Основным компонентом лечения больных ВИЧ-инфекцией является антиретровирусная терапия (АРВТ), главной задачей которой считается максимальное подавление размножения ВИЧ, что выражается в снижении вирусной нагрузки (уровня РНК ВИЧ в крови) до неопределяемого уровня. В настоящее время АРВТ проводится по схемам «высокоактивной терапии», включающей не менее 3 противовирусных препаратов. В порядке убывания приоритетности различают предпочтительные, Альтернативные и приемлемые схемы терапии. В России, начиная с 2012 г., в качестве предпочтительных схем первой линии АРВТ рекомендованы сочетания 2 нуклеозидых ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) [зидовудин + ламивудин (ZDV + 3TC), абакавир + ламивудин (ABC + 3TC), фосфазид + ламивудин (Ф-AZT + 3TC), тенофовир + ламивудин (TDF + 3TC), тенофовир + эмтрицитабин (TDF + FTC)] и 1 ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) – эфавиренза (EFV) [1].

Для поддержания полной супрессии РНК ВИЧ, максимального клинического эффекта и предотвращения развития резистентности ВИЧ требуется высокий (> 95%) уровень приверженности к терапии. Вопрос приверженности является одним из самых актуальных, поскольку даже при приеме АРВТ репликация ВИЧ, хоть и на низком уровне, может продолжаться, и в конечном счете именно уровень приверженности определяет долгосрочную выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов [2–6].

За последнее десятилетие было приложено немало усилий, направленных на повышение приверженности к АРВТ, в том числе путем уменьшения количества таблеток и кратности приема лекарственных препаратов за счет создания фиксированных комбинаций доз (ФКД) – препаратов с комбинацией 2 или более активных веществ в постоянных дозировках [7]. Повышение приверженности пациентов к лечению при применении ФКД было показано в различных клинических ситуациях: у пациентов с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, психическими заболеваниями, а также у ВИЧ-инфицированных [8]. Статистически значимое повышение уровня приверженности и частоты вирусологического ответа (ВО) в пользу однократного приема препарата у пациентов, ранее не получавших АРВТ, показано в мета-анализах рандомизированных клинических исследований (РКИ) [9, 10]. Есть свидетельства того, что однократный прием ФКД антиретровирусных препаратов способствует сокращению потребления ресурсов здравоохранения и снижению частоты госпитализаций [11, 12]. Наконец, недавно были опубликованы результаты исследования, в котором проанализирован опыт замены ФКД на более дешевые комбинации монопрепаратов у пациентов с ВИЧ: в результате затраты на лечение выросли [13].

Из числа препаратов, входящих в состав предпочтительных схем первой линии АРВТ, в форме ФКД на российском фармацевтическом рынке зарегистрированы: ABC/3TC (абакавир/ламивудин), ZDV/3TC (зидовудин/ламивудин) и TDF + FTC (тенофовир/эмтрицитабин). Наиболее часто применяются ФКД ZDV/3TC и ABC/3TC. В настоящее время отсутствуют данные о клинико-экономической оценке целесообразности применения ФКД ABC/3TC по сравнению с ФКД ZDV/3TC, а также с монокомпонентными препаратами АВС и 3TC в первой линии терапии ВИЧ-инфекции в российском здравоохранении.

Цель нашего исследования – клинико-экономическая оценка применения ФКД ABC/3TC в составе трехкомпонентных схем первой линии терапии ВИЧ-инфекции у пациентов, ранее не получавших АРВТ, по сравнению с комбинацией монопрепаратов АВС и 3ТС и ФКД ZDV/3TC. Для достижения поставленной цели были последовательно выполнены следующие задачи:

– на основании доступных литературных источников проанализирована клиническая эффективность и безопасность ФКД ZDV/3TC, ФКД ABC/3TC и комбинации монопрепаратов АВС и 3TC в составе трехкомпонентных схем высокоактивной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших АРВТ;

– рассчитаны ожидаемые затраты на схемы первой линии терапии ВИЧ-инфекции с использованием исследуемых препаратов (ФКД ABC/3TC по сравнению с комбинацией монопрепаратов АВС + 3TC и ФКД ABC/3TC по сравнению с ФКД ZDV/3TC) с учетом различий в эффективности, обусловленных приверженностью к терапии, и частоте нежелательных явлений (НЯ) терапии, оказывающих влияние на затраты.

