Актуальность проблемы бактериальных менингитов определяется повсеместным распространением заболеваний, вовлечением в эпидемический процесс лиц всех возрастных групп с преимущественным поражением детей, тяжелейшим симптомокомплексом клинических проявлений, высокой вероятностью постинфекционных осложнений и значительным уровнем летальности [1]. Полиэтиологичность возбудителей – основная особенность бактериальных менингитов, а определение этиологического агента является приоритетной процедурой при организации системы эпидемиологического наблюдения, лечения, выбора тактики проведения профилактических и противоэпидемических мероприятий [2–4]. Менингококковые менингиты (генерализованная форма менингококковой инфекции – ГФМИ) выделяются из перечня бактериальных менингитов наличием признаков эпидемического заболевания. В этой связи учет ГФМИ, эпидемиологический надзор и профилактика активно проводятся повсеместно как на национальном, так и на глобальном уровнях [5–9]. Анализ эпидемической ситуации по менингококковой инфекции в мире, согласно материалам совещания Экспертов Глобального Альянса по наблюдению за менингококковой инфекцией (Барселона, Испания, 2010), показал, что заболеваемость регистрируется во всех странах мира, но эпидемиологическая обстановка определена как относительно спокойная (менее 3 на 100 тыс. населения) за исключением стран Экваториальной Африки («менингитный пояс»), где заболеваемость составляет 200–500 на 100 тыс. населения [10].

На территории бывшей Российской империи и СССР эпидемические подъемы заболеваемости менингококковой инфекции наблюдались в 1905–1906, 1915–1919, 1929–1932, 1940–1942 гг., после чего более четверти века заболеваемость имела спорадический характер. В 1968–1969 гг. начался новый интенсивный подъем заболеваемости [11]. Повышенные показатели заболеваемости сохранялись до 1986 г. В настоящее время на большинстве территорий Российской Федерации регистрируется спорадическая заболеваемость (менее 2 на 100 тыс. населения), продолжается межэпидемический период. Гнойные бактериальные менингиты (ГБМ), обусловленные другими возбудителями (неменингококковой этиологии) в Российской Федерации официально не учитываются, однако на базе Российского референс-центра по мониторингу за бактериальными менингитами (далее – Центр) налажена специальная система эпидемиологического мониторинга за бактериальными менингитами любой этиологии, предусматривающая персонифицированный учет случаев заболеваний по широкому перечню эпидемиологических параметров. Перечень эпидемиологических параметров включает: абсолютное число заболевших, этиологический спектр возбудителей, серогрупповой пейзаж менингококков, возрастной состав заболевших, социальный статус, распределение заболевших по сезонам года и по половому признаку, соотношение заболевших в городе и сельской местности, исход заболеваний, уровень лабораторной расшифровки [12].

Материалы и методы

Для проведения анализа использовали учетные формы федерального государственного статистического наблюдения «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» (формы № 1 и № 2) и формы Центра «Больные менингококковой инфекцией (генерализованные и локализованные формы)» (форма № 1) и «Больные гнойными бактериальными менингитами неменингококковой этиологии» (форма № 2). Проанализированы сведения, поступившие с территориальных образований Российской Федерации. Охват территорий из года в год увеличивался: с 35 участников в 2002 г. до 83 – в 2010 и 2011 гг.

Результаты и обсуждение

Согласно данным официальной статистики, заболеваемость ГФМИ медленно снижалась: с 2,14 на 100 тыс. населения в 2002 г. до 0,98 – в 2010 г. Однако в 2011 г. снижения заболеваемости не зафиксировано, ее показатель составил 1,0 на 100 тыс. населения (повышение на 2,3%). Заболеваемость ГФМИ распределялась по территориям неравномерно. Так, 36 (43,4%) территорий и в целом 3 федеральных округа (Южный, Северо-Кавказский и Уральский) имели очень низкие показатели заболеваемости (менее 1 на 100 тыс. населения), 33 (39,8%) территории и в целом 5 федеральных округов (Центральный, Северо-Западный, Приволжский, Сибирский и Дальневосточный) имели низкие показатели заболеваемости (от 1 до 2 на 100 тыс. населения). На 6 (7,2%) территориях (Брянская, Новгородская, Пензенская области, Приморский край, Амурская и Еврейская автономная области) зарегистрированы средние показатели заболеваемости (от 2 до 3 на 100 тыс. населения), а на 2 (2,4%) территориях (Ненецкий автономный округ и Магаданская область) определены высокие показатели заболеваемости (выше 3 на 100 тыс. населения). В Ненецком автономном округе выявлено 2 случая ГФМИ: девочка 3 лет (организованная, лабораторной расшифровки нет, заболевание закончилось выздоровлением) и мальчик 4 лет (организованный, лабораторной расшифровки нет, заболевание закончилось выздоровлением). В Магаданской области выявлено 5 случаев заболевания, во всех случаях заболели дети: двое в возрасте 1 года (неорганизованные), а также в возрасте 3 (организованный), 6 (организованный) и 11 лет (учащийся). Среди случаев, возникших в Магаданской области, 3 случая лабораторно расшифрованы: 2 были обусловлены менингококком серогруппы В и 1 – менингококком серогруппы С. Все заболевания закончились выздоровлением.

Вместе с тем, на 6 (7,2%) территориях (республики Калмыкия, Ингушетия, Тыва, Кабардино-Балкарская и Чеченская республики и Чукотский автономный округ) заболеваемость ГФМИ не зарегистрирована.

Динамические изменения показателей заболеваемости на территориях Российской Федерации различались. Так, снижение показателей заболеваемости ГФМИ в 2011 г. отмечено на 38 территориях, при этом на 6 из них снижение показателей отнесено к категории значимых: Астраханская область (в 9 раз), Калининградская область (в 3,6 раза), Республика Башкортостан (в 2,2 раза), Алтайский край (на 33,1%), Московская область (на 28,3%), Санкт-Петербург (на 22,9%). Повышение показателей заболеваемости произошло на 37 территориях, на 9 из которых оно было значительным: Брянская (в 2,2 раза), Рязанская (в 2,1 раза), Амурская (в 1,9 раза) области, Республика Татарстан (в 1,9 раза), Приморский (в 1,6 раза) и Краснодарский (в 1,6 раза) края, Пензенская (в 1,5 раза) и Оренбургская (на 44,2%) области, Красноярский край (на 34,4%). По сравнению с предыдущим годом ситуация по ГФМИ не изменилась на 8 территориях: Воронежская область, Чеченская Республика, Ханты-Мансийский автономный округ, республики Тыва, Хакасия, Сахалинская и Еврейская автономная области, Чукотский автономный округ. Обращает на себя внимание увеличение числа территорий с показателями, превышающими среднероссийский уровень в 2 и более раза. Так, если в 2010 г. таких территорий было 2 (2,4%) , то в 2011 г. их число возросло до 8 (9,6%). Среди них: Пензенская (показатель заболеваемости — 2,11 на 100 тыс. населения), Брянская (2,16), Еврейская автономная (2,16) области, Приморский край (2,32), Амурская (2,43), Новгородская (2,29), Магаданская (3,08) области и Ненецкий автономный округ (4,74) (табл. 1).

Таблица 1.

В 2011 г. снизилось суммарное число территорий, где заболевания не зарегистрированы или зарегистрированы очень низкие (менее 1 на 100 тыс. населения) и низкие (от 1 до 2 на 100 тыс. населения) показатели заболеваемости. В 2010 г. таких территорий было 81, а в 2011 г. – 75 (табл. 2).

Таблица 2.

Следует отметить, что показатель детской заболеваемости значительно превосходил общий популяционный уровень и среди детей до 14 лет составил в 2011 г. 4,66 на 100 тыс. детей указанного возраста, а среди детей до 1 года – 18,4 на 100 тыс. детей данного возраста. Из 1431 зарегистрированного в РФ в 2011 г. случая заболевания ГФМИ 998 (70%) случаев приходилось на детей до 14 лет, из них 656 (46%) случаев – на детей до 2 лет. Использование данных Центра позволило детально рассмотреть распределение случаев заболеваний и выявить число летальных случаев среди детей до 1 года. Общее число случаев заболеваний среди детей до 1 года – 309, из них 68 случаев закончились летально (показатель летальности 22%). При этом число случаев возрастало с 7 среди детей в возрасте 1 мес. (из них 2 случая закончились летально, показатель летальности 28,6%) до 48 среди детей в возрасте 5 мес. (из них 11 случаев закончились летально, показатель летальности 22,9%) и далее абсолютное число заболевших снижалось, составив в возрасте 11 мес. 18 случаев (из них 5 случаев закончились летально, показатель летальности 27,8%). Обращает на себя внимание значительный вклад маленьких детей в современное состояние эпидемического процесса менингококковой инфекции, что позволяет отнести их к основным возрастным контингентам риска при ГФМИ.

Важным параметром в надзоре за менингококковой инфекцией является серогрупповая характеристика менингококков. Данный параметр важен для выбора адекватного вакцинного препарата при возникновении показаний к проведению вакцинации. За десятилетний период наблюдения среднемноголетний уровень менингококка серогруппы А составил 34,2%, серогруппы В – 28,4%, серогруппы С – 20%, менингококков других серогрупп – 1,2%, а менингококка без определения серогруппы – 15,3%. Серогруппы менингококков основных серогрупп (А, В, С) выявляются в относительно равных долях, редкие серогруппы были единичны, а уровень менингококков без определения серогруппы представляется чрезвычайно высоким и указывает на существование проблем при проведении процедуры серогруппирования менингококков. Длительное наблюдение (1981–2002 гг.) за серогрупповой характеристикой клинических менингококков в Москве (изучено 1787 штаммов) показало, что доля неагглютинирующихся менингококков и штаммов редких серогрупп не превышала 6% [13]. Выявлены территориальные различия в серогрупповом пейзаже клинических менингококков: менингококки серогруппы А чаще выявлялись в Северо-Кавказском (58,8%) и Центральном (34,2%) федеральных округах, менингококки серогруппы В – в Уральском (38,5%) и Сибирском (37,2%) федеральных округах, менингококки серогруппы С – в Северо-Западном федеральном округе (29,3%). Общая закономерность для всех федеральных округов – высокий уровень менингококков без определения серогруппы с ранжированием от 11,8% в Северо-Кавказском до 69,2% в Южном федеральном округе.

Этиология бактериальных менингитов разнообразна и по данным десятилетнего наблюдения соотношение основных возбудителей оставалось постоянным: преобладал менингококк (среднемноголетний показатель долевого участия составил 64,5%), далее следовали пневмококк (15,9%), гемофильная палочка типа b (6,7%), золотистый стафилококк (4,3%) и прочие возбудители (8,6%). Значительное преобладание менингококка в этиологии бактериальных менингитов ставит его на высокий уровень значимости. Это преобладание особенно выражено в возрастном диапазоне лиц до 24 лет, при этом среди детей до 5 лет вторую позицию (после менингококка) занимает гемофильная палочка типа b, значимость которой с возрастом (после 10 лет) нивелируется. В возрасте 25 лет и старше значительно возрастает значимость пневмококковых менингитов, причем в возрасте 45 лет и старше пневмококк занимает лидирующее положение, превосходя уровень менингококка. Согласно полученным данным, возрастными группами риска при менингококковом и гемофильном типа b менингитах являются дети, а при пневмококковом менингите – взрослые.

Полнота этиологической расшифровки и выявление серогрупповой характеристики менингококков зависят от состояния лабораторной диагностики. По результатам анализа состояния лабораторной диагностики за десятилетний период установлено, что среднемноголетний ее уровень в РФ составил 37,1%, при этом уровень расшифровки ГФМИ был равен 41,8%, а гнойных менингитов неменингококковой этиологии – 31,1%. Выявлена динамика повышения результативности при диагностике ГФМИ с 33,2% в 2002 г. до 48,5% в 2011 г. Одновременно с этим диагностика ГБМ неменингококковой этиологии не улучшается и имеет стабильно низкий уровень (не более 32%).

Результативность лабораторной диагностики имела территориальные различия. Так, за 2010–2011 гг. относительно высокий (50% и выше) уровень диагностики был выявлен на 13 территориях РФ (Белгородская, Владимирская, Тамбовская, Тульская, Архангельская, Калининградская, Новгородская области, Санкт-Петербург, Астраханская и Пензенская области, Ямало-Ненецкий автономный округ, Камчатский край, Магаданская область). Одновременно с этим выявлено 11 территорий с уровнем диагностики, не превышающим 25% (Калужская и Костромская области, республики Калмыкия, Северная Осетия, Мордовия, Саратовская область, Алтайский край, Ульяновская область, Забайкальский край, Томская область, Чукотский автономный округ).

Положения письма Роспотребнадзора № 01/9620-0-32 от 29.06.2010 «О взаимодействии территориальных органов и учреждений Роспотребнадзора с Референс-центром по мониторингу за бактериальными менингитами» направлены на повышение результативности лабораторной диагностики и мониторирование биологических свойств основных возбудителей ГБМ. Для этого рекомендовано пересылать в Центр:

– культуры менингококков, пневмококков, гемофильных палочек;

– секционный материал от больных с летальным исходом при подозрении на заболевание ГФМИ;

– клинический материал от больных ГФМИ при групповых случаях заболеваний.

Данные меры помогли:

– выявить проблемы при проведении лабораторной расшифровки случаев ГБМ;

– скорректировать микробиологический ответ;

– выявить биологические (в том числе генетические) особенности циркулирующих на территории РФ штаммов для сопоставления с международными характеристиками и обнаружения эпидемиологически опасных клонов.

Причины низкой результативности лабораторной диагностики ГБМ (включая ГФМИ) выявлены при проведении анализа деятельности бактериологических лабораторий по информационному письму Роспотребнадзора № 01/7690-12-32 от 11.07.2012. Как показал анализ анкетных данных бактериологических лабораторий лечебно-профилактических учреждений, занимающихся лабораторной диагностикой менингитов, на 29 территориях не используются некультуральные методы диагностики (экспресс-диагностика с применением латекс-диагностических тест-систем и ПЦР). Кроме того, на 27 территориях лаборатории не укомплектованы полным набором агглютинирующих менингококковых антисывороток.

За период с июня 2010 г. по декабрь 2012 г. в Центре изучен биоматериал от 496 пациентов с 38 территорий Российской Федерации, включающих все федеральные округа. Образцы выделенных культур были исследованы бактериологическим, серологическим, биохимическим методами, а клинический материал был исследован методом ПЦР с использованием тест-систем производства ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва): «АмплиСенс Neisseria spp., Haemophilus spp, Streptococcus spp.-Eph» и «АмплиСенс Neisseria meningitidis A, B, C-Eph», «АмплиСенс N.meningitidis/H. influenzae/S. pneumoniae-FL». Клональные комплексы определены с помощью метода мультилокусного секвенирвания-типирования (МЛСТ) с использованием стандартных молекулярно-биологических методик. Общее число лабораторно подтвержденных случаев на территориях составило 344 из 496 (69%), при этом в Центре удалось подтвердить 431 случай из 496 (87%) . Что касается обследования пациентов с летальным исходом, то их общее число составило 132 из 496, при этом число подтвержденных случаев на территориях составило 35 из 132 (26%), а в Центре – 102 из 132 (77%). С регионами установлена обратная связь, Центр осуществляет передачу информации с корректировкой лабораторного ответа. Биоматериал с лабораторно подтвержденным диагнозом ГФМИ за наблюдаемый период чаще направлялся от детей до 15 лет – 149 случаев из 244 (61%), при этом на долю детей до 5 лет приходилось 129 (53%) случаев.

Методом МЛСТ была изучена генетическая характеристика 51 биообразца, содержащего ДНК N. meningitidis, 32 из них присвоен сиквенс-тип, не встречавшийся ранее. 26 биообразцов принадлежали к следующим клональным комплексам: ST-41/44 complex/Lineage 3 – 16, ST-18 complex – 4, ST-1 complex/subgroup I/II – 3, ST-226 complex – 1, ST-37 complex – 1, ST-11 complex/ET-37 complex – 1. Наблюдение за молекулярно-генетическими свойствами менингококков выявило значительную долю уникальных клонов, разнообразие сиквенс-типов и клональных комплексов, что соответствует продолжающемуся межэпидемическому периоду в РФ. Установленные клональные комплексы внесены в международную базу данных http://pubmlst.org/neisseria/.

В целях дальнейшего совершенствования системы эпидемиологического мониторинга за бактериальными менингитами и оценки деятельности территориальных Управлений Роспотребнадзора в субъектах Российской Федерации службой Роспотребнадзора совместно с Центром издано информационное письмо № 01/10303-12-32 от 12.09.2012 «О результатах мониторинга за заболеваемостью менингококковой инфекцией и бактериальными менингитами в Российской Федерации в 2011 году», в котором рекомендовано:

– регулярно проводить профессиональную переподготовку специалистов лечебно-профилактических учреждений, лабораторной сети и врачей-эпидемиологов по вопросам эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики менингококковой инфекции и ГБМ;

– внедрить и шире использовать в практике здравоохранения методы некультуральной диагностики (латекс-диагностика и ПЦР) бактериальных менингитов;

– оснастить ведущие стационары субъектов Российской Федерации, занимающиеся лечением бактериальных менингитов, латекс-диагностическими наборами, тест-системами для ПЦР-диагностики, а также полными наборами агглютинирующих менингококковых антисывороток;

– активнее пересылать в Центр культуры менингококков, пневмококков и гемофильных палочек, выделенных из ликвора и/или крови больных бактериальными менингитами, секционный материал от умерших при подозрении на ГФМИ, а также клинический материал от больных ГФМИ при групповых случаях заболеваний.

Организация системы эпидемиологического мониторинга за бактериальными менингитами и результаты углубленного эпидемиологического наблюдения послужат основой при проведении оценки эффективности вакцинопрофилактики ХИБ-инфекции, пневмококковой инфекции и менингококковой инфекции, которая активно внедряется в практику здравоохранения в Российской Федерации.