Problems in the differential diagnosis of disseminated encephalitis in children


Skripchenko N.V., Ivanova G.P., Karev V.E.

Research Institute of Childhood Infections, Federal Biomedical Agency of Russia, Saint Petersburg
The paper presents clinical data and the results of magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography and postmortem and immunohistochemical studies of the brain in a 12-year-old child, the cause of his death is progressive growth of high-grade tumor glioblastoma. There are problems in the differential diagnosis of encephalitis and glioblastoma because of the similarity of their clinical and MRI patterns in infiltrative tumor growth. The specific feature of the case is herpetic infection of the central nervous system in parallel with cancer. The data available in the literature are analyzed. Possible ways to solve the problems of the differential diagnosis of these diseases are given.

Диссеминированные энцефалиты (ДЭ) – заболевания инфекционного генеза, характеризующиеся многоочаговым или диффузным поражением чаще белого вещества головного и/или спинного мозга и имеющие различный характер течения – от острого до хронического [1]. Очаговая неврологическая симптоматика, выявляемая у пациентов, определяется локализацией изменений в ЦНС, а преобладание поражения белого вещества над серым обусловливает особенности клинической картины, характеризующиеся нередким отсутствием расстройств сознания на фоне возникновения различной степени выраженности очаговых симптомов. Общеинфекционная симптоматика возникает лишь в 45–56% случаев, коррелирует с остротой заболевания и существенно реже встречается при затяжном и хроническом течении энцефалита. Этиологическими агентами ДЭ в 65–72% случаев являются вирусы группы герпеса. Диагноз заболевания может быть заподозрен на основании клинической картины, но обязательно требует подтверждения с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), поскольку характеризуется появлением на МР-томограммах головного и/или спинного мозга различных по форме и размерам очагов, имеющих гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ, FLAIR-ИП и TIRM-ИП, а также в большинстве случаев – гипоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ [1–3]. Сходную клиническую и МРТ-картину может иметь целый ряд заболеваний ЦНС неинфекционного генеза, с которыми проводится дифференциальная диагностика ДЭ. К таким заболеваниям относятся лейкодистрофии; наследственные заболевания, характеризующиеся нарушениями обмена (митохондриальные, пероксисомные и лизосомальные болезни и др.); рассеянный склероз; острые нарушения мозгового кровообращения, развившиеся в результате васкулопатий (при антифосфолипидном синдроме, болезни мойя-мойя, наследственной аутосомно-доминантной артериопатии и др.), коагулопатий, тромбоцитопатий и сосудистых мальформаций, а также опухоли головного мозга, среди которых наибольшую трудность для дифференциальной диагностики представляют новообразования глиального ряда [4–6]. В большинстве случаев диагноз ДЭ удается установить при жизни больного, однако иногда встречаются и трудные диагностические случаи, когда даже современные методы МРТ не позволяют правильно при жизни пациента классифицировать заболевание.

Приводим историю болезни больного К., 12 лет (родился 24.03.98), находившегося в клинике нейроинфекций НИИ детских инфекций с 06.04.10 по 27.04.10. Из анамнеза жизни известно, что мальчик от 2-й беременности, протекавшей без осложнений. От первых своевременных родов, масса тела при рождении 3600 г, длина 50 см. К груди ребенок был приложен в 1-е сутки жизни, а выписан из родильного дома на 5-е сутки. Грудное вскармливание получал только до 1 мес. Физическое и психическое развитие ребенка с момента рождения и в дальнейшем соответствовало возрасту. Аллергических реакций на лекарственные препараты и пищевые продукты в анамнезе не отмечалось. Черепно-мозговых травм не было. Проживал с матерью и отчимом, 2 сестрами – 17 и 5 лет, все родственники были здоровы. По отцовской линии наследственность отягощена по онкологическим заболеваниям различной локализации, в том числе головного мозга. С 2007 г. мальчик наблюдался офтальмологом поликлиники с диагнозом «миопия».