Гипотезы исследования

1. Применение ФКД ABC/3TC в первой линии терапии ВИЧ-инфекции обладает клинико-экономическими преимуществами перед комбинацией монопрепаратов АВС и 3TC, являясь более эффективным (за счет большей приверженности пациентов к препарату с меньшей кратностью приема) и менее затратным вариантом лечения.

2. Применение ФКД ABC/3TC является более эффективным и безопасным, хотя и более затратным вариантом лечения по сравнению с ФКД ZDV/3TC, при этом разница в затратах на АРВТ частично компенсируется за счет меньшей частоты побочных эффектов, требующих смены схемы терапии, а также лучшего ВО, обусловленного меньшей кратностью приема препарата и, соответственно, лучшей приверженностью.

Материалы и методы

Анализ доказательств эффективности и безопасности исследуемых препаратов

Для оценки сведений о клинической эффективности и безопасности применения ФКД ABC/3TC, ФКД ZDV/3TC и комбинаций соответствующих монопрепаратов был проведен систематический поиск публикаций РКИ и их систематических обзоров (мета-анализов) у больных ВИЧ-инфекцией (от 18 лет и старше), ранее не получавших АРВТ. Дополнительно был проведен поиск систематических обзоров, содержащих доказательства влияния кратности приема препаратов АРВТ на ВО на лечение. Поиск проводили в базе данных Medline (дата последнего поиска – 12 декабря 2012 г.) на основе комбинации медицинских предметных рубрик (терминов MeSH) и ключевых слов (подробную стратегию поиска и критерии отбора исследований авторы предоставляют по запросу).

С целью оценки достоверности полученных в отобранных РКИ результатов было проанализировано их методологическое качество путем оценки риска возникновения систематических ошибок по критериям, адаптированным из руководства для систематических обзоров Кокрановского сотрудничества [14]. Определение методологического качества систематических обзоров (мета-анализов) было проведено с помощью международного опросника AMSTAR [15].

По результатам систематического поиска и анализа доказательств были сформулированы допущения для построения модели-калькулятора в программе Microsoft Excel, позволяющей рассчитать различия в затратах на ФКД ABC/3TC в составе трехкомпонентной схемы высокоактивной терапии по сравнению с альтернативным лечением на временном промежутке в 96 нед с учетом различий в эффективности, обусловленных комплаентностью, и безопасности. Статистическое сравнение относительных частот проводили с помощью ППП «Statistica 9.1» (StatSoft, США).

Построение клинико-экономической модели

Модель построена для расчета затрат на ведение ВИЧ-инфицированных пациентов в течение 96 нед с учетом различий в эффективности и безопасности сравниваемых схем АРВТ.

Как указывалось выше, модель основывалась на гипотезе о том, что применение ФКД в сравнении с монопрепаратами способствует повышению приверженности к лечению, меньшей частоте потери эффективности и, следовательно, меньшей частоте смены терапии. Кроме того, ФКД ABC/3TC в сравнении с ФКД ZDV/3TC характеризуется как большей приверженностью за счет меньшей кратности приема, так и меньшей частотой развития анемии, что также приводит к меньшей частоте смены терапии.

В модели рассчитаны прямые медицинские затраты:

•на антиретровирусные препараты в составе трехкомпонентных схем терапии:

– ФКД ABC/3TC + EFV (600 + 300 мг 1 раз в сутки + 600 мг 1 раз в сутки);

– комбинацию монопрепаратов АВС + 3TC + EFV (300 + 150 мг 2 раза в сутки + 600 мг 1 раз в сутки);

– ФКД ZDV/3TC + EFV (300 + 150 мг 2 раза в сутки + 600 мг 1 раз в сутки);

•на визиты к специалистам и диагностические тесты в ходе рутинного диспансерного наблюдения (включая проведение скрининга на HLA B*5701 перед назначением АВС);

•на мониторинг неэффективности АРВТ, в том числе проведение генотипического тестирования на резистентность ВИЧ и дополнительных лабораторных обследований;

•на схемы второй линии АРВТ (в связи с неэффективностью схем первой линии);

•на альтернативные схемы при развитии НЯ АРВТ (в расчетах учитывалась анемия как НЯ, в значительном числе случаев требующее смены терапии).

