The efficacy and safety of a second-generation nonnucleotide reverse transcriptase inhibitor as part of combination antiretroviral therapy in HIV-infected patients


Isaeva G.N., Kovelenov A.Yu.

Leningrad Regional Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Saint Petersburg
The design of second-generation non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) has made a great contribution to the treatment of HIV infection. The first representative of this group of antiretroviral drugs is etravirine (ETR) characterized simultaneously by high efficacy and favorable safety profile.
Objective. Тo evaluate the efficiency and safety of using ETR as part of combined antiretroviral therapy (ARVT) for HIV infection in patients with the inefficiency or intolerance of the regimens involving first-generation NNRTIs or protease inhibitors.
Subjects and methods. Ten patients were followed up. They all had the clinical manifestations of varying degrees of adverse events (AEs), which might be associated with the use of antiretroviral drugs (ARVDs). Efavirenz (EFV)-induced psychoneurologic disorders were most common (in 7 of the 10 patients). Furthermore, there were gastrointestinal AEs in 2 patients, whose treatment regimen included lopinavir/ritonavir (LPV/r); polyneuropathy; lipoatrophy in 1 patient taking stavudine (d4T); hematological changes, elevated levels of liver transaminases and bilirubin. All the above side effects were absolutely associated with ARTV and required that the treatment regimens be modified.
Results. Seven men and 3 women at the age of 27 to 53 years (mean age 37.2 years) were followed up. The duration of HIV infection was 2 to 11 years (mean 7.6 ± 0.9 years). The clinical manifestations of secondary diseases were recorded in all the patients. Before the first treatment regimen was initiated, the CD4 lymphocyte counts varied from 106 to 305 cells/µl and averaged 203±24.2 cells/µl. At the start of ARVT, HIV RNA averaged 383 797 ± 166 721 copies/ml. A treatment regimen was given to all the patients in accordance with the standard treatment for HIV infection; it included zidovudine/lamivudine (ZDV/3TC) + EFV in 6 patients. All the patients had the clinical manifestations of varying degrees of AEs that might be associated with ARVT. Psychoneurological disorders were observed most frequently (in 7 patients). Among the laboratory indicators, the higher levels of liver enzymes were more common (in 4 patients). In all the patients, ARVT regimens were changed because of AEs. The goal of incorporating ETR into the therapy regimen was to improve tolerance and to enhance therapeutic effectiveness. The duration of ETR administration was 1 to 22 months. All the patients reported that AEs ceased with the use of ETR versus EFV. At a further follow-up, all the patients achieved an undetectable viral load and an increase in CD4 lymphocyte counts (an average of 361 ± 53.6 cells/µl). After therapy correction, both clinical and laboratory AEs regressed.
Conclusion. The experience with ETR used in a daily dose of 400 mg confirmed the high therapeutic effect in patients with a different history of ARVD use. ARVT in combination with ETR was well tolerated with a low incidence of AEs.

Первые сообщения о новых представителях класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) стали появляться в 1990 г. Отличительной особенностью этой группы препаратов стало прямое блокирование участка обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в результате чего замедлялся процесс полимеризации вируса.

На сегодняшний день в России зарегистрированы 4 представителя класса ННИОТ: невирапин (NVP), эфавиренз (EFV), этравирин (ETR) и рилпивирин (RPV). Препараты 1-го поколения – NVP и EFV – появились в 1996–1998 гг. Благодаря высокой эффективности, надежной фармакокинетике, удовлетворительной переносимости и простоте применения эти средства стали широко применять в схемах первой линии антиретровирусной терапии (АРВТ).

Однако возможность применения ННИОТ 1-го поколения в последующих линиях терапии была ограничена низким барьером развития генетической устойчивости к ВИЧ. Кроме этого, серьезные трудности вызывала перекрестная лекарственная устойчивость между NVP и EFV: было достаточно одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания, чтобы исключить из арсенала АРВТ целую группу антиретровирусных препаратов (АРВП) [1].

К представителям 2-го поколения ННИОТ относятся ETR (интеленс®) и RPV (эдюрант®). В июне 2008 г. в России был зарегистрирован ETR, который предназначен для лечения ВИЧ-инфекции, вызванной диким и устойчивым к другим ННИОТ и ингибиторам протеазы (ИП) штаммом ВИЧ-1, у взрослых больных, ранее получавших лечение [2].

Эффективность ETR была продемонстрирована в исследованиях DUET-1 и DUET-2 в рамках III фазы клинических испытаний у больных с опытом терапии ВИЧ-инфекции и имевших 1 и более исходных мутаций резистентности ВИЧ к ННИОТ, а также 3 и более – к ИП. На протяжении 96 нед. применения ETR продемонстрировал высокую вирусологическую эффективность в сочетании с базовой АРВТ [дарунавир/ритонавир (DRV/r) 600/100 мг 2 раза в день и один выбранный исследователем нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ)] по сравнению с плацебо. Частота достижения неопределяемой вирусной нагрузки (ВН) была выше, чем в группе сравнения, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ и содержания CD4+-клеток [2–7].