Первые симптомы заболевания появились 02.02.10, когда родители обратились к офтальмологу в связи с жалобами ребенка на боль в глазах. Поставлен диагноз «конъюнктивит». 03.02 наблюдались многократная рвота, боли в животе. Ребенок был осмотрен педиатром, поставлен диагноз «дискинезия желчевыводящих путей, хронический гастродуоденит». С этого периода у мальчика периодически отмечалась рвота с частотой 1 раз в неделю. В течение следующих 2 мес посещал школу. 31.03 состояние ухудшилось, была многократная рвота, появились общая слабость, атаксия, боли в животе. Больной госпитализирован в стационар с диагнозом «хронический гастродуоденит». В течение суток состояние ребенка постепенно ухудшилось, нарастала выраженность неврологических симптомов (атаксия, правосторонний гемипарез). При осмотре неврологом от 01.04 поставлен диагноз «энцефалит?, объемное образование головного мозга?», проводилась лучевая диагностика. При компьютерной томографии (КТ) головного мозга с введением контрастного вещества от 01.04 в обоих полушариях большого мозга и правом полушарии мозжечка выявлено несколько участков патологической плотности, активно накапливающих контрастное вещество. Наибольший из этих участков 17×25 мм расположен в области задних отделов лучистого венца слева, прилежит к задним отделам тела правого бокового желудочка, распространяется на валик мозолистого тела (рис. 1, см. на вклейке). При МРТ головного мозга выявлены изменения МР-сигнала в обоих полушариях большого мозга, мозжечка и в стволе с вовлечением как белого, так и серого вещества головного мозга. По заключению полученные изменения необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями: демиелинизирующими заболеваниями, инфекционным процессом, васкулитом, очаговыми процессами другой природы (рис. 2, см. на вклейке). Проведена КТ области груди, при которой в S9 cегменте левого легкого выявлены единичные внутридольковые очаги. Диаметр бронхов в нижних долях обоих легких диффузно расширен. Ход и проходимость трахеи и бронхов сохранены. Внутригрудные лимфатические узлы не увеличены. По заключению рентгенолога изменения в левом легком представляют собой очаги острого бронхиолита. 02.04. на основании клинических данных и результатов лучевой диагностики нейрохирурги исключают диагноз объемного образования головного мозга. 05.04. ребенок также консультируется фтизиатром. Диагноз «туберкулез» исключен. С поступления в стационар мальчик получал следующую терапию: противовирусный препарат – медовир по 350 мг 2 раза внутривенно (из расчета 30 мг/кг в сутки), дексазон по 8 мг 4 раза в день внутривенно (1 мг/кг в сутки), лендацин по 1 г в сутки, инфузионную терапию, диакарб, аспаркам.

После проведения обследований и консультаций специалистов 06.04.10 больной был переведен в НИИ детских инфекций с диагнозом «энцефалит».

При поступлении в клинику нейроинфекций института мальчик находился в ясном сознании. Самостоятельно мог садиться в кровати, но стоял и передвигался только с поддержкой. Ребенок был ориентирован во времени и пространстве, правильно отвечал на все вопросы. При осмотре было выявлено ограничение движения глазных яблок по горизонтали, а также крупноразмашистый нистагм горизонтальный и вертикальный, усиливающийся в крайних отведениях. Девиация языка влево. Фонация и глотание не были нарушены. Небные и глоточные рефлексы живые. Выявлено снижение мышечной силы в правых конечностях, больше в ноге до 3 баллов. Глубокие рефлексы асимметричные, D>S. Определялись патологические рефлексы с нижних и верхних конечностей: симптомы Бабинского и Маринску–Родовича двусторонние, больше выражены справа. Отмечалась атаксия туловищная и в конечностях, ребенок также не смог выполнить пальценосовую и коленно-пяточную пробы. Расстройств поверхностной и глубокой чувствительности не установлено. Брюшные рефлексы снижены, хуже вызываются слева. Со стороны внутренних органов без патологии. Периферические лимфоузлы не увеличены. Печень и селезенка не увеличены. В стационаре проводилась повторная консультация окулиста 07.04, 08.04, 10.04, при которой на глазном дне выявлены признаки внутричерепной гипертензии, а также проявления аллергического конъюнктивита. При осмотре на глазном дне не было выявлено таких симптомов, как атрофия или застой дисков зрительных нервов.

