Инфекции, вызванные вирусом гепатита С (ВГС), являются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения в мире в связи с высоким уровнем заболеваемости и смертности, а также значительными финансовыми затратами для системы здравоохранения и общества в целом [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается примерно 130–170 млн человек, страдающих хронической инфекцией, вызванной ВГС [3]. Заболеваемость хронической формой инфекции, вызванной ВГС, в России увеличивается с каждым годом: в 2005 г. этот показатель составлял 32,0 на 100 тыс. населения, а в 2011 г. – уже 39,9 [4]. Согласно результатам исследований, проведенных НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, степень зараженности россиян ВГС варьирует от 0,7% в Центральном регионе до 3,8 % в Центрально-Черноземном [5].

В экономически развитых странах ВГС является главной причиной хронических заболеваний печени, в том числе приводящих к необходимости ее трансплантации [6]. Хроническая инфекция, вызванная ВГС, развивается у 75–85% инфицированных, при этом у 60–70% таких пациентов наблюдается развитие хронических заболеваний печени. В среднем у 20% пациентов, инфицированных ВГС, развивается цирроз печени в течение 20–30 лет после заражения, что делает наличие такой инфекции основным показанием к трансплантации печени [7].

В 2011 г. общие медицинские затраты, связанные с инфекцией, вызванной ВГС, в США составили 6,5 млрд долларов [6, 8]. Несмотря на снижение частоты острой инфекции, в период до 2019 г. ожидается дальнейший рост экономических затрат – только прямые медицинские расходы вырастут с 6,5 до 13,6 млрд долларов [9]. С учетом непрямых затрат, в том числе связанных с преждевременной смертностью и инвалидностью, эта сумма может составить более 100 млрд долларов [10]. Это связано с распространением в ближайшие 10–20 лет заболеваний печени, обусловленных ВГС, развивающихся через несколько лет и даже десятилетий после инфицирования [11]. Согласно оценке американских экспертов, доля пациентов с циррозом печени в течение десятилетия увеличится на 30,5%, достигнув пика в 2020 г. [12]. Потеря трудоспособности, обусловленная декомпенсированным циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой, приведет к дополнительному экономическому ущербу как минимум в 21,3 млрд долларов [13]. Число летальных исходов увеличится в период с 2010 по 2019 г. со 160 000 до 196 000, а расходы, связанные только с преждевременной смертностью, составят 54,2 млн долларов [8, 14]. Наблюдающееся в последние годы снижение темпов излечения позволяет предположить, что в период с 2002 по 2030 гг. удастся предотвратить не более 14,5% летальных исходов [15]. Пик смертности в США ожидается в 2030 г., поэтому экономические затраты, связанные как с лечением, так и с инвалидизацией, будут продолжать расти [16].

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что непрямые затраты, связанные с инфекцией, вызванной ВГС, существенно выше, чем прямые затраты, а в качестве затратно-эффективной терапии может рассматриваться лишь терапия, способная предотвращать обусловленную инфекцией хроническую заболеваемость и смертность.

Существует 6 основных генотипов ВГС. При этом наиболее широко распространена инфекция, вызванная ВГС генотипа 1, которая хуже всего поддаётся лечению [14]. До 2011 г. стандартом лечения хронической инфекции, вызванной ВСГ генотипа 1, был 48-недельный курс комбинации пегилированного интерферона альфа (ПегИФН-α) и рибавирина [17]. Однако эта терапия позволяла достичь стойкого вирусологического ответа менее чем у 50% пациентов [16]. Проведенные клинические исследования выявили, что добавление ингибиторов протеазы ВГС боцепревира и телапревира к стандартной двойной терапии ПегИФН-α и рибавирином привело к улучшению результатов лечения [18–21]. Основываясь на этих данных, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) в 2011 г. рекомендовала включить ингибиторы протеазы в стандарты лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 [22].

Утверждение первого из ингибиторов протеазы – саквинавира – для лечения инфекции, вызванной ВГС, привело к изменению схемы терапии пациентов с хронической инфекцией, что способствовало уменьшению продолжительности лечения и достижению положительного результата терапии более чем в 75% случаев [19]. В клинических исследованиях тройная терапия, включающая боцепревир или телапревир, превосходит по эффективности стандартную терапию у больных с хронической формой инфекции, вызванной ВГС генотипа 1, у пациентов с рецидивом заболевания, а также с частичным или нулевым ответом на лечение [23]. Инфекция, вызванная ВГС, как важнейший фактор в развитии патологий печени, а также других осложнений, приводящих к высокому уровню заболеваемости и смертности, требует применения новейших методов терапии и ассоциируется с такими проблемами, как необходимость ранней диагностики и выявления бессимптомных носителей, риск потенциально опасных лекарственных взаимодействий и высокая стоимость лекарств [24].