Спектр нежелательных явлений (НЯ) на фоне приема ETR и плацебо в течение 96 нед. терапии был сопоставим, за исключением частоты развития сыпи (21 и 12% соответственно). Серьезные НЯ встречались с одинаковой частотой (26% случаев). Различия лабораторных показателей крови (АлАТ, АсАТ, панкреатическая амилаза, липидный спектр) между группами также не отличались [8].

Результаты 48-недельного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования SENSE продемонстрировали достоверно меньшую частоту нейропсихических НЯ при использовании ETR в сравнении с EFV. Изменения показателей общего холестерина и липопротеидов низкой плотности были существеннее на фоне лечения EFV, чем ETR при сопоставимой вирусологической и иммунологической эффективности [9].

Наиболее трудно назначать лечение пациентам, длительно получавшим АРВТ и имевшим в анамнезе вирусологические или иммунологические неудачи. Для этих пациентов с множественной резистентностью было проведено исследование TRIO, в котором была продемонстрирована эффективность комбинации трех новых АРВП: ингибитора интегразы ралтегравира (RAL), ННИОТ (ETR) и ИП DRV/r. Предложенный режим лечения показал высокую эффективность, сравнимую с эффективностью АРВТ у больных, впервые получающих терапию (неопределяемая ВН на 24-й и 48-й неделях лечения составила 90 и 86% соответственно). Кроме этого, терапия относительно хорошо переносилась [10].

Цель нашего исследования – оценить эффективность и безопасность использования ETR в составе комбинированной АРВТ ВИЧ-инфекции у пациентов с неэффективностью или непереносимостью схем, включающих ННИОТ 1-го поколения или ИП.

Материалы и методы

На сегодняшний день у нас уже есть собст­венный опыт применения этого препарата. В Ленинградском областном Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями под наблюдением находились 10 пациентов, у которых в схеме лечения применялся препарат ETR после вирусологической неудачи или выявления НЯ в схемах терапии с ННИОТ 1-го поколения и ИП. Диагноз и стадия заболевания пациентам были установлены на основании клинико-лабораторных и эпидемиологических данных. Схемы АРВТ подбирали с учетом возраста, лабораторных показателей, сопутствующей патологии и возможных лекарственных взаимодействий. Для статистического анализ полученных данных применяли непараметрические методы (критерии различия для зависимых выборок) с использованием статистического пакета SPSS.17.0

Среди пациентов было 7 мужчин и 3 женщины в возрасте от 27 до 53 лет (средний возраст – 37,2 года). По данным анамнеза у 5 больных установлен половой путь инфицирования и у 5 – парентеральный, через инъекционное потребление наркотических средств. Злоупотребление алкоголем на момент анализа отметили 3 пациента.

Продолжительность ВИЧ-инфекции составила от 2 до 11 лет (в среднем 7,6 + 0,9 года). При включении в исследование были установлены следующие стадии ВИЧ-инфекции: 4А – у 8 пациентов, 4Б – у 1, 4В – у 1.

У всех пациентов регистрировали клинические проявления вторичных заболеваний, в том числе у 1 пациента с проявлением СПИДа в виде кандидозного эзофагита и генерализованного туберкулеза (поражение ЦНС, периферических лимфатических узлов, органов дыхания в виде диссеминированного туберкулеза легких).

Выявлена следующая сопутствующая патология: в 7 случаях – хронический гепатит С, в том числе в 2 – микст-инфекция В + С, по 1 случаю сахарного диабета, бронхиальной астмы, аутоиммунного тиреоидита, энцефалопатии смешанного генеза.

Количество CD4-лимфоцитов перед назначением первой схемы лечения колебалось от 106 до 305 клеток/мкл и составило в среднем 203 + 24,2 клетки/мкл, при этом показатель менее 200 клеток/мкл был зарегистрирован у 7 из 10 пациентов. Уровень РНК ВИЧ на старте АРВТ определялся у всех пациентов, в среднем он составил 383 797 + 166 721 копий/мл (табл. 1). ВН более 100 000 копий/мл была у 8 человек.

При оценке показателей гемограммы и биохимического исследования крови перед стартом АРВТ были выявлены следующие изменения:

– анемия (снижение эритроцитов и гемоглобина) – у 1 женщины и 1 мужчины;

– низкое содержание лимфоцитов – у 1 женщины (15 х 109/л) и 3 мужчин (12–19 х 109/л);

– повышение уровня трансаминаз печени более 40 Ед/л (от 69 до 108 Ед/л) – у 3 человек, имевших сопутствующие хронические гепатиты С и С + В;

– повышение уровня щелочной фосфатазы – у 1 пациентки с хроническим гепатитом С.

Показатели липидного профиля и углеводного обмена соответствовали норме (табл. 2).

Всем пациентам была назначена схема лечения в соответствии со стандартами лечения больных ВИЧ-инфекцией. В 6 случаях она включала зидовудин/ламивудин (ZDV/3TC) + EFV. Кроме того, учитывая изменения лабораторных показателей, сопутствующую патологию и возраст, были использованы и другие комбинации АРВП. Так, остальные 4 пациента начинали лечение по следующим схемам: зидовудин/ламивудин (AZT/3TC) + лопинавир/ритонавир (LPV/r) (1); AZT/3TC + атазанавир/ритонавир (ATV/r) (1); абакавир (ABC) + 3TC + LPV/r (1); ставудин (d4T) + 3TC + EFV (1).

