Cost-effectiveness of boceprevir in the combination therapy of hepatitis C virus infection


Ushkalova E.A., Gushchina Yu.Sh.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow; Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow
Chronic infection caused by hepatitis C virus (HCV) is one of the main causes of liver diseases. According to the World Health Organization, there are now 130-170 million HCV-infected patients worldwide, who are at high risk for liver damages, such as liver cirrhosis or cancer. Based on the clinical findings of the efficacy and safety of the novel group of antiherpetic agents (protease inhibitors), boceprevir, a representative of this group, was officially recommended in 2011 for the treatment of HCV genotype 1 infection, in combination with a pegylated interferon alfa and ribavirin. This triple therapy can substantially reduce the negative sequels of HCV infection; however, it is associated with increased drug therapy costs, so it is important to objectively assess the results of therapy involving boceprevir in terms of the long-term prognosis of the disease. The objective of this paper was to assess the cost-effectiveness of this therapy, by taking into account its clinical efficacy and safety, as well as its impact on the development of complications of HCV infections.

Инфекции, вызванные вирусом гепатита С (ВГС), являются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения в мире в связи с высоким уровнем заболеваемости и смертности, а также значительными финансовыми затратами для системы здравоохранения и общества в целом [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается примерно 130–170 млн человек, страдающих хронической инфекцией, вызванной ВГС [3]. Заболеваемость хронической формой инфекции, вызванной ВГС, в России увеличивается с каждым годом: в 2005 г. этот показатель составлял 32,0 на 100 тыс. населения, а в 2011 г. – уже 39,9 [4]. Согласно результатам исследований, проведенных НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, степень зараженности россиян ВГС варьирует от 0,7% в Центральном регионе до 3,8 % в Центрально-Черноземном [5].

В экономически развитых странах ВГС является главной причиной хронических заболеваний печени, в том числе приводящих к необходимости ее трансплантации [6]. Хроническая инфекция, вызванная ВГС, развивается у 75–85% инфицированных, при этом у 60–70% таких пациентов наблюдается развитие хронических заболеваний печени. В среднем у 20% пациентов, инфицированных ВГС, развивается цирроз печени в течение 20–30 лет после заражения, что делает наличие такой инфекции основным показанием к трансплантации печени [7].

В 2011 г. общие медицинские затраты, связанные с инфекцией, вызванной ВГС, в США составили 6,5 млрд долларов [6, 8]. Несмотря на снижение частоты острой инфекции, в период до 2019 г. ожидается дальнейший рост экономических затрат – только прямые медицинские расходы вырастут с 6,5 до 13,6 млрд долларов [9]. С учетом непрямых затрат, в том числе связанных с преждевременной смертностью и инвалидностью, эта сумма может составить более 100 млрд долларов [10]. Это связано с распространением в ближайшие 10–20 лет заболеваний печени, обусловленных ВГС, развивающихся через несколько лет и даже десятилетий после инфицирования [11]. Согласно оценке американских экспертов, доля пациентов с циррозом печени в течение десятилетия увеличится на 30,5%, достигнув пика в 2020 г. [12]. Потеря трудоспособности, обусловленная декомпенсированным циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой, приведет к дополнительному экономическому ущербу как минимум в 21,3 млрд долларов [13]. Число летальных исходов увеличится в период с 2010 по 2019 г. со 160 000 до 196 000, а расходы, связанные только с преждевременной смертностью, составят 54,2 млн долларов [8, 14]. Наблюдающееся в последние годы снижение темпов излечения позволяет предположить, что в период с 2002 по 2030 гг. удастся предотвратить не более 14,5% летальных исходов [15]. Пик смертности в США ожидается в 2030 г., поэтому экономические затраты, связанные как с лечением, так и с инвалидизацией, будут продолжать расти [16].

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что непрямые затраты, связанные с инфекцией, вызванной ВГС, существенно выше, чем прямые затраты, а в качестве затратно-эффективной терапии может рассматриваться лишь терапия, способная предотвращать обусловленную инфекцией хроническую заболеваемость и смертность.

