Первый случай энцефалита с антителами к N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторам был описан в 2005 г. у молодой женщины с тератомой яичника. До выявления этиологической роли антител к NMDA-рецепторам заболевание носило название паранеопластического энцефалита, ассоциированного с тератомой яичника [1, 2]. Средний возраст начала проявления симптомов этого заболевания – 21 год, хотя в литературе описаны случаи начала первых проявлений у пациентов в возрасте от 8 мес. до 85 лет. С момента открытия об анти-NMDA-рецепторном энцефалите опубликовано более 300 статей, описано более 500 пациентов [3–5].
Заболевание обычно начинается с продромальных гриппоподобных симптомов (тошноты, рвоты, лихорадки, головной боли и общей слабости), после чего развиваются нейропсихиатрические расстройства. В первый месяц болезни почти у 90% пациентов возникают, по крайней мере, 4 из 8 характерных признаков: поведенческие/когнитивные нарушения; расстройства памяти, речи; судорожные припадки; двигательные расстройства; потеря сознания; вегетативные нарушения; гиповентиляция. Различают раннюю и позднюю стадии заболевания.
Симптомы ранней стадии анти-NMDA-рецепторного энцефалита обычно проявляются в интервале до 2 нед. от продромального периода. Типичными признаками являются когнитивные (дезориентация, амнезия), психические (паранойя, галлюцинации, возбуждение, агрессия, депрессия, тревожность и саморазрушающее поведение) нарушения и судорожные припадки (обычно генерализованные или сложные парциальные).
Клиническая картина анти-NMDA-рецепторного энцефалита несколько отличается у детей до 12 лет по сравнению с подростками и взрослыми. Частыми (и одновременно инициальными) признаками заболевания являются поведенческие нарушения и судорожные припадки. Хотя последние могут проявляться и рецидивировать на любом этапе болезни, их интенсивность и частота со временем уменьшаются.
В отличие от взрослых больных у многих детей также имеются двигательные расстройства (орофациальная дискинезия, хореоатетоз). Часто судорожные припадки относительно краткосрочны (до нескольких минут), тогда как двигательные расстройства продолжаются достаточно долго, а иногда непрерывно. Кроме того, первые иногда развиваются во сне, что нетипично для вторых. ЭЭГ, включая ЭЭГ-мониторинг, может быть ценным инструментом в отношении некоторых атипичных случаев, что влияет на терапевтическую стратегию [6]. Поздние проявления анти-NMDA-рецепторного энцефалита характеризуются нарушениями сна, гиповентиляцией, вегетативной дисфункцией и (в некоторых случаях) кататонией. Расстройства памяти и гиповентиляцию центрального генеза чаще выявляют у взрослых. Состояние больных может колебаться между ареактивностью, типичной для кататонии, и возбуждением. При обнаружении антител дальнейшая нейровизуализация обычно нацелена на выявление аномалий. С этой целью используют УЗИ или МРТ органов таза, а также, по возможности, КТ или ПЭТ всего тела.
Приводим клиническое наблюдение.
Пациентка Д., 9 лет, заболела остро 03.04.2018, в тот же день обратилась за медицинской помощью по месту жительства. Анамнез заболевания: 01.04 девочка упала с качелей, ударилась головой, сознания не теряла. На следующий день появились головные боли, без рвоты, которые купировались нурофеном. 03.04 в 14 ч. 30 мин. на уроке пения потеряла сознание, было отмечено тонико-клоническое напряжение рук и ног. Бригадой скорой помощи доставлена в приемное отделение Нефтекумской районной больницы Осмотрена дежурным хирургом, с диагнозом «закрытая черепно-мозговая травма, ушиб головного мозга, гематома, кома» была госпитализирована в реанимационное отделение. После стабилизации состояния 05.04 была переведена в педиатрическое отделение. Выписана 09.04.18 с диагнозом «эписиндром, впервые выявленный; генерализованный эпилептический статус». Со слов мамы, девочка ранее не болела, судорог не отмечалось, на диспансерном учете у невропатолога не состояла.
С 09.04 по 11.04 находилась в ГБУЗ СК «Краевая специализированная клиническая инфекционная больница» (Ставрополь) с диагнозом «грипп типичный, тяжелая форма. Впервые выявленный эписиндром на фоне ОРВИ». При поступлении жалобы на повышение температуры до 38,7 оС, слабость, сонливость. Проведено лечение: депакин, аспаркам, диакарб, цефтриаксон, ингавирин (к сожалению, в выписке из истории болезни дозировки не указаны).На фоне терапии отмечена положительная динамика: купированы проявления интоксикационного синдрома, судорог не было. Выписана на 3-й день, под наблюдение участкового педиатра, невролога.
16.04, на 16-й день после падения с качелей, девочка была госпитализирована в реанимационное отделение Республиканского центра инфекционных болезней, профилактики и борьбы со СПИДом им. С.М. Магомедова (Махачкала) где находилась в течение 24 дней. Состояние при поступлении крайне тяжелое, сознание сопорозное, на осмотр не реагирует, хаотичные движения верхних и нижних конечностей. В контакт не вступает, не отвечает на вопросы. За предметами не следит. В судорожном статусе, судороги клонико-тонического характера. Температура 38,0 оС. Кожные покровы бледные, горячие на ощупь, синяки по всему телу. Язык искусан. На нижней губе кровавые корочки, следы прикусывания во время судорог.