Длительность АРВТ первой линии составила от 2 до 51 мес. (в среднем 18,4 + 5,3 мес.), при этом терапию менее 1 года получали 5 больных, двое пациентов продолжали терапию первой линии более 3 лет (3,5 и 4,3 года соответственно).

В процессе лечения среднее количество СD4-лимфоцитов составило 242,8 + 58,8 клетки/мкл, уровень менее 200 клеток/мкл сохранялся у 1 пациента, более 350 клеток/мкл – у 3. Уровень ВН был неопределяемым у 9 больных, продолжающих лечение, у 1 пациента уровень РНК ВИЧ составил 405 059 копий/мл. При проведении теста у него была выявлена резистентность ко всем препаратам класса НИОТ и ННИОТ 1-го поколения. Все пациенты имели клинические проявления НЯ различной степени тяжести, возможно, связанные с приемом АРВП. Чаще всего (у 7 пациентов) отмечали нейропсихические нарушения, связанные с приемом EFV; дисфункцию желудочно-кишечного тракта отмечали у 2 пациентов; в 2 случаях имела место периферическая полинейропатия, в 1 – липоатрофия. Изменение лабораторных показателей чаще всего было связано с повышением уровня печеночных ферментов (у 4 больных). Развитие анемии до 2-й степени тяжести отмечено в 4 случаях, гиперхолестеринемия – в 2, гипербилирубинемия – в 1 и гипергликемия – в 1 (табл. 3).

У всех больных были изменены схемы АРВТ в соответствии с возникшими НЯ: 6 пациентам была изменена нуклеозидная основа (AZT/3TC заменен на ABC + 3TC), а в 3 случаях в схеме лечения продолжали использовать AZT/3TC. Одному пациенту схемы лечения неоднократно изменяли в противотуберкулезной больнице. В конечном итоге, на момент исследования, он продолжал лечение по схеме диданозин (ddI)+ABC+RAL. Однако у 6 пациентов по-прежнему отмечали нейропсихические расстройства различной степени тяжести, у 2 была дисфункция желудочно-кишечного тракта, у 1 – гипербилирубинемия. Следует отметить, что развитие НЯ крайне негативно сказывается на приверженности пациентов к лечению и в конечном итоге приводит к срыву и отказу от лечения.

Целью включения в схему лечения ETR было как улучшение переносимости и повышение эффективности АРВТ, так и усиление влияния на приверженность пациентов к лечению. Лишь в одном случае изменение схемы было показано с учетом подтвержденной резистентности ко всем препаратам класса НИОТ и ННИОТ 1-го поколения и выявленной чувствительности ВИЧ к ETR, DRV/r и энфувиртиду (ENF).

ETR назначали согластно инструкции по медицинскому применению в дозе 200 мг (2 таблетки х 100 мг) 2 раза в день после еды [11].

Перед переходом на прием ETR пациенты получали следующие комбинации АРВП: ZDV/3TC + EFV (3), ABC + 3TC + EFV (3), ABC + 3TC + ATV/r (1), ABC + 3TC + LPV/r (2) и ABC + ddI + RAL (1).

Следует отметить, что на данном этапе у 9 пациентов в схемах лечения была сохранена нуклеозидная основа. Только 1 пациенту была проведена полная замена схемы АРВТ после получения результата теста на резистентность. Лечение было продолжено по схеме: ETR + DRV/r (1200/200 мг/сутки) + ENF.

На момент проведения исследования продолжительность приема ETR составила от 1 до 22 мес. Лишь в одном случае не был достигнут неопределяемый уровень ВН, что, по всей видимости, было связано с кратковременностью прима ETR и изначально высоким уровнем ВН. Следует отметить, что в процессе наблюдения все пациенты имели неопределяемый уровень ВН. По сравнению с ранее использованными схемами лечения средний уровень СД4-лимфоцитов составил 361 + 53,6 клетки/мкл, что подтверждает высокую иммунологическую активность препарата (табл. 4).

Следует отметить, что во всех случаях сохранялись стабильными показатели гемограммы, значительно улучшились биохимические показатели крови, изменений углеводного и липидного обмена выявлено не было (табл. 5). Все пациенты отметили отсутствие нейропсихических НЯ при использовании ETR по сравнению с EFV.

Таким образом, наш опыт применения ETR в суточной дозе 400 мг подтвердил высокий терапевтический эффект препарата у пациентов с разным анамнезом применения АРВП. Схемы терапии, в состав которых входил ETR, отличались высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности. За время наблюдения НЯ зарегистрировано не было, что, безусловно, является положительным фактором для формирования и поддержания приверженности к лечению.


About the Autors


Isaeva Galina Nikolaevna, Head, Clinical Department, Leningrad Regional Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases
Address: 15/17, Professor Popov St., Build. C, Saint Petersburg 197376
E-mail: isaeva2008@hotbox.ru


Similar Articles


Бионика Медиа