В условиях глобального распространения патогенных микроорганизмов, устойчивых к химиотерапии, при отсутствии на фармацевтическом рынке принципиально нового класса антибиотиков особую актуальность в сдерживании инфекционной заболеваемости приобретает вакцинопрофилактика. Для детей первых пяти лет жизни особенно важно принять все возможные меры для снижения риска развития той или иной инфекции.

Успехи вакцинопрофилактики очевидны. За счет высокого уровня привитости в России достигнуто и поддерживается эпидемиологическое благополучие по таким тяжелым инфекциям, как полиомиелит, дифтерия, столбняк. Снизилась экономическая значимость «управляемых» инфекционных болезней. Например, краснуха по размеру экономического ущерба в 2005 г. занимала 9-е ранговое место, а в 2013 г. – лишь 28-е [1].

Однако по мере увеличения доли привитого населения возросло и число лиц, у которых после вакцинации возникают неблагоприятные явления (НЯ): это либо состояния, действительно вызванные вакцинацией, либо, в большинстве случаев, явления, совпадающие по времени, но вызванные не вакцинацией. Пристальное внимание к данной проблеме в средствах массовой информации поддерживает распространение антипрививочных настроений в обществе, в том числе среди медицинских работников. До настоящего времени в профессиональном медицинском сообществе России присутствует скептическое отношение к вакцинопрофилактике. На фоне многолетнего эпидемиологического благополучия медицинские работники нередко откладывают вакцинацию, особенно у детей с нарушениями здоровья, забывая о тяжести течения «управляемых» инфекций. По данным организационно-методического отдела по вакцинопрофилактике Департамента здравоохранения города Москвы, в структуре длительных отводов от профилактических прививок по медицинским показаниям среди детского населения Москвы доля необоснованных отводов составляет до 30%.

Уменьшение охвата населения профилактическими прививками приводит к новому всплеску заболеваемости «управляемыми» инфекциями. В 90-е годы XX века в России и странах СНГ привитость детей против дифтерии снизилась в 2 раза из-за необоснованных опасений в отношении АКДС-вакцины, что привело к эпидемии дифтерии [2]. В Англии снижение охвата вакцинацией с 77% в 1974 г. до 30% в 1978 г. из-за массовых отказов от использования цельноклеточной вакцины привело к эпидемии коклюша (до 102 500 случаев заболевания). В Японии в 1979 г., через 4 года после прекращения прививок по той же причине, было зарегистрировано 13 105 случаев заболевания, в том числе 41 – с летальным исходом [3, 4].

Проблема коклюшной инфекции актуальна и для России. Несмотря на некоторое снижение заболеваемости за последние 2 года (в 2012 г. зарегистрировано 7 220 случаев коклюша, в 2013 г. – 4 521 случай), сохраняются наиболее высокие уровни заболеваемости у детей до 14 лет (в 2012 г. – 30,85 на 100 тыс. у детей данного возраста, в 2013 г. – 19,24) [5]. Чаще заболевают дети до 1 года, не привитые против коклюша или не закончившие курс вакцинации из-за медицинских отводов или отказов родителей (показатель заболеваемости в этой группе в 2012 г. составил 87,6 на 100 тыс.) [6].

Вероятно, цельноклеточные коклюшные вакцины могут давать несколько более продолжительный иммунитет, но, по данным исследований, их применение также связано с более высокой частотой развития местных и общих реакций на введение [7, 8].

Поскольку вакцинопрофилактика является самым массовым медицинским профилактическим воздействием на человека, для успешной реализации программ иммунизации должны использоваться не только наиболее доступные и эффективные, но и максимально безопасные препараты. Использование в национальной программе иммунизации провинции Онтарио (Канада) бесклеточных вакцин позволило снизить число всех обращений детей в отделения неотложной помощи в первые трое суток после вакцинации на 879 (по сравнению с цельноклеточной в расчете на 100 тыс. привитых), а госпитализаций – на 92 [9].

В исследовании, проведенном в Турции, сравнили частоту местных и общих реакций у младенцев на введение цельноклеточной вакцины против дифтерии-столбняка-коклюша (АКДС) в сочетании с оральной полиомиелитной вакциной (ОПВ) и вакциной против гемофильной инфекции типа b (ХИБ-вакциной) и пятикомпонентной бесклеточной вакцины (АбКДС + ИПВ + ХИБ). Частота местных и общих реакций была ниже у привитых АбКДС + ИПВ + ХИБ (р < 0,001) [10].

