На сегодняшний день существует достаточно много актуальных и регулярно обновляющихся материалов, посвященных терапии ВИЧ-инфекции, в том числе применению комбинированного препарата рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (RPV/TDF/FTC). Например, в недавних публикациях рассматривались изменения липидного профиля и эффективность RPV/TDF/FTC у пациентов, переведенных на прием этого препарата из-за непереносимости предыдущей схемы терапии [1], а также положительная динамика липидного профиля после замены эфавиренза (ЕFV) и ингибиторов протеазы (ИП) на RPV или ингибиторы интегразы (ИИ) [2]. Однако несмотря на большой объем литературных данных, нельзя не обратить внимание на то, что исследования не охватывают российскую когорту пациентов, что было бы крайне полезно для отечественных специалистов.

На базе Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (Санкт-Петербург) было проведено ретроспективное исследование, цель которого – оценка эффективности, безопасности и переносимости комбинированного препарата RPV/TDF/FTC (Эвиплера) у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение в течение 144 нед.

Конечной точкой исследования было определение доли пациентов с подавленной вирусной нагрузкой (ВН) на 144-й неделе лечения.

Случаи ранней отмены препарата классифицировали по причинам, ее вызвавшим: недостаточная эффективность; возникновение нежелательных явлений (НЯ); низкая приверженность; причины, не связанные с действием RPV/TDF/FTC.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ 213 амбулаторных карт ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших RPV/TDF/FTC в течение 3 лет. Основным критерием эффективности схемы явилась доля пациентов с неопределяемой ВН на 144-й неделе лечения. Дополнительными критериями оценки эффективности и безопасности схемы были динамика изменения количества CD4+-лимфоцитов, частота и характер НЯ. Безопасность оценивали по частоте развития НЯ различной степени тяжести по данным субъективных жалоб, физикального осмотра, жизненных показателей, лабораторных исследований. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Microsoft Excel и пакета Statistica. Использованы методы описательной статистики. Определяли среднее значение (М), ошибку среднего (m), стандартное отклонение (SD), медиану (Me). Различия считали достоверными при p < 0,05.

Результаты

Согласно инструкции по применению препарата RPV/TDF/FTC, он рекомендован для лечения инфекции, вызванной ВИЧ-1, в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 не более 100 000 копий/мл, но в России таким пациентам в основном назначают первичную схему АРТ, включающую ННИОТ первого поколения – ЕFV.

В исследование нами были включены 213 ВИЧ-инфицированных, получавших RPV/TDF/FTC в течение 144 нед.: 131 (61,5%) мужчина и 82 (38,5%) женщины в возрасте от 21 до 71 года, средний возраст составил 44 ± 9,2 года. Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю вошли 5 (2,4%) наивных пациентов, которые до назначения схемы RPV/TDF/FTC никогда не получали противовирусную терапию; 2-ю группу составили 208 (97,6%) пациентов, находящиеся на АРТ с вирусологической супрессией.

В 1-й группе было трое мужчин и 2 женщины. Возраст пациентов варьировал от 33 до 52 лет и составил в среднем 40,8 ± 6,8 года. ВИЧ-инфекция была диагностирована у них от 3 до 7 лет назад, в среднем 3,8 ± 1,6 года назад. Все пациенты были инфицированы половым путем. Хронических гепатитов у пациентов в этой группе не было. На момент назначения АРТ у 4 больных была установлена стадия ВИЧ-инфекции 4А, у 1 – 4В. Из ВИЧ-ассоциированных заболеваний у 3 пациентов был орофарингеальный кандидоз, у 1 – анемия легкой степени тяжести, еще у 1 – тромбоцитопения легкой степени тяжести. У 1 пациента была диагностирована В-клеточная лимфома, что и позволило установить стадию СПИДа. На старте АРТ количество CD4+-лимфоцитов у больных 1-й группы варьировало от 236 до 1153 клеток/мкл и в среднем составляло 621,4 ± 319,3 клеток/мкл. По результатам ПЦР уровень РНК ВИЧ варьировал от 2264 до 44 197 копий/мл и в среднем составил 17 889 ± 16 205 копий/мл.

Особого внимания заслуживал пациент со стадией ВИЧ-инфекции 4В. Мужчина 49 лет, наблюдался в СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (далее – Центр СПИДа) с 2012 г. В связи с высоким количеством CD4+-лимфоцитов (около 500 клеток/ мкл) и низкой вирусемией (до 10 000 копий/ мл) АРТ ему не назначали. В сентябре 2016 г. появилось округлое образование на шее, и онкологами была диагностирована В-клеточная крупноклеточная лимфома стадии IIА. Перед назначением курса химиотерапии больному с 01.12.2016 была назначена АРТ по схеме RPV/TDF/FTC. Такой выбор стал возможен при достаточно низкой вирусемии (5530 копий/мл), количестве CD4+-лимфоцитов 467 клеток/мкл (29%) и благоприятном профиле лекарственных взаимодействий с цитостатиками. В результате через 2,5 нед. ВН снизилась до 641 копий/мл, а через 2,5 мес. была уже менее 40 копий/мл. С этого момента вирусемия подавлена. На фоне АРТ больной получил несколько курсов химиотерапии по схеме CHOP и R-CHOP (доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон и ритуксимаб).