При лабораторном обследовании: клинический анализ крови от 07.04. без отклонений от нормы. 10.04. с диагностической целью была проведена люмбальная пункция, не выявившая изменений при клиническом исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ): цитоз 6/3 (6 мононуклеаров), белок 0,209 г/л. Биохимический анализ крови от 08.04.10: протромбиновое время 14,2 с, фибриноген по Рутберг 3,22 мкмоль /л, протромбин 79,4%, АЛТ 16,5 ед/л, АСТ 21,0 ед/л, билирубин 9,6 мкмоль/л, креатинин 67 мкмоль/л, мочевина 3,5 ммоль/л, глюкоза 4,3 ммоль/л (все показатели были в пределах нормы). Лабораторные диагностические методы включали исследование крови и ЦСЖ с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноцитохимического, а также иммуноферментного анализа (ИФА). При ПЦР-исследовании крови и ЦСЖ на вирусы герпеса 1–2-го типа, вирус Эпштейна–Барра (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса 6-го типа, энтеровирусы, токсоплазмы, хламидии, микоплазмы получен отрицательный результат. При иммуноцитохимическом исследовании мазка из конъюнктивы на вирус герпеса 2-го типа получен положительный результат, на ВЭБ, ЦМВ, хламидии, токсоплазмы – отрицательный. Иммуноцитохимическое исследование клеток ЦСЖ и крови на вирусы герпеса 1-го и 2-го типа дало положительный результат, на ВЭБ, ЦМВ, хламидии, микоплазмы, токсоплазмы – отрицательный. При ИФА крови на вирус герпеса 1-го типа выявлены антитела класса M, G. Также в крови выявлены IgG к ЦМВ, вирусу герпеса 2-го и 6-го типа, и к ВЭБ IgG (NA). При ИФА крови на токсоплазмы, хламидии и микоплазмы IgM и IgG получен отрицательный результат. Иммунологическое исследование: ЦИК ликвора 0,057 усл. ед. (норма до 0,050 усл. ед.), ЦИК крови от 08.04 – 134 усл. ед. (норма до 135 усл. ед.), иммуноглобулины крови: IgM 1,1 г/л (норма), IgG 9,0 г/л (норма), IgА 1,1 г/л (норма). В ЦСЖ выявлено повышенное содержание основного белка миелина – 5,5 нг/мл (норма до 0,5 нг/мл).

На основании имеющихся вирусологических и клинических результатов поставлен диагноз диссеминированного энцефалита герпесвирусной этиологии, затяжное течение.

В НИИ детских инфекций больной продолжил получать противовирусную терапию – медовир по 350 мг 3 раза в день внутривенно, интерфероны-α внутримышечно, а также нейрометаболическую и дегидратационную терапию. 10.04 и 11.04 получил внутривенный иммуноглобулин G 7,5 г в сутки (0,25 г/кг в сутки).

В неврологическом статусе к 13.04 отмечалась положительная динамика: уменьшился нистагм, как горизонтальный, так и вертикальный. Начал ходить с поддержкой (до туалета), уменьшилась атаксия, улучшился аппетит. Положительная динамика сохранялась до 22.04, но с 23.04 вновь ухудшение в клинической картине заболевания, наросли очаговые симптомы, атаксия, усилился нистагм. Больной повторно консультируется нейрохирургом, планируется повторная МРТ головного мозга для уточнения причин ухудшения. Назначается повторно гормональная терапия, больной переводится в реанимационное отделение. 23.04 в 12 ч развиваются судороги тонического характера с утратой сознания. С противосудорожной целью введено 10 мг дормикума, но в 15 ч развиваются повторные судороги с остановкой дыхания и ребенок переводится на ИВЛ. Для исключения развития субарахноидального или внутримозгового кровоизлияния на фоне текущего инфекционного процесса, объемного образования невирусной этиологии больной повторно консультируется нейрохирургом, однако диагноз объемного образования не ставится. Пациенту проводится повторная диагностическая люмбальная пункция, но показатели ЦСЖ не изменены: цитоз 5/3, белок 0,209 г/л. Ухудшение состояния связывают с прогрессированием очагов демиелинизации на фоне текущего инфекционного процесса. Повторно проводятся вирусологические и бактериологические исследования. В последующие сутки состояние больного прогрессивно ухудшается. Нарастают явления отека головного мозга. 25.04 на основании осмотра и нейрофизиологических исследований (вызванные потенциалы мозга, допплерография сосудов головного мозга, ЭЭГ) у больного констатирована кома 3-й степени. В отделении реанимации больной получал следующее лечение: инфузионную терапию, гормоны (дексазон, метилпреднизолон), маннитол, противовирусные препараты (фамвир, виферон). 27.04 в 10 ч произошла остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия оказались безуспешными, а в 10 ч 30 мин была констатирована смерть.