При изучении экономической эффективности противогерпетической терапии, помимо прямых и непрямых затрат, учитывают и нематериальные затраты (intangible costs), такие как дискомфорт, снижение социальной активности и качества жизни пациента. Обычно такие затраты выражаются в единицах QALY (quality-adjusted life year – год добавленной качественной жизни) [24]. Для оценки схем лечения инфекции, вызванной ВГС, используется коэффициент эффективности дополнительных затрат (incremental cost-effectiveness ratio – ICER) [25]. В результате анализа эффективности затрат, или стоимостного анализа эффективности, получают показатель ICER, отражающий, какую дополнительную денежную сумму необходимо потратить для получения дополнительного преимущества (обычно выраженного в так называемых естественных единицах: одной спасенной жизни в год, устранении одного обострения болезни, уменьшении выраженности определенного симптома) [26]. Данное соотношение вычисляется по формуле: С/Э = (С2 – С1)/(Э2–Э1), где С/Э – «стоимость/эффективность», С1 и С2 – общая стоимость первого и второго вмешательства соответственно, а Э1 и Э2 – эффективность первого и второго вмешательства соответственно, выраженная в естественных единицах [27]. Чаще всего ICER рассчитывается как себестоимость затрат на конкретный вид медицинского вмешательства по критерию соотношения количества лет продленной жизни к ее качеству – ICER/QALY. Как правило, экономически эффективным считается показатель ICER менее 50 000–100 000 долларов/QALY [28].

Поскольку стоимость тройной терапии с использованием ингибиторов протеаз значительно превышает стоимость стандартной схемы лечения, в последние годы было проведено несколько исследований, посвященных оценке ее фармакоэкономической эффективности.

В основу первых фармакоэкономических исследований тройной терапии с применением боцепревира были положены результаты исследований SPRINT-2 и RESPOND-2. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании SPRINT-2 (n = 1097, в том числе 938 белых пациентов и 159 афроамериканцев) оценивалась эффективность тройной схемы терапии, включающей боцепревир, у пациентов с инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечения [18]. Согласно протоколу, участники исследования получали 4-недельный вводный курс терапии ПегИФН и рибавирином, а затем были рандомизированы на 3 группы в зависимости от схемы проводимой терапии: 1-я – боцепревир + ПегИФН-α-2b/рибавирин в течение 44 нед.; 2-я – боцепревир + ПегИФН-α-2b/рибавирин в течение 24 нед. с переводом пациентов, у которых определялся уровень вирусной нагрузки в период с 8-й по 24-ю неделю, в дополнительную группу «плацебо + ПегИФН-α-2b/рибавирин» в течение 20 нед.; 3-я – плацебо + ПегИФН-α-2b/рибавирин в течение 44 нед. К 44-й неделе исследования в группе пациентов, принимавших боцепревир с фиксированной длительностью терапии, устойчивый вирусологический ответ (УВО) был получен у 68% пациентов, в группе, где оценивался промежуточный ответ на терапию – у 67%, в то время как в контрольной группе (плацебо + ПегИФН-α-2b/рибавирин) ответ на терапию был получен лишь у 40% белых участников. На основе данных исследования SPRINT-2 был проведен прогностический анализ клинической и экономической эффективности боцепревира [21]. С помощью модели Маркова было показано, что у пациентов, получавших тройную терапию с боцепревиром, риск поражений печени в течение жизни снижался на 38–43% [29]. Стоимость лечения при использовании схемы, включающей боцепревир, оказалась на 10 348–35 727 долларов дороже, чем в контрольной группе, однако применение этой схемы приводило к увеличению показателя QALY на 0,62–0,65 по сравнению с терапией, включающей плацебо. Показатель ICER для групп, получавших тройные схемы терапии, включающие боцепревир, составил 16 792–55 162 долларов /QALY по отношению к контролю.

В исследовании RESPOND-2 с аналогичным дизайном схемы тройной терапии с боцепревиром сравнивались со стандартной терапией (+ плацебо) у пациентов (n = 403), у которых ранее проведенный курс стандартной антивирусной терапии оказался неэффективным (отсутствие ответа на лечение или развитие рецидива) [19]. Результаты исследования RESPOND-2 в целом были аналогичны результатам, полученным в исследовании SPRINT-2: в контрольной группе стойкий вирусологический ответ наблюдался в 21% случаев против 59% в группе принимавших боцепревир с промежуточной оценкой эффективности и против 66% в группе с фиксированной длительностью терапии боцепревиром. Фармакоэкономическиий анализ с использованием результатов этого исследования у пациентов с неэффективной предшествующей терапией показал, что на фоне тройной схемы терапии количество осложнений со стороны печени, в том числе с летальными исходами, уменьшилось на 34–52%, а показатель ICER составил 39 007–52 588 долларов/QALY по сравнению со схемой терапии, содержащей плацебо [30].