Структура модели-калькулятора представлена на рис. 1 и 2. Обоснование ключевых допущений модели и источники данных о значениях частотных показателей (частота потери эффективности схем первой линии АРВТ и частота развития анемии при сравнении ФКД ABC/3TC и ZDV/3TC) приводятся ниже при описании результатов обзора исследований анализируемых противовирусных препаратов.

Рисунок 1.

Рисунок 2.

Кратность и вид лабораторных обследований и посещений специалистов в ходе диспансерного наблюдения были определены на основании рекомендаций Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом и Национального научного общества инфекционистов [1, 16]

Для получения информации о назначаемых в типичной отечественной практике альтернативных схемах лечения при развитии анемии и схемах второй линии терапии при отсутствии клинической эффективности ранее получаемого лечения, а также для уточнения объемов обследования больных на разных этапах наблюдения был проведен опрос 9 экспертов – инфекционистов из центров СПИДа 7 регионов РФ.

Перечень учитываемых затрат и источники необходимых для расчетов данных о ценах на препараты и медицинские услуги приведены в табл. 1.

Таблица 1.

*В норматив финансовых затрат на посещение включено проведение плановых лабораторных тестов.

**Стоимость внепланового лабораторного исследования, проводимого для подтверждения лабораторных результатов, свидетельствующих о неэффективности терапии, была принята равной стоимости дополнительного визита к инфекционисту.

Цены на медицинские услуги, включенные в расчеты, приведены в табл. 2.

*Учитывалась только стоимость тест-систем без работы медперсонала и накладных расходов из-за отсутствия каких-либо данных о цене этих услуг.

Результаты и обсуждение

Анализ доказательств эффективности и безопасности исследуемых препаратов и обоснование допущений модели

Эффективность АРВТ и приверженность к терапии

В результате систематического поиска и отбора публикаций были найдены следующие РКИ исследуемых схем АРВТ (рис. 3):

• 2 РКИ ФКД ABC/3TC с комбинацией этих же монопрепаратов – сравнительной эффективности [17] и сравнительной безопасности [18];

• 1 РКИ сравнительной эффективности комбинаций монопрепаратов АВС + 3TC и ZDV + 3TC [19];

• 1 РКИ сравнительной эффективности ФКД ZDV/3TC с комбинацией этих же монопрепаратов [20].

РКИ N. Sosa и соавт. [17] продемонстрировало не меньшую вирусологическую эффективность ФКД ABC/3TC по сравнению с комбинацией соответствующих монопрепаратов, РКИ J.J. Eron и соавт. [20] – не меньшую вирусологическую эффективность ФКД ZDV/3TC по сравнению с комбинацией тех же монопрепаратов. Главной целью исследования C.J. Cohen и соавт. [18] было сравнение профилей безопасности ФКД и комбинации монопрепаратов АВС + 3ТС, поэтому отчет об исследовании не включал данные о вирусологической эффективности АРВТ. РКИ E. De Jesus и соавт. [19] показало, что комбинация монопрепаратов АВС + 3ТС обладает не меньшей эффективностью по критерию ВО на лечение по сравнению с комбинацией монопрепаратов ZDV + 3TC. Прямых сравнительных исследований ФКД ABC/3TC и ФКД ZDV/3TC не проводилось.

В процессе дополнительного поиска нами был найден 1 систематический обзор среднего методологического качества [9] и материал конференции о его обновлении [10], который объединил результаты нескольких РКИ (в том числе исследования N. Sosa и соавт. [17]), включавших в общей сложности 2204 пациента. В мета-анализе изучалась связь кратности приема различных антиретровирусных препаратов с ВО на лечение. Результаты данного мета-анализа продемонстрировали небольшое, но статистически значимое различие в частоте достижения ВО в пользу однократного приема препаратов по сравнению с двукратным у пациентов, ранее не получавших АРВТ [относительный риск (ОР) 1,0559; 95% ДИ 1,0003–1,1147]. По мнению авторов мета-анализа, повышение частоты достижения ВО при однократном приеме АРВТ могло быть связано с более высоким уровнем приверженности таких больных к проводимому лечению. В этом же мета-анализе не было найдено зависимости приверженности к лечению и частоты достижения ВО от кратности приема препаратов у пациентов, находящихся долгое время на АРВТ. У таких больных уровень приверженности к лечению в целом со временем снижается [22, 23], в связи с чем кратность приема препаратов, вероятно, уже не оказывает клинически значимого воздействия на вирусологическую эффективность терапии.

Оценка приверженности к лечению не являлась основной целью анализируемых нами отдельных РКИ [17–20], однако приверженность в них мониторировали и сведения о ее уровне приведены в публикациях. Для комбинаций АВС + 3TC и ZDV + 3TC статистически значимых различий в приверженности к лечению при применении ФКД и монопрепаратов не наблюдалось. В РКИ C.J. Cohen и соавт. [18] медиана уровня приверженности к лечению составляла 94,3% в группе ФКД и 92,9% в группе комбинации монопрепаратов, однако данное РКИ не обладало достаточной длительностью для оценки уровня приверженности. В РКИ N. Sosa и соавт. [17] медиана уровня приверженности к лечению в обеих группах составила 93%. Частота достижения уровня приверженности ≥ 95% у пациентов из группы ФКД была 39%, в группе монопрепаратов – 31% (р = 0,153; тест χ2 по Пирсону). В РКИ J.J. Eron и соавт. [20] уровень приверженности в обеих группах составил ≥ 98%.

Отсутствие разницы в уровне приверженности между ФКД и комбинацией монопрепаратов в исследованиях N. Sosa и соавт. [17] и J.J. Eron и соавт. [20] может быть связано с включением в эти исследования пациентов, которые уже принимали комбинацию монопрепаратов в течение не менее 6 и 10 мес соответственно, их исходный уровень приверженности не указан в публикациях. Переход на ФКД и меньшая кратность приема препаратов у таких пациентов могли не оказать влияния на уровень приверженности, а следовательно, и на достижение ВО, что подтверждается результатами мета-анализа [9, 10].

В итоге для построения клинико-экономической модели нами были сделаны следующие допущения о частоте достижения ВО (концентрация РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на 48-й неделе лечения.

1. Для сравнения ФКД и комбинации монопрепаратов АВС + 3TC :

1.1. Частота ВО при использовании комбинации монопрепаратов АВС + 3TC принята равной таковой в исследовании E. De Jesus и соавт. [19] и составляет 69,75%.

1.2. Частота ВО при использовании ФКД ABC/3TC выше, чем при приеме комбинации соответствующих монопрепаратов за счет разницы в кратности приема. Ее рассчитали как произведение частоты достижения ВО при использовании комбинации монопрепаратов АВС + 3TC [19] и ОР достижения ВО при однократном приеме препаратов по сравнению с двукратным [9, 10]: 69,75% × 1,0559 = 73,65%.

2. Для сравнения ФКД ABC/3TC с ФКД ZDV/3TC:

2.1. Частота ВО на лечение при использовании ФКД ZDV/3TC равна частоте ВО при приеме комбинации соответствующих монопрепаратов в исследовании E. De Jesus и соавт. [19] и составляет 68,92%.

2.2. Частота ВО при использовании ФКД ABC/3TC выше, чем при приеме ФКД ZDV/3TC за счет разницы в кратности приема и составляет: 68,92% × 1,0559 = 72,77% (расчет аналогичен приведенному в п. 1.2).

Безопасность АРВТ

В РКИ N. Sosa и соавт. [17] указали, что показатели частоты возникновения НЯ любой степени тяжести, также как и 2–4-й степени, были сопоставимы в группах больных, получавших ФКД и комбинации монопрепаратов АВС + 3TC. Профиль безопасности был несколько лучше после 12 нед терапии в группе получавших ФКД в РКИ C.J. Cohen и соавт. [18]: НЯ 2–4-й степени тяжести наблюдали у 10% пациентов, получавших ФКД и у 16% – в группе получавших монопрепараты (р = 0,034, тест χ2 по Пирсону).

В РКИ E. De Jesus и соавт. [19] суммарная частота возникновения НЯ 2–4-й степени тяжести была статистически значимо ниже в группе больных, получавших монопрепараты АВС + 3TC, по сравнению с получавшими монопрепараты ZDV + 3ТС – соответственно 70 и 77% (р = 0,039; тест χ2 по Пирсону).

