Хронический гепатит С (ХГС) остается одной из самых важных медико-социальных проблем. По данным ВОЗ, в 2017 г. число больных ХГС в мире достигло 71 млн человек (1% населения Земли) [1]. Учитывая, что ХГС сопровождается неуклонным прогрессирующим развитием фиброза печени, увеличивается число случаев цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирает около 399 000 человек в результате развития ЦП и ГЦК в исходе ХГС [1]. Смертность от терминальной стадии фиброза печени занимает 9-е место в мире среди всех причин смерти и 6-е – среди причин смерти лиц наиболее трудоспособного возраста, составляя от 14 до 30 случаев на 100 тыс. населения. В России эти показатели значительно выше и достигают 60,5 случая на 100 тыс. населения [2]. Крайне неблагоприятным фактором является наличие высокого риска развития ГЦК: у пациентов с фиброзом печени она развивается в 30 раз чаще [3]. Вирус гепатита С (ВГС) признан Международным агентством по изучению рака канцерогенным для человека. Первичный рак печени, который в большинстве случаев представлен ГЦК, является 5-й по частоте причиной возникновения злокачественных новообразований и занимает 3-е место среди причин смерти от них [4].

В России, по данным официальной статистики, показатель заболеваемости ХГС на 2017 г. составил 405 случаев на 100 тыс. населения. Принимая во внимание, что на протяжении последних лет в стране ежегодно регистрируется более 50 000 случаев ХГС, число пациентов, подлежащих диспансерному наблюдению будет возрастать [5]. Россия занимает 5-е место в мире по числу инфицированных ВГС, при этом из 5,7 млн инфицированных лечение получают только 29 600 человек (около 5%) [6].

Противовирусная терапия (ПВТ) ХГС оказывает не только специфическое, но и антифибротическое действие. Доказано, что эффективная ПВТ уменьшает выраженность фиброза печени у больных ХГС, устойчивый вирусологический ответ ассоциируется со снижением риска развития ЦП и ГЦК и смертности. Разработка препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) позволила поднять вопрос о возможной элиминации HCV-инфекции. Целевыми показателями первой глобальной стратегии здравоохранения, а также основными индикаторами программы элиминации для всех стран стали снижение к 2030 г. числа новых случаев заболевания гепатитами В и С на 90%, охват лечением 80% больных и снижение числа случаев смерти от гепатитов B и C на 65% по сравнению с 2015 г. [7]. Для достижения целевых показателей ВОЗ по элиминации ВГС необходимо, чтобы в нашей стране всем больным ХГС уже на ранних стадиях фиброза в обязательном порядке назначалась ПВТ – это позволит охватить 80% больных.

Появление ПППД произвело революцию в лечении больных хронической HCV-инфекцией. Препараты обладают высокой противовирусной эффективностью с ростом устойчивого вирусологического ответа (УВО) до 100% случаев. В настоящее время противовирусная эффективность безинтерфероновой терапии ХГС в большинстве случаев мало зависит от вирусной нагрузки, биохимической активности заболевания, стадии фиброза печени и наличия цирроза, включая декомпенсированный ЦП, но не всегда сопровождается регрессом фиброза. В клинической практике первыми ПППД стали ингибиторы протеазы, эффективность и безопасность которых в интерферонсодержащих схемах ПВТ широко и всесторонне изучены [8–10].

В аспекте стратегии ВОЗ по эрадикации HCV-инфекции к 2030 г. доступность в Российской Федерации для пациентов высокоэффективных и безопасных схем ПВТ, особенно на основе отечественных препаратов, необходима и крайне актуальна. Нарлапревир (НВР – SCH 900518) – первый отечественный ПППД, занимающий основное место среди ингибиторов протеазы первого поколения второй волны, предназначен для различных комбинаций ПВТ у больных ХГС [11–14]. Пероральный ингибитор NS3-сериновой протеазы HCV имеет обратимое ковалентное связывание с активным участком NS3-протеазы с помощью кетоамидной функциональной группы, обладает слабой перекрестной реактивностью лишь с человеческим катепсином и эластазой нейтрофилов, при этом у препарата нет перекрестной реактивности с протеазами ВИЧ [13]. НВР в терапии ХГС применяют совместно с хорошо изученным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром (РТВ), увеличивающим концентрацию НВР, что позволяет применять их в удобном режиме – 1 раз в день [12, 15, 16].

Результаты доклинических и клинических исследований и регистрационного исследования III фазы PIONEER свидетельствуют о высокой эффективности НВР и его безопасности в интерферонсодержащий схеме лечения больных ХГС. Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с двойным слепым контролем, в которое были включены 420 первичных и ранее леченных пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 (Clin.Trials.gov: NCT03833362), а также исследование фармокинетики НВР с РТВ у пациентов с ЦП и без него (Clin.Trials.gov: NCT03832426) завершены [16–18]. В группе НВР (200 мг внутрь 1 раз в сутки) назначали в сочетании с РТВ (100 мг внутрь 1 раз в сутки) и ПегИФН + рибавирин (РБВ) в течение 12 нед. с последующим 12-недельным курсом ПегИФН + РБВ. Больные из группы сравнения получали ПегИФН + РБВ в течение 48 нед., первые 12 нед. в сочетании с плацебо [19–21].

В ходе масштабного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в параллельных группах в обширной когорте российских пациентов, убедительно показано, что у больных с ВГС генотипа 1 при комбинированной терапии НВР + РТВ + Пег-ИФН + РБВ в течение 24 нед. наблюдалась более высокая частота достижения УВО24 по сравнению со стандартной двойной терапией (Пег-ИФН + РБВ) длительностью 48 нед. Частота получения УВО24 была статистически достоверна как у первичных пациентов, так и у ранее получавших ПВТ. Снижение уровня РНК HCV через 2 нед. лечения НВР + РТВ составило в среднем 5,2 log10, а через 4 нед. – 5,8 log10.

У пациентов с рецидивом после терапии ПегИФН + РБВ частота достижения УВО24 составляла 86,5%, а у ранее не получавших ПВТ больных с фиброзом печени (F0–F2 по METAVIR) – 90,8%. Фармакокинетику препарата изучали у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда–Пью [16–18]. Существенных различий между группами по частоте развития вирусологического прорыва не выявлено, тогда как рецидивы заболевания несколько чаще возникали у пациентов, получавших двойную терапию Пег-ИФН + РБВ, чем в исследуемой группе (НВР + РТВ + Пег-ИФН + РБВ) [18–21].

В исследовании PIONEER профиль безопасности и нежелательных явлений (НЯ) не отличался от уже известных НЯ, характерных для двойной терапии ХГС ПегИФН + РБВ. Достижение УВО при интерферонсодержащих схемах лечения хронической HCV-инфекции приводит к снижению смертности в течение 5 лет на 62–84%, риска развития ГЦК – на 68–79%, а также потребности в трансплантации печени – на 90% [21–23].

В Российской Федерации снижение заболеваемости и смертности, связанных с ВГС, станет возможным при реализации стратегии увеличения охвата населения высокоэффективной ПВТ. В связи с этим представляется важным возможность лечения хронической HCV-инфекции противовирусными препаратами, производство которых локализовано на территории страны. Результаты изучения эффективности и безопасности НВР + РТВ в доклинических и клинических исследованиях, в том числе в интерферонсодержащих схемах терапии, позволили в 2016 г. зарегистрировать в России первый отечественный ингибитор NS3/4A-протеазы – НВР.

Был проведен глубокий анализ эффективности и оценка взаимодействия ингибитора протеазы с антиретровирусными препаратами при ко-инфекции ВГС/ВИЧ на фоне лечения комбинацией НВР + РТВ с множественными дозами тенофовира и ралтегравира. Установлено, что такая терапия была безопасной и хорошо переносилась больными. Полученные результаты подтверждают отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия комбинации НВР + РТВ и антиретровирусных препаратов (тенофовира и ралтегравира), поэтому при их совместном применении коррекции доз препаратов не потребуется [24].

Современная безинтерфероновая терапия предполагает применение в различных сочетаниях NS3-, NS5A- и NS5В-ингибиторов. Одновременное использование препаратов, действующих на разные мишени вируса, повышает генетический барьер к развитию резистентности вируса и позволяет повысить эффективность ПВТ. Эффективность комбинации ингибиторов NS3- и NS5A-белков ВГС при ХГС широко изучена.

Эти данные позволили обосновать целесообразность изучения эффективности и безопасности применения НВР + РТВ в сочетании с даклатасвиром (ДКВ) в комплексной ПВТ хронической HCV-инфекции [25–29]. Основными достоинствами ингибитора NS5A ДКВ является пангенотипическая активность и доза 60 мг 1 раз в день без необходимости изменения дозировки у пациентов с нарушением функции печени или финальной стадией заболевания почек и при отсутствии значимых лекарственных взаимодействий.

Подобное сочетание ПППД в настоящее время представлено комбинациями ДКВ + асунапревир и ДКВ + симепревир. Эффективность 24-недельной комбинированной терапии ДКВ и асунапревиром у первичных больных, инфицированных ВГС генотипа 1b, составила 91% [26], а эффективность 12- и 24-недельной терапии комбинацией ДКВ + симепревир – 81 и 89% соответственно [27]. В обоих исследованиях показана зависимость частоты вирусологического ответа от наличия аминокислотных замен в 31 и/или 93 положениях NS5A-белка, связанных с лекарственной устойчивостью.

Как следующий этап углубленного изучения отечественного противовирусного препарата в комбинации с ДКВ проведено многоцентровое открытое исследование II фазы (NCT03485846). В ходе его изучена эффективность отечественного ингибитора NS3-протеазы НВР + РТВ в комбинации с NS5A-ингибитором (ДКВ) у первичных больных ХГС без ЦП, инфицированных ВГС генотипа 1b [28–30]. Промежуточные результаты этого исследования показали, что 12-недельная терапия обеспечивает УВО до 98% с очень низкой частотой вирусологических прорывов (у 2 из 102 больных) [29], что отличается от эффективности комбинации ДКВ + симепревир и, вероятнее всего, объясняется действием РТВ. Данные исследования опубликованы и были представлены на 28-й ежегодной конференции Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению заболеваний печени (APASL 2019) [28–30]. На момент завершения курса лечения вирусологический ответ зарегистрирован у 98% пациентов, а через 4 нед. после окончания терапии доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВГС составила 93,3%.