Исследование, проведенное Американским управлением по вопросам здравоохранения ветеранов, было посвящено анализу экономической эффективность лечения инфекции, вызванной ВГС, ингибиторами протеазы боцепревиром и телапревером. В исследовании участвовали пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1, до этого не получавшие лечения (n = 102 851). Были рассмотрены четыре стратегии: стандартная двойная терапия [ПегИФН + рибавирин (PR)], тройная терапия (боцепревир + PR), сочетание телапревир + PR, а также отсутствие лечения. Расходы на терапию одного пациента в среднем составили 8000 долларов при использовании PR, 31 300 долларов для комбинации боцепревир + PR и 41 700 долларов для комбинации телапревир + PR. Уровень снижения смертности от патологий печени при использовании комбинаций с ингибиторами протеазы (10,9–11,5%) был в 2 раза выше по сравнению со стандартной терапией (5,2%). Показатель ICER составил 29 184 долларов/QALY для комбинации боцепревир + PR и 44 247 долларов / QALY для комбинации телапревир + PR по сравнению с использованием только стандартной терапии. Несмотря на значительные первоначальные затраты на лечение пациентов по схемам, включающим ингибиторы протеазы, в частности боцепревир, такие комбинации увеличивают продолжительность жизни больных и улучшают ее качество за счет снижения уровня заболеваемости и смертности, а затраты на их использование являются экономически оправданными [31].

Еще в одном фармакоэкономическом исследовании сравнивали затраты на лечение при применении двух схем тройной терапии (ПегИФН и рибаверин в сочетании с боцепревиром или телапревиром) между собой и со стандартным лечением пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, прежде не получавших лечения [32, 33]. В исследовании было выделено 5 стратегий использования ингибиторов протеаз с учетом наличия интерлейкина 28B (IL-28B) и ответа на терапию (см. таблицу).

УВО при использовании комбинации ПегИФН + рибавирин наблюдался в 45,8% случаев, при использовании тройной терапии, включающей боцепревир – в 67,0–72,1%, телапревир – в 74,5–79%. Показатели ICER при применении боцепревира и телапревира по сравнению со стандартным лечением составили от 56 960 до 85 650 евро и от 74 600 до 118 000 евро соответственно. Таким образом, обе схемы тройной терапии оказались более затратно-эффективными, чем стандартная двойная терапия, однако схема, включающая боцепревир, имела экономические преимущества перед схемой, включающей телапревир, как с точки зрения затрат на лечение, так и по показателям ICER и QALY. Наибольшую фармакоэкономическую ценность из исследуемых схем терапии, включающих боцепревир, имела схема, направленная на достижение быстрого вирусологического ответа [32].

Проведенный анализ эффективности затрат с учетом прогностической ценности оценки генотипа IL-28B, а также тяжести фиброза печени продемонстрировал более высокую рентабельность использования боцепревира у пациентов с выраженным фиброзом по сравнению с пациентами с умеренным фиброзом, а также улучшение показателя ICER/QALY при использовании терапии, ориентированной на генотип IL-28B [34]. Согласно рассмотренным результатам, у пациентов, впервые получавших лечение, назначение тройной схемы терапии, включающей боцепревир, существенно сокращает риск осложнений со стороны печени, улучшает качество жизни и сокращает срок лечения инфекции, вызванной ВГС генотипа 1, а также имеет несомненное экономическое преимущество.

Подтверждение клинической эффективности и экономической целесообразности использования боцепревира было получено и в одном из недавних исследований, проведенных в Португалии [35]. В этом исследовании добавление боцепревира к стандартной схеме лечения у пациентов с инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1 (ранее не получавших лечения или с неудачей терапии), приводило к снижению частоты прогрессирующих поражений печени, трансплантации печени и летальных исходов, связанных с поражениями печени, на 45–51%, а также к увеличению продолжительности ожидаемой жизни на 2,3–4,3 года. Несмотря на увеличение затрат на лекарственную терапию на 13 300–19 700 евро при включении в схему терапии боцепревира, общее снижение бремени от заболевания инфекцией, вызванной ВГС, привело к уменьшению расходов на 5400–9000 евро, а также к увеличению показателя QALY на 0,68–1,23 в расчете на одного пациента. Показатель ICER составил 11 600 евро/QALY для пациентов, ранее не получавших лечения, и 8700 евро/QALY – для пациентов, у которых предыдущая антивирусная терапия оказалась неэффективной [35].

Таким образом, имеющиеся в настоящее время доказательные данные свидетельствуют, что тройная терапия с использованием ингибитора протеазы боцепревира повышает клиническую эффективность лечения и улучшает показатели качества жизни как у пациентов с ранее не леченной инфекцией, вызванной ВСГ генотипа 1, так и у пациентов с плохим ответом на лечение стандартной комбинацией ПегИФН с рибаверином или с рецидивом заболевания. Достижение УВО, уменьшение риска развития поражений печени и их прогрессирования, улучшение качества жизни пациента обусловливает экономическую эффективность использования боцепревира по сравнению со стандартной терапией. Таким образом, боцепревир является новым перспективным препаратом с доказанной клинической и экономической эффективностью для лечения инфекции, вызванной ВГС генотипа 1, с которым связывают большие надежды на улучшение отдаленных исходов заболевания.