При отсутствии прямых сравнительных данных о безопасности ФКД ABC/3TC и ФКД ZDV/3TC было сделано допущение о том, что ФКД и комбинации соответствующих монопрепаратов обладают сопоставимым профилем безопасности. Для построения клинико-экономической модели учитывали частоту развития анемии у больных, получающих ФКД ABC/3TC или ФКД ZDV/3TC, как НЯ, требующего в значительном числе случаев смены терапии. Частота развития анемии была принята равной значениям, полученным в РКИ E. De Jesus и соавт. [19], и составила 2,16 и 5,23% при применении ФКД ABC/3TC и ФКД ZDV/3TC соответственно (р = 0,038; тест χ2 по Пирсону).

Клинико-экономический анализ

Затраты на антиретровирусные препараты первой линии терапии представлены в табл. 3. Из исследуемых схем АРВТ схема ZDV + 3TC + EFV самая дешевая, а ABC/3TC + EFV – самая дорогая: 51 388,56 и 86 288,40 руб. на 48 нед лечения соответственно.

Таблица 3.

*Абакавир – торговое наименование зиаген.

**АВС/3TC – торговое наименование кивекса.

***В 2012 г. более 90% поставок ZDV/3TC составлял комбивир, оригинальный препарат.

Затраты на посещения специалистов за весь период моделирования (96 нед; см. табл. 3) составляют 10 910,50 руб. при применении схемы с кивексой и 10 939,49 руб. – при применении схемы с монопрепаратами, что очевидно существенно меньше затрат на АРВТ.

Результаты опроса экспертов выявили большое разнообразие альтернативных схем и схем второй линии АРВТ, использующихся в типичной практике: всего эксперты указали 24 возможные альтернативные схемы и 37 схем второй линии терапии. Стоимость альтернативных схем, указанных экспертами, существенно варьирует: разброс составляет от 5000 до 37 000 руб. в месяц (60 000–444 000 руб. за 48 нед). При этом чаще всего используются схемы с промежуточной ценой (не самые дорогие, но и не самые дешевые). При переходе с ABC/3TC + EFV это схемы с лопинавиром – ABC/3TC + LPV/r (частота применения 17,5%; 157 000 руб. на 48 нед лечения) и диданозином и атазанавиром – ddi + 3TC + ATV/r (15,0%; 149 000 руб. на 48 нед лечения); при переходе с ZDV/3TC + EFV это ABC/3TC + EFV (25,56%; 86000 руб. на 48 нед лечения) и ABC + 3TC + EFV (20,22%; 86 000 руб. на 48 нед лечения).

В итоге средневзвешенные затраты на альтернативную схему АРВТ (с учетом частоты применения каждого из возможных вариантов) составили 177 319,28 и 123 429,49 руб. при переходе со схем ABC/3TC + EFV и ZDV/3TC + EFV соответственно.

Стоимость схем второй линии терапии, указанных экспертами, тоже существенно варьирует: разброс составляет от 5000 до 38 000 руб. в месяц (60 000–452 000 руб. за 48 нед). Так же как и при альтернативных схемах, чаще используются схемы с промежуточной ценой. При переходе с ABC/3TC + EFV это ddi + 3TC + ATV/r (15,69%; 149 000 руб. на 48 нед лечения) и ZDV + TDF + ATV/r (10%; 218 000 руб. на 48 нед лечения); при переходе с ZDV/3TC + EFV это ABC/3TC + LPV/r (21,9%; 157 000 руб. на 48 нед лечения) и ABC +ddi + ATV/r (13,22%; 183 000 руб. на 48 нед лечения).

Средневзвешенные затраты на схему второй линии терапии при переходе со схем ABC/3TC + EFV и ZDV/3TC + EFV на 1 пациента с ВИЧ составили 175 770,56 и 189 482,70 руб. соответственно.

Средневзвешенные затраты на лечение с применением схем терапии второй линии, так же как альтернативных схем, существенно выше, чем затраты на исследуемые схемы АРВТ первой линии (рис. 4).

Ожидаемые средние затраты на терапию 1 пациента с ВИЧ-инфекцией при применении схем с ФКД ABC/3TC и монопрепаратами АВС и 3TC в течение 96 нед с учетом различий в эффективности, обусловленных более высокой приверженностью за счет меньшей кратности приема, представлены в табл. 4 и на рис. 5 (см. на вклейке).

Таблица 4.