Многочисленные клинические исследования также продемонстрировали высокий профиль безопасности современных многовалентных вакцин с бесклеточным коклюшным компонентом, в том числе у детей в возрасте от 6 недель и у детей с нарушениями здоровья [11].

Именно развитие побочных эффектов вакцин чаще всего побуждает родителей отказываться от продолжения иммунизации своих детей и вызывает боязнь вакцинации у практикующих врачей. Наличие аналитической объективной информации о переносимости вакцин необходимо для повышения доверия общественности к вакцинопрофилактике.

В связи с этим цель исследования состояла в проведении сравнительного анализа развития НЯ вакцинации после введения препаратов с цельноклеточным коклюшным компонентом (АКДС) и бесклеточных коклюшных вакцин (Инфанрикс, Пентаксим).

Материалы и методы

Городской консультативно-диагностический центр по специфической иммунопрофилактике Депар­тамента здравоохранения города Москвы (далее – ГКДЦ СИ) более 20 лет проводит вакцинацию детей, имеющих различные нарушения состояния здоровья, в том числе вызванные иммунизацией, с использованием как цельноклеточных, так и бесклеточных вакцинных препаратов. Ежегодно в учреждении проводится до 55 000 вакцинаций различными иммунобиологическими лекарственными препаратами. Структура заболеваний, явившихся причиной нарушения графика вакцинации у прививаемых в ГКДЦ СИ детей, меняется в зависимости от возраста. На первом году жизни лидирующее место среди причин, приводящих к нарушению графика вакцинации, занимают болезни нервной системы (30,2%), второе место – аллергические заболевания кожи (25,2%). У детей дошкольного и школьного возраста на первое место выходят болезни кожи – от 32,2% (1–3 года) до 18,9 % (7–14 лет). У подростков среди медицинских причин непривитости преобладают болезни органов дыхания (до 22,6%), кожи и подкожной клетчатки (15,7%). Частой (19,6%) причиной, препятствующей своевременному проведению профилактических прививок во всех возрастных группах, являются перенесенные тяжелые заболевания, травмы, аллергические и другие побочные реакции на предыдущие вакцинации.

В международной практике все отклонения здоровья в поствакцинальном периоде считают «неблагоприятными событиями». В России принято различать вакцинальные реакции и осложнения. Под нормальными вакцинальными реакциями (НЯ) понимают клинические и лабораторные изменения, развивающиеся с определенным постоянством после введения той или иной вакцины. Принято выделять системные и местные реакции. Они, как правило, описаны в инструкциях по применению вакцины и не подлежат государственному статистическому учету. К поствакцинальным осложнениям (серьезным НЯ) относятся тяжелые и/или стойкие нарушения здоровья вследствие профилактических прививок, они должны быть официально зарегистрированы

С 2012 г. в ГКДЦ СИ ведется работа по учету НЯ, возникших в течение 30 дней после вакцинации, включая те, которые не подлежат государственному статистическому учету. Реакции регистрировались в ходе активного поствакцинального наблюдения за привитыми в условиях ГКДЦ СИ, а также при обращении в ГКДЦ СИ по поводу НЯ вакцинации детей, привитых в детских поликлиниках города Москвы. За 3 года было зарегистрировано 465 НЯ на различные прививки, в 240 случаях – у мальчиков, в 225 – у девочек, при этом в 72,4 % случаев НЯ регистрировались после введения комбинированных вакцин с коклюшным компонентом

Так как в большинстве случаев НЯ отмечались после введения вакцин, содержащих антигены коклюша, дифтерии, столбняка, детально проанализирован характер данных реакций. НЯ были разделены на 3 группы:

• 1-я (n = 217) – НЯ, возникшие после введения цельноклеточной вакцины против коклюша, дифтерии, столбняка (АКДС);
• 2-я (n = 58) – НЯ, возникшие после введения бесклеточной вакцины против коклюша, дифтерии, столбняка (Инфанрикс);
• 3-я (n = 62) – НЯ, возникшие после введения комбинированного препарата, содержащего бесклеточный коклюшный компонент, дифтерийный и столбнячный анатоксины, инактивированную полиомиелитную вакцину, вакцину против гемофильной инфекции типа b (Пентаксим).

Частоту возникновения НЯ определяли в процентном отношении к числу проведенных прививок вышеперечисленными препаратами в условиях ГКДЦ СИ в 2013 г.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием статистического модуля Microsoft Exсel 2010. Количественные переменные представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартная ошибка. Гипотезу о равенстве средних величин проверяли с помощью t-критерия Стьюдента. Дискретные признаки представлены в виде частот (в %). Гипотезу об их равенстве проверяли с помощью критерия Фишера (φ). Статистически значимыми считались различия между показателями при уровне р < 0,05.

Результаты и обсуждение

В ходе наблюдения установлено, что после введения вакцин, содержащих антигены коклюша, дифтерии, столбняка, НЯ развивались менее чем у 1% вакцинированных детей, при этом достоверных различий по частоте возникновения реакций на цельноклеточные и бесклеточные препараты не выявлено (табл. 1).

Одним из распространенных среди родителей и медицинских работников «мифов» о вакцинации является мнение о наибольшей реактогенности многокомпонентных вакцин. По нашим наблюдениям, НЯ после введения комбинированного препарата Пентаксим, обеспечивающего защиту от 5 основных «управляемых» инфекций, развивались не чаще, чем после введения препарата Инфанрикс, содержащего 3 компонента (см. табл. 1).

Анализ клинических проявлений неблагоприятных событий поствакцинального периода показал, что в структуре НЯ во всех сравниваемых группах преобладали системные вакцинальные реакции в виде лихорадки (табл. 2). Выраженность температурной реакции по всем группам наблюдений составила от 38 до 40,5 С (39,0 ± 0,5 С), однако в большинстве случаев отмечалась умеренная лихорадка. Средняя продолжительность лихорадки после вакцинации как цельноклеточными, так и бесклеточными препаратами не превышала двух суток (1,8 ± 1,15 суток). При этом наблюдали троих детей (двоих после введения АКДС и одного после введения препарата Пентаксим), у которых лихорадочный период продлился до 4 суток с подъемами температуры до 40 С без признаков острого заболевания. Гипертермические реакции успешно купировались приемом нестероидных противовоспалительных препаратов в возрастной дозировке и не требовали дополнительных лечебных мероприятий.

Подъемы температуры тела, как правило, сопровождались умеренным нарушением общего самочувствия. Лишь у 10 детей, привитых АКДС, и 1 ребенка, вакцинированного Пентаксимом, отмечалась выраженная вялость с отсутствием аппетита в течение первых суток после иммунизации. В единичных случаях (у 6 детей) на фоне лихорадки развивался судорожный синдром, протекавший в виде генерализованных тонических или клонико-тонических кратковременных однократных приступов, которые при дальнейшем обследовании верифицированы как «простые фебрильные судороги». По современным представлениям фебрильные судороги рассматриваются как реакция на подъём температуры, вызванный вакциной, у лиц с генетической предрасположенностью к судорогам на фоне лихорадки. Фебрильные судороги регистрировались во всех сравниваемых группах, что сопоставимо с данными других исследований [12], опровергающих этиологическую значимость вакцины АКДС в развитии судорожного синдрома в поствакцинальном периоде.

Упорный монотонный крик, возникший в первые часы после вакцинации длительностью более 3 ч (3,4 ± 0,6 ч), отмечен у 7 детей в возрасте от 3 до 6 месяцев преимущественно после иммунизации вакциной АКДС (6 детей).

У 3 детей первого года жизни через 2–4 ч после вакцинации (у 2 – после первой дозы АКДС, у 1 – после второй дозы Инфанрикса) наблюдалась пятнисто-папулезная сыпь по всему телу, которая расценивалась как аллергическая. Все дети имели генетическую предрасположенность к атопическим заболеваниям и погрешности в питании. В 2 случаях высыпания купировались в течение 7 дней на фоне приема антигистаминных препаратов. У 1 ребенка сыпь сохранялась в течение 1 месяца, до тех пор, пока не были исключены из рациона питания продукты, содержащие белок коровьего молока, что указывает на случайное совпадение по времени вакцинации и дебюта кожных проявлений пищевой непереносимости.

Мировой опыт вакцинопрофилактики свидетельствует о том, что в большинстве случаев у привитых возникают случайные заболевания, совпадающие с иммунизацией по времени. По нашим наблюдениям, в структуре интеркуррентных поствакцинальному периоду заболеваний острые инфекции верх­них и средних дыхательных путей занимали ведущее место.

Среди локальных проявлений вакцинального процесса во всех сравниваемых группах чаще регист­рировались умеренно выраженные гиперемия, отечность и болезненность в месте введения препарата (см. табл. 2). У небольшого числа пациентов развивалась сильная реакция в виде отека и гиперемии размером более 8 см. В единичных случаях отек распространялся за пределы близлежащего сустава (2 наблюдения после введения АКДС, 1 – после Пентаксима). Нарастание местных реакций отмечалось ко 2–3-му дню после иммунизации с последующим угасанием к 5–7-м суткам. В патогенезе местных реакций ведущую роль отводят иммунокомплексной реакции, развивающейся в зоне избытка антигена с участием комплемента, формированием локального васкулита и деструкцией базальной мембраны стенки сосудов.

Помимо обычных местных вакцинальных реакций у 21 ребенка мы наблюдали локальный абсцесс после введения цельноклеточной вакцины АКДС. У 10 детей абсцесс развился после введения первой дозы АКДС, у 9 – после второй, у 2 – после третьей. В 18 случаях потребовалось хирургическое вмешательство. Согласно Постановлению Правительства РФ от 02.08.1999 № 885 «Об утверждении перечня поствакцинальных осложнений, вызванных профилактическими прививками, включенными в национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемическим показаниям, дающих право гражданам на получение государственных единовременных пособий», абсцесс, развившийся в месте введения любой вакцины в течение первых 7 суток, подлежит обязательной регистрации и расследованию как возможное поствакцинальное осложнение. Однако, по нашим наблюдениям, в половине случаев клинические проявления абсцесса отмечались на 8–20-е сутки после вакцинации, поэтому сведения о них не передавались в органы контроля. Это приводит к занижению официальных статистических данных по поствакцинальным осложнениям и препятствует своевременному и полному их расследованию. Так, по данным Управления Роспотребнадзора по городу Москве, в 2013 г. на территории города зарегистрировано только 4 случая поствакцинальных осложнений в виде абсцесса на введение АКДС, тогда как в том же году в ГКДЦ СИ обратилось 8 детей с данной проблемой. Основной причиной абсцедирования принято считать несоблюдение стерильности и техники введения. Однако в тех случаях, когда проводилось расследование, нарушений техники введения и условий хранения препарата выявлено не было, что указывает на возможные генетические изменения в иммунном статусе привитого. Абсцессы регистрировались в различных государственных медицинских организациях Москвы. Наибольшее число абсцессов (4 случая) развилось после введения вакцины АКДС серии У-9 производства ФГУП НПО «Микроген» (Уфа).

Следует отметить, что на введение бесклеточной вакцины Инфанрикс и комбинированного препарата Пентаксим не было зарегистрировано ни одного серьезного НЯ (см. табл. 2).

Таким образом, сравнительный анализ показал, что НЯ вакцинации препаратами, содержащими антигены коклюша, дифтерии, столбняка, требующие обращения к врачу, развиваются менее чем у 1% привитых, что наблюдается во всех странах мира. Частота возникновения побочных реакций вакцинации после введения препаратов с цельноклеточным коклюшным компонентом (АКДС) и ацеллюлярных коклюшных вакцин (Инфанрикс), в том числе многокомпонентных (Пентаксим), существенно не отличается: на АКДС – 0,8%, Инфанрикс – 0,6%, Пентаксим – 0,4%. В большинстве (80–98%) случаев после введения вакцин развиваются кратковременные умеренно выраженные нарушения состояния здоровья. Серьёзные НЯ в виде локального абсцесса достоверно чаще регистрировались после введения цельноклеточной вакцины (21 случай), что свидетельствует о более высоком профиле безопасности препаратов с бесклеточнымм коклюшным компонентом, позволяя рекомендовать их к массовому применению у детей раннего возраста, особенно недоношенных; у детей с различными нарушениями состояния здоровья, включая ранее имевших необычные реакции после введения вакцины АКДС. При этом целесообразно использовать многокомпонентные препараты, стремясь минимизировать инъекционную нагрузку на ребенка и, как следствие, риск возникновения абсцесса в месте введения. Однако учитывая сложности внедрения современных комбинированных вакцин для массовой иммунизации, в рамках региональных программ следует выделить группы детей, для которых особенно показано проведение вакцинопрофилактики с минимальной инъекционной и иммунологической нагрузкой.

В целях улучшения качества мониторинга пост­вакцинальных осложнений и повышения доверия общественности к вакцинопрофилактике, считаем целесообразным регистрировать и расследовать все абсцессы, возникшие в месте введения любой вакцины, кроме БЦЖ, в течение 30 дней после ее введения.