Большинство факторов, имевших ранее прогностическое значение в достижении УВО, потеряли свою значимость при терапии ПППД [30–32], но генотип и наличие аминокислотных замен, связанных с лекарственной резистентностью, продолжают оказывать некоторое влияние на исходы лечения даже новыми противовирусными препаратами [27–30]. Так, в ходе исследования у 10 из 11 пациентов с неудачей терапии выявлялись аминокислотные замены, связанные с лекарственной устойчивостью в аминокислотных позициях 31 и/или 93 белка NS5A, а также менее значимые с клинической точки зрения замены L28M, P58S, R30Q, Q62K. Высокие показатели аминокислотных замен, связанных с лекарственной резистентностью в позиции Q30, ранее выявлялись при неэффективной терапии у пациентов с ВГС генотипа 1а комбинацией ДКВ + софосбувир (СОФ) и ледипасвир + СОФ в 71 и 52% случаев соответственно. Для пациентов с ВГС генотипов 1 и 4 одновременное присутствие аминокислотных замен, связанных с резистентностью к NS3/4A- и NS5A-ингибиторам, может оказывать негативное влияние на эффективность повторного курса ПВТ [30–32]. Эти данные сопоставимы с результатами, полученными в исследованиях, посвященных применению ДКВ с другими ингибиторами протеазы [25–27, 30].

Наряду с высокой эффективностью лечение характеризовалось хорошей переносимостью. Профиль безопасности схемы НВР + РТВ + ДКВ был хорошим, а частота НЯ составила всего 6%. После начала лечения НЯ отмечены менее чем у половины пациентов (42,9% популяции), почти все зарегистрированные НЯ были легкой или умеренной степени тяжести. У 6 (5,7%) пациентов отмечено каждое из следующих НЯ: нейтропения, ретикулоцитоз, тромбоцитопения [28–30]. Полный список НЯ приведен в инструкции по применению лекарственного препарата Арланса®1.

Ряд авторов считают, что в клинической практике до начала терапии комбинацией НВР + РТВ + ДКВ целесообразно определить варианты аминокислотных замен в положениях 31 и 93 белка NS5A ВГС, связанных с лекарственной устойчивостью [28, 29]. В целом профиль безопасности этой комбинации сопоставим с НЯ, зарегистрированными во время комбинированной терапии ХГС другими ПППД. Случаев НЯ, повлекших за собой прекращение комбинированной терапии, не зарегистрировано [29–31].

По результатам, полученным в ходе клинических исследований, в 2019 г. после одобрения Минздравом России инструкция по применению НВР была дополнена сведениями о возможности использования его в безинтерфероновой комбинации с противовирусным препаратом ДКВ.

Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом НВР + РТВ в различных схемах ПВТ больных ХГС, вызванным ВГС генотипа 1, представлена в табл. 1.

Препарат НВР нельзя применять в качестве монотерапии. Комбинированную терапию рекомендуется прекратить в следующих случаях:

• при развитии вирусологического прорыва;
• при сывороточном уровне РНК ВГС 100 МЕ/мл на 12-й нед. лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности ПВТ и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;
• при наступлении беременности у пациентки, получающей ПВТ по любой схеме (интерферонсодержащей или безинтерфероновой);
• при развитии декомпенсированного заболевания печени (ЦП класса В или С по классификации Чайлда–Пью).

На сегодняшний день инвестиции в научные исследования продолжаются (табл. 2), изучается применение комбинации НВР/р + СОФ в течение 8 и 12 нед. терапии. Предварительные результаты исследования эффективности применения данной комбинации длительностью 12 нед. в группе больных ХГС с ВГС генотипа 1 были представлены на VI Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием: «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания».

Наиболее полным источником информации о проведенных курсах ПВТ больным ХГС является система мониторинга больных вирусными гепатитами (СМБВГ), по данным которой на 30.03.2018 лечение получили 15 005 пациентов, что составляет 4,6% от числа состоящих на учете. При этом частота УВО составила 79% [5].

В настоящее время для ПВТ у ранее не леченных пациентов с ВГС генотипа 1 Минздравом России одобрено клиническое исследование перспективной безинтерферновой комбинации НВР + РТВ + СОФ, результаты которого будут доступны в 1 квартале 2020 г. Дополнительные исследования расширят возможности применения у больных ХГС НВР в различных комбинациях.

Результаты проведенных клинических исследований и инвестиции в дальнейшие научные разработки по эффективности отечественного препарата НВР в комбинированных интерферонсодержащих и безинтерфероновых схемах ПВТ повышают доступность лечения, что позволит приблизиться к решению целевых задач ВОЗ по эрадикации HCV- инфекции.