Существует 6 основных генотипов ВГС. При этом наиболее широко распространена инфекция, вызванная ВГС генотипа 1, которая хуже всего поддаётся лечению [14]. До 2011 г. стандартом лечения хронической инфекции, вызванной ВСГ генотипа 1, был 48-недельный курс комбинации пегилированного интерферона альфа (ПегИФН-α) и рибавирина [17]. Однако эта терапия позволяла достичь стойкого вирусологического ответа менее чем у 50% пациентов [16]. Проведенные клинические исследования выявили, что добавление ингибиторов протеазы ВГС боцепревира и телапревира к стандартной двойной терапии ПегИФН-α и рибавирином привело к улучшению результатов лечения [18–21]. Основываясь на этих данных, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) в 2011 г. рекомендовала включить ингибиторы протеазы в стандарты лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 [22].

Утверждение первого из ингибиторов протеазы – саквинавира – для лечения инфекции, вызванной ВГС, привело к изменению схемы терапии пациентов с хронической инфекцией, что способствовало уменьшению продолжительности лечения и достижению положительного результата терапии более чем в 75% случаев [19]. В клинических исследованиях тройная терапия, включающая боцепревир или телапревир, превосходит по эффективности стандартную терапию у больных с хронической формой инфекции, вызванной ВГС генотипа 1, у пациентов с рецидивом заболевания, а также с частичным или нулевым ответом на лечение [23]. Инфекция, вызванная ВГС, как важнейший фактор в развитии патологий печени, а также других осложнений, приводящих к высокому уровню заболеваемости и смертности, требует применения новейших методов терапии и ассоциируется с такими проблемами, как необходимость ранней диагностики и выявления бессимптомных носителей, риск потенциально опасных лекарственных взаимодействий и высокая стоимость лекарств [24].

При изучении экономической эффективности противогерпетической терапии, помимо прямых и непрямых затрат, учитывают и нематериальные затраты (intangible costs), такие как дискомфорт, снижение социальной активности и качества жизни пациента. Обычно такие затраты выражаются в единицах QALY (quality-adjusted life year – год добавленной качественной жизни) [24]. Для оценки схем лечения инфекции, вызванной ВГС, используется коэффициент эффективности дополнительных затрат (incremental cost-effectiveness ratio – ICER) [25]. В результате анализа эффективности затрат, или стоимостного анализа эффективности, получают показатель ICER, отражающий, какую дополнительную денежную сумму необходимо потратить для получения дополнительного преимущества (обычно выраженного в так называемых естественных единицах: одной спасенной жизни в год, устранении одного обострения болезни, уменьшении выраженности определенного симптома) [26]. Данное соотношение вычисляется по формуле: С/Э = (С2 – С1)/(Э2–Э1), где С/Э – «стоимость/эффективность», С1 и С2 – общая стоимость первого и второго вмешательства соответственно, а Э1 и Э2 – эффективность первого и второго вмешательства соответственно, выраженная в естественных единицах [27]. Чаще всего ICER рассчитывается как себестоимость затрат на конкретный вид медицинского вмешательства по критерию соотношения количества лет продленной жизни к ее качеству – ICER/QALY. Как правило, экономически эффективным считается показатель ICER менее 50 000–100 000 долларов/QALY [28].

Поскольку стоимость тройной терапии с использованием ингибиторов протеаз значительно превышает стоимость стандартной схемы лечения, в последние годы было проведено несколько исследований, посвященных оценке ее фармакоэкономической эффективности.