Зев спокоен. Язык у корня обложен белым налетом. В легких жесткое дыхание, хрипы сухие, проводного характера. Сердечные тоны приглушены, ритмичные.
Менингеальные знаки определить не удается из-за гиперкинезов. Живот мягкий, болезненных реакций при пальпации нет. Печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул и диурез не нарушены.
В отделении реанимации больная проконсультирован психоневрологом, неврологом, отоларингологом, психиатром, окулистом, сотрудниками кафедры пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций, пульмонологом.
При МРТ головного мозга от 17.04 структурных изменений вещества головного мозга не выявлено. В динамике (от 08.05.2018): признаки очагового поражения белого вещества головного мозга; вероятно, рассеянный энцефалит(?)
По результатам ЭЭГ диагностированы признаки грубой дезорганизации коркового ритма органического характера.
Консультирована неврологом: рассеянный энцефаломиелит.
Лабораторные маркеры вирусного клещевого энцефалита не выявлены. Анализы крови на ВУИ: ЦМВ IgG – 2,231; Chlamydia trachomatis IgM – 0,551; ВПГ-1/ВПГ-2 IgG – 2,506.
Поскольку традиционные методы параклинической диагностики (ЭЭГ, МРТ, исследование ликвора, рентгенография легких, анализ крови на стерильность) не позволили нам выставить клинический диагноз, было решено сделать анализ крови на антитела к NMDA-рецептору для исключения аутоиммунного поражения мозга. Были выявлены суммарные IgG + IgA+ IgM в титре 1:1280 (при норме 1:10).
На основании результатов анализов и проведенных обследований был сформулирован клинический диагноз: «анти-NMDA-рецепторный энцефалит. Мозговая кома II–III степени. Судорожный синдром. Сопутствующие заболевания: анемия I степени. Сочетанная герпетическая (ЦМВ+ВПГ-1/ВПГ-2) инфекция в стадии клинико-лабораторной ремиссии. Приобретенная хламидийная инфекция. Острое течение».
Проведены антибактериальная, противовирусная, гормональная, противосудорожная, нейрометаболическая, ноотропная терапия (цефтриаксон, меронем, реланиум, ГОМК, сернокислая магнезия, витамины, паглюферал, лазикс, рибоксин, кепра, тиопентал натрия, иммуноглобулин в/в, дексаметазон, инфузионная терапия с включением реамберина и глюкозы с компонентами в/в).
Несмотря на проводимую терапию общее состояние больной прогрессивно ухудшалось, усугублялись нарушения метаболических процессов. Неврологический статус прежний, дыхание спонтанное, тоны сердца учащены, ритмичные. Пульс слабого наполнения.
10.05 в 4 ч. 20 мин. произошла остановка сердца. Больная была интубирована эндотрахеально, санированы дыхательные пути, проведены искусственная вентиляция легких и одновременно прямой массаж сердца. Реанимационные мероприятия, проводимые в течение 15 мин., эффекта не имели. Констатирована клиническая, а затем и биологическая смерть.
От вскрытия родители категорически отказались. Смерть наступила в результате острой сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности на фоне мозговой комы, судорожного синдрома.
Приведенный клинический пример демонстрирует трудности диагностики аутоиммунных поражений мозга, когда традиционные методы параклинической диагностики (ЭЭГ, МРТ, исследования ликвора) были малоспецифичны, поэтому обнаружение антител к NMDA-рецепторам позволило поставить клинический диагноз.
Аутоиммунные заболевания сложны для диагностики, поэтому при отсутствии у врача надлежащего опыта отсутствие необходимого лечения приводит к психиатрическим отклонениям, которые зачастую бывают необратимы. Кроме того, есть большая вероятность, что пациент может впасть в кому, что и произошло с нашей больной. Надо отметить, что эту болезнь в принципе сумели выявить и научились диагностировать не более 10 лет назад .
Часто молодые женщины с таким заболеванием поступают в психиатрические больницы с предварительным диагнозом шизофрении, кататонии, наркомании или симуляции, и лишь при появлении неврологических симптомов у них начинают подозревать органическое расстройство. Реже заболевание дебютирует выраженными кратковременными нарушениями памяти, напоминающими лимбическую энцефалопатию. Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам является одной из причин развития нервно-психического дефицита у детей и должен быть включен в дифференциальную диагностику воспалительных заболеваний ЦНС. Традиционные методы параклинической диагностики (ЭЭГ, МРТ, исследования ликвора) малоспецифичны в отношении постановки диагноза, поэтому обнаружение антител к NMDA-рецепторам – основа диагностики у данного контингента больных. Несмотря на тяжесть заболевания, при ранней постановке диагноза и адекватном лечении около 75% пациентов выздоравливают полностью или с незначительным остаточным неврологическим дефицитом.