Через 96 нед. приема RPV/TDF/FTC у всех пациентов 1-й группы ВН была ниже 50 копий/мл, количество CD4+-лимфоцитов в среднем составляло 630 ± 377клеток/мкл. На 144-й неделе у всех пациентов со стадией заболевания 4А сохраняется подавленная вирусемия, количество CD4+-лимфоцитов в среднем составляет 666 ± 307 клеток/мкл. Однако пациент со стадией 4В умер 24.12.2018 от диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы стадии IIА высокой степени злокачественности через 2 года эффективной АРТ.

Во 2-ю группу (группа «переключения») вошли 128 (61,5%) мужчин и 80 (38,5%) женщин. Возраст больных варьировал от 22 до 72 лет и составил в среднем 44,0 ± 9,2 года. 150 (72,1%) пациентов были инфицированы половым путем, 58 (27,9%) – парентеральным. 68 (32,7%) пациентов страдали хроническим гепатитом: 53 человека (34 мужчины и 19 женщин) – гепатитом С, 10 человек (5 мужчин и 5 женщин) – гепатитом В, 5 мужчин – гепатитом В + С. У 26 (12,2%) пациентов была установлена 3 субклиническая стадия ВИЧ-инфекции, 1 пациент начал прием RPV/TDF/FTC в острую стадию 2Б, первоначально приобретая препарат самостоятельно. У остальных ВИЧ-инфицированных была диагностирована стадия вторичных заболеваний: 4А – у 155 (72,7%), 4Б – у 17(8%), 4В – у 14 (6,7%).

Длительность наблюдения в Центре СПИДа варьировала от 2 до 24 лет и составила в среднем 10 ± 4,1 года. 33,6% пациентов наблюдались там более 10 лет. Длительность АРТ варьировала от 0,5 до 18 лет и составила в среднем 4,2 ± 2,7 года.

До старта терапии RPV/TDF/FTC на 1 пациента 2-й группы приходилось от 1 до 6 ранее применяемых схем (в среднем 2,3 ± 1,1): 1 схему принимали 69 (32,4%) пациентов, 2 – 55 (25,8%), 3 – 48 (22,5%), 4 – 22 (10,3%), 5 – 11 (5,2%) и 6 схем – 7 (3,3%).

Характеристика пациентов 2-й группы представлены в табл. 1

В 58,7% случаев замена на RPV/TDF/FTC потребовалась пациентам, получавшим ранее АРТ по схемам, включающим бустированные ИП. 30,8% ВИЧ-инфицированных ранее получали ННИОТ, 10,5% – ИИ.

Среди ИП больше всего замен было вызвано применением атазанавира (ATV – 25,5%) и лопинавира/ритонавира (LPV/r – 17,3%), среди ННИОТ – ЕFV (15,4%).

Частота и причины замены схемы АРТ в зависимости от класса препаратов представлены на рисунке.

Через 144 нед. после замены схемы АРТ прием RPV/TDF/FTC продолжили 189 (90,4%) пациентов 2-й группы. При этом у 98,4% из них ВН была менее 50 копий/мл, у 2 (1,1%) пациентов – менее 200 копий/ мл, у 1 (0,5%) – 1144 копии/мл. Среднее количество CD4+-лимфоцитов на 144-й неделе лечения увеличилось на 74 клетки/мкл и составило 715 ± 204 клетки/мкл. На 144-й неделе 19 (9,1%) человек прекратили прием RPV/TDF/FTC досрочно: в 12 (5,8%) случаях препарат был отменен в связи с развившимися НЯ, в 2 (0,9%) схема оказалась вирусологически неэффективной; 1 (0,5%) пациентка прекратила прием самостоятельно, еще 1 была переведена на другую схему АРТ в связи с упреждением лекарственных взаимодействий. Трое (1,4%) пациентов умерли.

Особого внимания заслуживает группа из 12 пациентов (10 мужчин и 2 женщины), которым RPV/TDF/FTC отменили в связи с развившимися НЯ. Возраст этих больных варьировал от 45 до 72 и составил в среднем 58 ± 9,1 года. Длительность наблюдения в Центре СПИДа в среднем составляла 9,8 ± 4,2 года, число предыдущих схем АРТ – от 1 до 6, в среднем 2,6 ± 1,4 года. Треть пациентов имели сопутствующую коинфекцию в виде хронических гепатитов, 58,3% – неинфекционные сопутствующие заболевания.

У 6 пациентов схема RPV/TDF/FTC была отменена в связи со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин. Среди них было 5 мужчин и 1 женщина, у всех диагностирована стадия 4А. У 3 из 6 пациентов был хронический гепатит. Возраст колебался от 47 до 72 лет и составил в среднем 60,3 ± 9,7 года. Длительность АРТ – от 2 до 6 лет, средняя ее продолжительность – 4,1 ± 1,7 года. Все пациенты в прошлом получали ATV. Нуклеозидная основа предыдущей схемы у 3 пациентов – абакавир (ABC) + ламивудин (3TC), у 3 – азидотимидин (AZT) + 3TC.

Учитывая тот факт, что 10 пациентов 2-й группы были старше 50 лет, проведена стратификация пациентов этой группы по возрасту и прослежена частота НЯ в разных возрастных группах. У пациентов старше 50 лет (п = 50) НЯ встречались в 20% случаев, у лиц моложе 50 лет (п = 158) – всего 1,3%.

У 2 пациентов была выявлена вирусологическая неэффективность, причиной которой стала развившаяся резистентность ВИЧ.

Первый пациент 1971 года рождения с ВИЧ-инфекцией стадии 4В. На учете с 2003 г. Перенес генерализованный туберкулез, микоз пищевода. С 2004 г. получал АРТ по схемам: ставудин (d4T) + 3TC + EFV, d4T + видекс (ddI) + LPV/r, ABC/3TC + ATV 400 мг в сутки. Был переведен на схему RPV/TDF/FTC в связи с дислипидемией и для повышения приверженности. В истории болезни данных о вирусологической неэффективности не было. Однако после перевода на новую схему были пропуски в приеме препаратов, пациент не соблюдал режим питания (принимал препараты натощак). В результате развилась резистентность ВИЧ. Были обнаружены мутации ВИЧ к НИОТ (K70E, M184V) и ННИОТ (K103N, E138G, P225H).

По результатам теста на резистентность был переведен на схему ABC + 3TC + ATV/r

Второй пациент, мужчина 1989 г. рождения, состоял на учете с 2015 г. с диагнозом «ВИЧ-инфекция, стадия 4А, сопутствующий эрозивный гастродуоденит». С февраля 2016 г. получал схему AZT/3TC + NVP, с 19.05 был переведен на схему d4T + 3TC + NVP в связи с развившейся АЗТ-индуцированной анемией. На фоне приема схемы, включающей ННИОТ 1-го поколения, развилась вирусологическая неудача (26.07 ВН – 16 031 копий/мл). 30.08.2016 был выполнен первый тест на резистентность и обнаружены мутации M184V, М106А, в связи с чем NVP был заменен на LPV/r. Однако несмотря на выявленную резистентность ВИЧ и сопутствующий диагноз «хронический гастродуоденит, эрозивный бульбит», 03.11 пациент был переведен на прием RPV/TDF/FTC. На 24-й неделе приема была зафиксирована подавленная ВН, на 48-й неделе она составила 5885 копий/мл. 29.08.2017 был выполнен второй тест на резистентность и обнаружены мутации M184V, K65R, V106А, E138G, V179L. Данный пример свидетельствует о некорректном назначении схемы RPV/TDF/FTC пациенту, у которого уже была выявлена резистентность ВИЧ. Кроме того, пациенты, страдающие патологией желудочно-кишечного тракта, часто принимают ингибиторы протонной помпы без консультации с врачом. Эта группа препаратов снижает эффективность RPV, поэтому лицам, страдающим хроническим гастродуоденитом и эрозивным бульбитом, схему RPV/TDF/FTC лучше не назначать.

Простота и удобство режима «одна таблетка один раз в день» позволяют поддерживать высокую приверженность пациентов АРТ: лишь 1 (0,5%) пациентка прервала терапию самостоятельно.

Выводы

1. Схема RPV/TDF/FTC продемонстрировала вирусологическую эффективность в реальной клинической практике в течение 144 нед. приема у пациентов как впервые получающих АРТ, так и имеющих опыт лечения.
2. При переключении больных с вирусологической супрессией на прием RPV/TDF/FTC необходимо тщательно проанализировать предыдущие схемы, сопутствующие заболевания, оценить приверженность терапии и наличие резистентности ВИЧ, чтобы избежать вирусологической неудачи.
3. RPV/TDF/FTC хорошо переносится. Отмена препарата из-за возникновения НЯ произошла лишь в 5,8% случаев.
4. У пациентов старше 50 лет НЯ встречались в 20% случаев, у лиц моложе 50 лет – всего в 1,3% (p < 0,05). Перед назначением схемы RPV/TDF/FTC больным старше 50 лет необходима тщательная оценка СКФ на старте АРТ и в динамике, а также проведение денситометрии.
5. Простота и удобство схемы «1 таблетка 1 раз в день» позволяют поддерживать у пациентов высокую приверженность АРТ.
6. Целесообразно назначать RPV/TDF/FTC в качестве схемы первой линии как для удержания пациента на терапии, так и для профилактики дислипидемии и риска развития ССЗ.