Как видно из табл. 4, затраты на применение схемы с ФКД ABC/3TC + EFV несколько больше, чем на комбинацию монопрепаратов ABC + 3TC + EFV, однако разница полностью компенсируется за счет уменьшения других медицинских затрат, что обусловлено более высокой приверженностью пациентов, лучшим ВО на терапию и, следовательно, меньшей частотой смены терапии по причине потери эффективности. В результате применение схемы ABC/3TC + EFV по сравнению со схемой ABC + 3TC + EFV экономит в среднем 3390,60 руб. на 1 пациента за 96 нед терапии.

Ожидаемые средние затраты на лечение 1 ВИЧ-инфицированного пациента при применении схем с АВС и ZDV в течение 96 нед с учетом различий в эффективности и безопасности представлены в табл. 5 и на рис. 6 (см. на вклейке).

Таблица 5.

Разница в затратах на АРВТ составляет 61 612,52 руб. в пользу схемы ZDV/3TC + EFV. Однако в итоге при включении в расчеты всех затрат она сокращается до 45 267,05 руб. или на 26,53%. Это происходит благодаря тому, что применение схемы ABC/3TC + EFV по сравнению со схемой ZDV/3TC + EFV является более эффективным за счет меньшей частоты побочных эффектов, требующих смены схемы терапии, а также лучшего ВО на терапию, обусловленного меньшей кратностью приема препаратов.

Обсуждение

Результаты проведенного клинико-экономического исследования свидетельствуют о целесообразности применения у пациентов с ВИЧ-инфекцией в РФ ФКД ABC/3TC как более эффективной и менее затратной альтернативы комбинации монопрепаратов АВС + 3TC. При сравнении двух ФКД – ABC/3TC и ZDV/3TC – первая, будучи более эффективной, остается и более затратной, хотя разница в расходах на препараты несколько компенсируется меньшей частотой развития анемии и более частым переходом на схемы второй линии терапии. При этом применение ФКД с АВС дороже на 45 000 руб. в расчете на 1 больного за 96 нед терапии (около 1900 руб. в месяц), что не представляется чрезмерно большой ценой за бoльшую безопасность и удобство применения, особенно при сравнении с ценами на схемы второй линии терапии.

Результаты нашего исследования обладают рядом ограничений, обусловленных, главным образом, недостатком или неоднозначностью информации, необходимой для проведения расчета затрат.

Прежде всего, гипотеза о большей частоте достижения результата лечения (снижения вирусной нагрузки) при использовании ФКД с меньшей частотой приема в день по сравнению с монопрепаратами и с ФКД с бoльшей частотой приема базируется на косвенных доказательствах (из-за отсутствия прямых сравнительных исследований). На настоящий момент это лучшие из доступных данных, и рекомендация использовать ФКД для удобства пациентов и повышения приверженности к терапии включена в руководства по ведению больных ВИЧ-инфекцией [24]. Следует отметить, что заложенная в расчеты разница в достижении результата лечения невелика (5,59%), но она все же оказывает влияние на общие затраты, связанные с применением АРВТ, поскольку средневзвешенная цена альтернативных схем и схем второй линии терапии выше, чем схем первой линии.

При оценке влияния различий в безопасности терапии на затраты, связанные с применением ФКД (ABC/3TC или ZDV/3TC) мы учли в расчетах только разницу в частоте развития анемии. При этом затраты на альтернативную схему терапии учитывались только в период после 48-й недели, несмотря на то что у пациентов смена терапии по причине анемии обычно происходит в течение первого года. Данный подход объяснялся тем, что в исследованиях, положенных в основу клинико-экономического анализа, отсутствуют данные о распределении больных по частоте возникновения анемии и, соответственно, смены терапии в конкретные сроки; частота анализируемого исхода (анемии) представлена совокупно по истечении 48 нед. Поэтому в нашем случае имел место консервативный сценарий учета затрат, при котором возможна недооценка преимуществ ФКД ABC/3TC (больные перешли на более дорогую терапию раньше и дольше ее получали), что, однако, не смещает результаты в пользу тестируемой гипотезы.

Прием АВС может вызывать реакцию гиперчувствительности, которая развивалась у 4% пациентов и в редких случаях приводила к летальному исходу [25]. Было продемонстрировано, что риск развития реакции гиперчувствительности определялся наличием аллеля HLA B*5701 [26, 27]. Проведение скрининга на HLA B*5701 рекомендуется всем пациентам перед назначением препаратов, содержащих АВС.

В ряде исследований [28–33] был отмечен повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда (ИМ), при применении АВС, что не характерно для ZDV. Однако убедительных доказательств статистически значимого увеличения вероятности ИМ у получающих АВС ВИЧ-инфицированных до сих пор нет, что связано с неоднозначностью имеющихся данных. Сведения о повышенном риске ИМ, ассоциированном с применением АВС, были получены в наблюдательных исследованиях (когортных и случай-контроль), одно из них [29] было невысокого методического качества, так как пациенты в основной и контрольной группах существенно различались между собой. Результаты недавно опубликованного мета-анализа [34] результатов наблюдательных исследований показали повышение относительного риска ИМ при применении АВС, но авторы отметили, что их данные не совпадают с данными других мета-анализов, обобщавших результаты РКИ, где связь между ИМ и применением АВС не выявилась [35–37], что свидетельствует о неоднозначности имеющихся данных. РКИ из-за особенностей дизайна считаются исследованиями, дающими наиболее точные данные с наименьшей вероятностью ошибки. Один из мета-анализов РКИ [35] был выполнен Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США специально для уточнения данных по безопасности АВС. По его результатам было дано разъяснение, что убедительных доказательств повышения риска ИМ при применении АВС в настоящий момент нет (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245164.htm).

Мы не учитывали липодистрофию, развивающуюся при применении ZDV, в связи с тем, что ущерб от данного состояния сложно перевести в денежное выражение напрямую. В первую очередь изменения подкожно-жирового слоя вызывают негативные психологические переживания у многих больных и снижают качество их жизни. Кроме того, повышение уровня липидов и глюкозы в крови в сочетании с висцеральным ожирением может увеличивать риск сердечных заболеваний. Однако для оценки подобных последствий в денежном выражении необходимы либо длительные проспективные исследования, либо моделирование исходов в продолжительном временном горизонте, что не входило в задачи нашей работы. Признанная врачами клиническая значимость различий в безопасности АВС и ZDV находит свое подтверждение в рекомендациях и клинических руководствах [38, 39] где рекомендуется ограниченное использование ZDV в схемах первой линии АРВТ в результате риска развития таких побочных эффектов, как подавление функции костного мозга, липодистрофия, лактоацидоз и стеатоз печени.

Разница в частоте анемии, так же как и различия в комплаентности, были смоделированы на основе данных зарубежных клинических исследований, что следует считать минимальной, консервативной оценкой. В повседневной российской практике анемия на фоне приема ZDV может развиваться чаще и протекать тяжелее из-за особенностей пациентов, в частности высокой распространенности сопутствующей патологии. В настоящее время частота развития НЯ АРВТ в отечественной практике неизвестна, но она, очевидно, не может быть ниже, чем в РКИ. Соответственно затраты на применение ФКД ZDV/3TC при учете частоты НЯ в реальной практике могут быть выше. Аналогично можно предположить, что и приверженность больных к лечению в отечественной практике в целом ниже, соответственно меры, способствующие ее повышению (в том числе применение ФКД), будут более эффективны, чем в РКИ.

Затраты на альтернативные схемы терапии и схемы второй линии рассчитывали на основе результатов опроса экспертов, которые выявили большую вариабельность тактики ведения больных. Часть указанных экспертами схем не совпадает с рекомендациями протоколов лечения больных ВИЧ-инфекцией, что в целом типично для реальной практики. Однако наибольший вклад в расходы вносят наиболее часто использующиеся схемы, применение которых не противоречит протоколам.

Ряд ограничений нашего исследования связан с объективными особенностями финансирования отечественного здравоохранения и ценообразования на медицинские услуги. Так, в связи с отсутствием в доступных источниках сведений о ценах на тесты для определения наличия аллеля HLA B*5701 перед назначением АВС и резистентности к антиретровирусным препаратам, мы вынуждены были использовать минимальные показатели себестоимости этих обследований, такие как непосредственная стоимость тест-систем, без учета затрат на работу медперсонала и накладных расходов. Данное ограничение приводит к недооценке влияния выполнения этих диагностических обследований на общие затраты, однако на наш взгляд, не должно существенно изменить выявленные закономерности. Согласно принятым методам оплаты за оказание медицинской помощи, расходы на эти тесты должны входить в норматив финансирования за посещение (инфекциониста) и мы выделили их как отдельный элемент затрат только из-за достаточно высокой цены, которая важна с позиции не столько системы здравоохранения, сколько отдельного медицинского учреждения. При этом доля расходов на эти тесты в итоговых затратах с учетом частоты их выполнения невелика.

Необходимо также отметить, что мы проводили расчет затрат на срок 96 нед, ориентируясь на имеющиеся результаты клинических исследований, тогда как есть основания полагать, что при моделировании исходов на длительный срок (с использованием, например, Марковской модели) различия в затратах на исследуемые ФКД будут сокращаться в пользу ФКД АВС/3ТС. Так A.J. Brogan и соавт. [40] оценивали в долгосрочной перспективе экономическую эффективность ФКД ABC/3TC по сравнению с ФКД ZDV/3TC и ФКД TDF + FTC в США у пациентов без опыта АРВТ (временной горизонт моделирования – вся продолжительность жизни больных). ФКД ABC/3TC была расценена авторами как более эффективная и менее затратная альтернатива ФКД ZDV/3TC благодаря лучшему профилю безопасности и эффективности, и, соответственно, бoльшей длительности применения схем первой линии терапии (6,0 лет против 5,8 лет), несколько бoльшему числу сохраненных лет качественной жизни – QALY (15,68 против 15,44) и чуть меньшим затратам (777 090 против 778 287 $). Как видно из приведенных цифр, большой экономической выгоды нет, но разница в расходах полностью компенсируется.

Выводы

1. По результатам РКИ N. Sosa и соавт. [17] ФКД ABC/3TC обладает не меньшей эффективностью в отношении ВО на лечение по сравнению с комбинацией монопрепаратов АВС + 3TC. Однако принимая во внимание разницу в кратности приема ФКД ABC/3TC (1 раз в день) и комбинации монопрепаратов АВС + 3TC (2 раза в день) и результаты мета-анализа [9, 10], можно предположить, что у больных, ранее не получавших АРВТ, в условиях реальной клинической практики ВО на лечение будет выше при приеме ФКД ABC/3TC за счет разницы в уровне приверженности.

2. По результатам РКИ E. DeJesus и соавт. [19] комбинация монопрепаратов АВС + 3TC обладает не меньшей эффективностью по отношению к ВО на лечение, чем сочетание монопрепаратов ZDV + 3TC. Принимая во внимание разницу в кратности приема ФКД ABC/3TC (1 раз в день) и ФКД ZDV/3TC (2 раза в день) и результаты мета-анализа [9, 10], можно предположить, что у больных, ранее не получавших АРВТ, ВО на лечение будет выше при приеме ФКД ABC/3TC, чем при приеме ФКД ZDV/3TC за счет разницы в уровне приверженности. Данное предположение базируется на косвенных доказательствах, целесообразно его подтвердить в исследованиях с прямым сравнением.

3. По результатам РКИ E. DeJesus и соавт. [19] комбинация АВС/3ТС обладает лучшим профилем безопасности (меньшей частотой НЯ 2–4-й степени) по сравнению с комбинацией ZDV/3TC, при этом частота возникновения анемии была статистически значимо ниже в группе больных, получавших АВС, и составила 2,16%, в группе получавших ZDV – 5,23% (р = 0,03; тест χ2 по Пирсону).

4. ФКД ABC/3TC обладает клинико-экономическими преимуществами перед комбинацией монопрепаратов АВС и 3TC, являясь более эффективным и менее затратным вариантом терапии и позволяя экономить в среднем 3390,60 руб. на 1 пациента за 96 нед терапии за счет лучшего ВО на терапию, обусловленного меньшей кратностью приема препарата, а следовательно, лучшей приверженностью.

5. Применение ФКД ABC/3TC является более эффективным и безопасным, хотя и более затратным вариантом лечения по сравнению с ФКД ZDV/3TC, при этом разница в затратах на АРВТ частично компенсируется за счет меньшей частоты побочных эффектов, требующих смены схемы терапии, а также лучшего ВО на терапию, обусловленного меньшей частотой приема препарата, а следовательно, лучшей приверженностью, что в свою очередь приводит к сокращению расходов на дорогостоящие альтернативные схемы и схемы второй линии терапии.