В основу первых фармакоэкономических исследований тройной терапии с применением боцепревира были положены результаты исследований SPRINT-2 и RESPOND-2. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании SPRINT-2 (n = 1097, в том числе 938 белых пациентов и 159 афроамериканцев) оценивалась эффективность тройной схемы терапии, включающей боцепревир, у пациентов с инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечения [18]. Согласно протоколу, участники исследования получали 4-недельный вводный курс терапии ПегИФН и рибавирином, а затем были рандомизированы на 3 группы в зависимости от схемы проводимой терапии: 1-я – боцепревир + ПегИФН-α-2b/рибавирин в течение 44 нед.; 2-я – боцепревир + ПегИФН-α-2b/рибавирин в течение 24 нед. с переводом пациентов, у которых определялся уровень вирусной нагрузки в период с 8-й по 24-ю неделю, в дополнительную группу «плацебо + ПегИФН-α-2b/рибавирин» в течение 20 нед.; 3-я – плацебо + ПегИФН-α-2b/рибавирин в течение 44 нед. К 44-й неделе исследования в группе пациентов, принимавших боцепревир с фиксированной длительностью терапии, устойчивый вирусологический ответ (УВО) был получен у 68% пациентов, в группе, где оценивался промежуточный ответ на терапию – у 67%, в то время как в контрольной группе (плацебо + ПегИФН-α-2b/рибавирин) ответ на терапию был получен лишь у 40% белых участников. На основе данных исследования SPRINT-2 был проведен прогностический анализ клинической и экономической эффективности боцепревира [21]. С помощью модели Маркова было показано, что у пациентов, получавших тройную терапию с боцепревиром, риск поражений печени в течение жизни снижался на 38–43% [29]. Стоимость лечения при использовании схемы, включающей боцепревир, оказалась на 10 348–35 727 долларов дороже, чем в контрольной группе, однако применение этой схемы приводило к увеличению показателя QALY на 0,62–0,65 по сравнению с терапией, включающей плацебо. Показатель ICER для групп, получавших тройные схемы терапии, включающие боцепревир, составил 16 792–55 162 долларов /QALY по отношению к контролю.

В исследовании RESPOND-2 с аналогичным дизайном схемы тройной терапии с боцепревиром сравнивались со стандартной терапией (+ плацебо) у пациентов (n = 403), у которых ранее проведенный курс стандартной антивирусной терапии оказался неэффективным (отсутствие ответа на лечение или развитие рецидива) [19]. Результаты исследования RESPOND-2 в целом были аналогичны результатам, полученным в исследовании SPRINT-2: в контрольной группе стойкий вирусологический ответ наблюдался в 21% случаев против 59% в группе принимавших боцепревир с промежуточной оценкой эффективности и против 66% в группе с фиксированной длительностью терапии боцепревиром. Фармакоэкономическиий анализ с использованием результатов этого исследования у пациентов с неэффективной предшествующей терапией показал, что на фоне тройной схемы терапии количество осложнений со стороны печени, в том числе с летальными исходами, уменьшилось на 34–52%, а показатель ICER составил 39 007–52 588 долларов/QALY по сравнению со схемой терапии, содержащей плацебо [30].

Исследование, проведенное Американским управлением по вопросам здравоохранения ветеранов, было посвящено анализу экономической эффективность лечения инфекции, вызванной ВГС, ингибиторами протеазы боцепревиром и телапревером. В исследовании участвовали пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1, до этого не получавшие лечения (n = 102 851). Были рассмотрены четыре стратегии: стандартная двойная терапия [ПегИФН + рибавирин (PR)], тройная терапия (боцепревир + PR), сочетание телапревир + PR, а также отсутствие лечения. Расходы на терапию одного пациента в среднем составили 8000 долларов при использовании PR, 31 300 долларов для комбинации боцепревир + PR и 41 700 долларов для комбинации телапревир + PR. Уровень снижения смертности от патологий печени при использовании комбинаций с ингибиторами протеазы (10,9–11,5%) был в 2 раза выше по сравнению со стандартной терапией (5,2%). Показатель ICER составил 29 184 долларов/QALY для комбинации боцепревир + PR и 44 247 долларов / QALY для комбинации телапревир + PR по сравнению с использованием только стандартной терапии. Несмотря на значительные первоначальные затраты на лечение пациентов по схемам, включающим ингибиторы протеазы, в частности боцепревир, такие комбинации увеличивают продолжительность жизни больных и улучшают ее качество за счет снижения уровня заболеваемости и смертности, а затраты на их использование являются экономически оправданными [31].