При патологоанатомическом исследовании выявлена крупная злокачественная опухоль области правого мостомозжечкового угла головного мозга с прорастанием ткани моста и правого полушария мозжечка и перифокальными расстройствами микроциркуляции (рис. 3, см. на вклейке). Опухоль имела множественные очаги метастазирования в белом веществе больших полушарий и участки инвазии в кору и прилежащую мягкую мозговую оболочку, прорастала в стенки боковых желудочков, замещала ткань сосудистого сплетения правого бокового желудочка и структуры подкорковых ядер. Гистологическое исследование позволило верифицировать опухоль как полиморфно-клеточную глиобластому (IV степень злокачественности по классификации ВОЗ, Лион, 2007 г.), экспрессирующую S-100, с высокой пролиферативной активностью (более 25% опухолевых клеток по экспрессии Ki-67), скудной виментинпозитивной стромой (рис. 4, см. на вклейке). Непосредственной причиной смерти явилась дислокация стволовых отделов головного мозга с вклинением их в большое затылочное отверстие при прогрессирующем отеке и набухании головного мозга. При патоморфологическом исследовании также выявлена генерализованная герпесвирусная инфекция (вирус герпеса 1-го и 2-го типа) с поражением ткани головного мозга, легких, тонкой и толстой кишки, а также ЦМВ-инфекция в виде сиалоаденита (рис. 5, 6, см. на вклейке).

Представленная история болезни ребенка, причиной смерти которого явился прогрессирующий рост опухоли головного мозга – глиобластомы мосто-мозжечкового угла, свидетельствует о трудностях проведения дифференциальной диагностики между вирусными ДЭ и объемными образованиями головного мозга глиального ряда. При этом особую сложность представляют те случаи, при которых клинические симптомы заболевания манифестирует уже на фоне выраженных изменений на МР-томограммах, имеющих на момент дебюта болезни распространенный характер, обусловленный инфильтративным ростом опухоли. В данном случае заболевания рост глиобластомы сопровождался ишемически-гипоксическим поражением ЦНС, что привело к распространенному вовлечению как белого, так и серого вещества обоих полушарий большого мозга, ствола и мозжечка. Диффузное изменение МР-сигнала при МРТ головного мозга, а также отсутствие выраженного масс-эффекта не позволили правильно поставить диагноз. Известно, что глиобластома – высокозлокачественная глиома, для которой характерны наличие множественных очагов некроза, выраженные изменения в опухолевых сосудах в виде артериовенозных шунтов и бластоматозной пролиферации клеток адвентиции и эндотелия. Быстрый рост опухоли и кровоизлияния в нее обычно приводят к резкому ухудшению состояния и летальному исходу, что наблюдалось и в нашем случае. О трудностях проведения дифференциальной диагностики энцефалитов и глиом (глиобластом) свидетельствует целый ряд публикаций российских и зарубежных авторов [7–10]. Для решения этой проблемы в настоящее время существуют современные методы лучевой диагностики: позитронно-эмиссионная томография с 11-С-метионином и МР-спектроскопия. Метионин – аминокислота, необходимая для синтеза белка, поэтому чем больше метионина накапливают клетки опухоли, тем интенсивнее идет ее рост. При инфекционном процессе накопления метионина в ткани мозга не наблюдается, что помогает дифференцировать эти заболевания. МР-спектроскопия позволяет получить информацию о химическом составе исследуемой ткани мозга с определением пиков метаболитов и макромолекул. Доказано, что опухоли головного мозга характеризуются низким отношением N-ацетиласпартата к креатину, увеличением отношения холина к креатину и реже – появлением пика лактата. Однако даже столь современные лучевые методики также полностью не исключают возможность ошибок при проведении дифференциальной диагностики этих заболеваний. Применение пункционной биопсии, которая в течение нескольких десятилетий была стандартом диагностики не только объемных образований, но и энцефалитов, является и в настоящее время достоверным способом диагностики, однако этот метод является инвазивным, в связи с чем он не всегда осуществим на практике вследствие потенциальной возможности ухудшения состояния больного [11]. Положительные результаты вирусологических исследований в сочетании с нарастающей очаговой симптоматикой явились причиной ошибочного диагноза ДЭ. В приведенном случае на фоне проведения гормональной и противовирусной терапии наблюдались улучшение состояния больного и частичный регресс неврологической симптоматики, что также ввело в заблуждение врачей относительно инфекционного генеза патологического процесса. Последующее быстрое развитие ухудшения состояния больного в результате роста опухоли, нарушений мозгового кровообращения и отека мозга не позволило правильно установить диагноз при жизни больного даже нейрохирургами при повторных консультациях. Представленный случай свидетельствует о трудности дифференциальной диагностики ДЭ и опухоли головного мозга. Окончательный диагноз может быть установлен лишь при патоморфологическом исследовании.


Literature


1. Sorokina M.N., Skripchenko N.V. Virusnyye entsefality i meningity u detey: Rukovodstvo dlya vrachey. M.: OAO Izdatelstvo «Meditsina», 2004.
2. Skripchenko N.V., Ivanova G.P., Trofimova T.N. Kliniko-luchevyye aspekty leykoentsefalitov u detey. Neyroimmunologiya 2007; V (3–4): 27–32.
3. Steiner I., Budka H., Chaudhuri A. Viral encephalitis: a review of diagnostic methods and guidelines for management. Eur. J. Neurol. 2005; 12: 331–343.
4. Neyroradiologiya /Pod red. T.N. Trofimovoy. SPb.: Izdatelskiy dom SPbMAPO, 2005.
5. Khachatryan V.A., Samochernykh K.A., Trofimova T.N. Tserebrovaskulyarnaya patologiya u detey. SPb.: Desyatka, 2006.
6. Bolezni nervnoy sistemy: Rukovodstvo dlya vrachey v 2 t. /Pod red. N.I. Yakhno. T. 1. M.: OAO Izdatelstvo «Meditsina», 2007.
7. Nagata R., Ikeda K., Nakamura Y. et al. А case of gliomatosis cerebri mimicking limbic encephalitis: malignant transformation to glioblastoma. Int. Med. 2010; 49 (13): 1307–1310.
8. Senatus P., Clelland S., Tanji K. et al. The transformation of pediatric gliomatosis cerebri to cerebellar glioblastoma multiforme presenting as supra and infratentorial acute disseminated encephalomyelitis. J. Neurosurg. (Pediatrics 1) 2005; 102: 72–77.
9. Dekonenko Ye.P., Panina T.N. Dilemma: opukhol golovnogo mozga ili khronicheskiy vyalotekushchiy gerpeticheskiy entsefalit lobnoy lokalizatsii? Nevrol. zhurn. 2008; 1: 27–30.
10. Whitley R.J., Cobbs C.G., Alford C.A. et al. Diseases that mimic herpes simplex encephalitis: diagnosis, presentation, and outcome. J.A.M.A. 1989; 262: 234–239.
11. Kachkoye I.A., Makarenko M.F., Kotov S.V. i dr. Kliniko-KT differentsialnaya diagnostika ostrogo nekroticheskogo entsefalita i glialnoy opukholi golovnogo
mozga. Vestn. prakt. nevrologii 1998; 4: 158–160.


About the Autors


Prof. Skripchenko Natalia Viktorovna, MD; Deputy Director of Science, Research Institute of Childhood Infections, Federal Biomedical Agency of Russia
Address: 9, Professor Popov St., Saint Petersburg 197022
Telephone: (812) 234-10-38
E-mail: rmtc@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа