1 и 74±9,7%, головные боли – в 31±10,2 и 66±10,7%, головокружение – в 6±4,9 и 32±10,2%, чувство усталости в ногах – в 29±10,2 и 61±10,9%. Ощущение холода в конечностях после проведенного лечения регистрировалось у 4±4,9% у пациентов 1-й группы и у 31±10,2% – 2-й группы. Для объективизации результатов терапии были использованы функциональный индекс ЛИ и визуально-аналоговая шкала оценки болевого синдрома (ВАШ). Величина функционального индекса

ЛИ к 14-му дню от начала лечения в 1-й группе была значительно ниже (p<0,05), чем у пациентов 2-й группы, – 5,5±1,0 и 8,7±0,9 соответственно. Показатели, полученные при анализе ВАШ в динамике, подтверждали эффективность инстенона в уменьшении болевого синдрома у больных ХНБ (1-я группа – 5,3±0,7 см, 2-я – 8,0±0,6 см; p<0,05).

При различных формах ХБ наблюдаются изменения церебральной гемодинамики с увеличением тонуса крупных и мелких сосудов и снижение кровоснабжения дистальных отделов верхних и нижних конечностей, повышение тонуса сосудов крупного калибра, при этом регионарные гемодинамические сдвиги более выражены у больных ХНБ [2]. Значительную роль в патогенезе ХБ играют поражения периферических нервов аксонально-демиелинизирующего характера. Выявлена взаимосвязь между сдвигами электрической активности периферических нервов и параметрами регионарной гемодинамики у больных ХБ [7]. Ключевая роль в формировании реологических параметров крови принадлежит форменным элементам крови, прежде всего эритроцитам, которые составляют 98% от общего объема форменных элементов крови. Агрегация эритроцитов способствует повышению вязкости крови. Повышенная агрегация эритроцитов может увеличивать сопротивление кровотоку, в основном в зонах с низкими сдвиговыми скоростями. Изменения реологических свойств крови неизбежно приводят к нарушению кровотока и снижению эффективности транспортной функции крови [10]. Нарушение кровотока в системе микроциркуляции, которая принимает на себя первый удар при возникновении патологического процесса, способствует прогрессированию морфологических признаков заболевания.

Нами установлено, что патологический процесс при ХНБ протекает с нарушениями агрегационной активности кровяных пластинок и реологических свойств крови: повышается способность тромбоцитов к агрегации и вязкость крови с наличием значимых корреляционных связей средней и высокой степени силы между параметрами вязкости и агрегации. Это приводит к снижению скорости кровотока, особенно в микроциркуляторном русле, что наиболее вероятно является одной из причин развивающихся системных и органных нарушений.

Своевременное выявление микроциркуляторных нарушений, коррекция гемореологических расстройств в настоящее время признаны в качестве важного компонента современной диагностической и лечебной тактики.

Применение в комплексной терапии больных с активной формой ХБ инстенона сопровождается корригирующими воздействиями препарата на церебральную и периферическую гемодинамику, а также положительной динамикой симптомов поражения периферических нервов [2].

На фоне лечения инстеноном больных ХНБ наблюдалось значительное снижение агрегационной активности кровяных пластинок, что сопровождалось статистически достоверным снижением максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов, максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, максимальной степени и скорости агрегации.
Одновременно отмечалось снижение вязкости крови, особенно выраженное при малых скоростях сдвига.

Таким образом, при составлении плана лечения больных ХНБ необходимо учитывать, что одной
из причин системного характера поражения являются нарушения реологических свойств крови
и функциональной активности тромбоцитов.

Включение в комплексную терапию пациентов с неактивным ХБК инстенона в виде внутривенных инфузий в течение 10 дней оказывало корригирующее воздействие препарата на реологические свойства крови и агрегацию тромбоцитов и способствовало положительной динамике клинических проявлений заболевания с ускоренным в сравнении с традиционными методами терапии редуцированием патологической симптоматики, что позволяет повысить качество лечебного процесса.