Еще в одном фармакоэкономическом исследовании сравнивали затраты на лечение при применении двух схем тройной терапии (ПегИФН и рибаверин в сочетании с боцепревиром или телапревиром) между собой и со стандартным лечением пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, прежде не получавших лечения [32, 33]. В исследовании было выделено 5 стратегий использования ингибиторов протеаз с учетом наличия интерлейкина 28B (IL-28B) и ответа на терапию (см. таблицу).

УВО при использовании комбинации ПегИФН + рибавирин наблюдался в 45,8% случаев, при использовании тройной терапии, включающей боцепревир – в 67,0–72,1%, телапревир – в 74,5–79%. Показатели ICER при применении боцепревира и телапревира по сравнению со стандартным лечением составили от 56 960 до 85 650 евро и от 74 600 до 118 000 евро соответственно. Таким образом, обе схемы тройной терапии оказались более затратно-эффективными, чем стандартная двойная терапия, однако схема, включающая боцепревир, имела экономические преимущества перед схемой, включающей телапревир, как с точки зрения затрат на лечение, так и по показателям ICER и QALY. Наибольшую фармакоэкономическую ценность из исследуемых схем терапии, включающих боцепревир, имела схема, направленная на достижение быстрого вирусологического ответа [32].

Проведенный анализ эффективности затрат с учетом прогностической ценности оценки генотипа IL-28B, а также тяжести фиброза печени продемонстрировал более высокую рентабельность использования боцепревира у пациентов с выраженным фиброзом по сравнению с пациентами с умеренным фиброзом, а также улучшение показателя ICER/QALY при использовании терапии, ориентированной на генотип IL-28B [34]. Согласно рассмотренным результатам, у пациентов, впервые получавших лечение, назначение тройной схемы терапии, включающей боцепревир, существенно сокращает риск осложнений со стороны печени, улучшает качество жизни и сокращает срок лечения инфекции, вызванной ВГС генотипа 1, а также имеет несомненное экономическое преимущество.

Подтверждение клинической эффективности и экономической целесообразности использования боцепревира было получено и в одном из недавних исследований, проведенных в Португалии [35]. В этом исследовании добавление боцепревира к стандартной схеме лечения у пациентов с инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1 (ранее не получавших лечения или с неудачей терапии), приводило к снижению частоты прогрессирующих поражений печени, трансплантации печени и летальных исходов, связанных с поражениями печени, на 45–51%, а также к увеличению продолжительности ожидаемой жизни на 2,3–4,3 года. Несмотря на увеличение затрат на лекарственную терапию на 13 300–19 700 евро при включении в схему терапии боцепревира, общее снижение бремени от заболевания инфекцией, вызванной ВГС, привело к уменьшению расходов на 5400–9000 евро, а также к увеличению показателя QALY на 0,68–1,23 в расчете на одного пациента. Показатель ICER составил 11 600 евро/QALY для пациентов, ранее не получавших лечения, и 8700 евро/QALY – для пациентов, у которых предыдущая антивирусная терапия оказалась неэффективной [35].

Таким образом, имеющиеся в настоящее время доказательные данные свидетельствуют, что тройная терапия с использованием ингибитора протеазы боцепревира повышает клиническую эффективность лечения и улучшает показатели качества жизни как у пациентов с ранее не леченной инфекцией, вызванной ВСГ генотипа 1, так и у пациентов с плохим ответом на лечение стандартной комбинацией ПегИФН с рибаверином или с рецидивом заболевания. Достижение УВО, уменьшение риска развития поражений печени и их прогрессирования, улучшение качества жизни пациента обусловливает экономическую эффективность использования боцепревира по сравнению со стандартной терапией. Таким образом, боцепревир является новым перспективным препаратом с доказанной клинической и экономической эффективностью для лечения инфекции, вызванной ВГС генотипа 1, с которым связывают большие надежды на улучшение отдаленных исходов заболевания.


About the Autors


Prof. Ushkalova Elena Andreevna, MD; Leading Researcher, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia
Address: 4, Academician Oparin, Moscow 117997
Е-mail: eushk@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа