Менингиты как группа инфекционных заболеваний являются спутником жизни человека и других млекопитающих. Описание менингитов, в первую очередь посттравматических, можно найти уже в древнеегипетских папирусах и медицинских трактатах других цивилизаций: индийской, греческо-римской, арабской. Но чтобы менингит был осознан именно как гнойное воспаление мозговых оболочек, нужен был анатом.

Таким анатомом стал англичанин Thomas Willis (1621–1675). Как и многие естествоиспытатели своего времени, он был многосторонним человеком: личным врачом Карла I, одним из основателей Лондонского королевского общества, профессором «натуральной философии» в Оксфорде. Он открыл глюкозурию как симптом сахарного диабета и описал это заболевание; его называли «отцом неврологии» не только за глубокие исследования структуры и функций ЦНС, но и за то, что он собственно предложил термин «neurology». В контексте нашего обзора важно, что он застал «эпидемическую лихорадку, царившую в 1661 г.» и описал ее в главе «An account of an Epidemick Fever, reigning An. 1661. Which chiefly infested the Brain and the Genus Nervosum», вошедшей в сборник работ, вышедший уже после его смерти [1]. Эта публикация считается первым в истории описанием менингита, возможно менингококковой этиологии. Впрочем, хотя анатомические открытия Т. Willis сохранили своё значение до наших дней, лечить менингит он предлагал «прикладыванием к голове утиного мяса, перетертого с женским молоком и травами» [2].

В следующем XVIII веке в исследования менингитов наибольший вклад внесли врачи «Эдинбургской школы»: Robert Whytt, David MacBride, William Gullen и другие [2]. Они понимали менингит как «острую гидроцефалию» с аккумуляцией жидкости, в том числе гнойной, в ЦНС. Вероятно, в большинстве случаев речь шла о туберкулезных менингитах и энцефалитах как последствиях этой часто встречавшейся инфекции. Но уже в конце века началось широкое распространение по миру «эпидемического менингита», то есть, в современном понимании, менингококковой инфекции в ее генерализованных формах (ГФМИ). Особенности генома менингококков, для которых типична высокая вероятность внутривидового и межвидового обмена генетическим материалом, не позволяют даже современными методами ретроспективно датировать появление первого высокопатогенного менингококка среди множества непатогенных и условно-патогенных нейссерий-комменсалов. Не исключено, что это было обусловлено накоплением единичных мутаций в XVII–XVIII веках. А может быть развивающаяся медицина наконец сумела дифференцировать ГФМИ от других тяжелых заболеваний.

Хотя предполагают, что первые летальные случаи ГФМИ в Женеве в 1789 г. описал Louis Odier, более серьезное влияние на понимание актуальности проблемы оказали наблюдения Gaspard Vieussiux (1746–1814), когда зимой 1805 г. от ГФМИ умерло более 30 человек, преимущественно детей. «Это началось своеобразно и страшно, неподалеку от Женевы в районе, где живут бедные люди, грязные и подверженные различным заразным болезням», – описывает G. Vieussiux (сейчас это центр города, там милый парк с видом на Женевский фонтан). Далее он полно и однозначно приводит ключевые симптомы ГФМИ: головная боль, рвота, у младенцев – судороги. В фатальных случаях – потеря сознания. Развитие заболевания стремительное. У большинства пациентов, которые умерли через 24 ч или немного позже, тело покрыто фиолетовыми пятнами [3]. Интересно, что G. Vieussiux называет ГФМИ «церебральной злокачественной незаразной лихорадкой». С учетом ограниченного числа наблюдений он был прав: контагиозность ГФМИ много ниже, чем у большинства других «детских» воздушно-капельных инфекций, и выявить эпидемическую цепочку заболеваний удается редко. Другой женевский врач, Andre Matthey, обращает больше внимания на патолого-анатомические свидетельства менингита: сосуды мозговых оболочек были переполнены. Студенистая влага, покрывающая мозг, окрашена кровью. Основа мозга покрыта желтой гноевидной субстанцией, без видимых изменений самих тканей головного мозга [4].

Практически одновременно вспышки ГФМИ произошли за океаном, в Массачусетсе (1806) и Коннектикуте (1807). Пионером исследования ГФМИ в США иногда считают Elisha North (1771–1843), который по материалам этих вспышек своевременно издал книгу [5], частично переизданную в 1980 г. [6]. E. North был, судя по всему, человеком влиятельным и своеобразным, энтузиастом вакцинации и френологии, о нем сохранилось много историй и даже анекдотов. Ему действительно принадлежат 2 важных приоритета: он организовал первую глазную клинику в Америке и, похоже, первым предложил использовать термометрию для выявления инфекционных заболеваний и слежения за их развитием [7]. Вот только случаи ГФМИ он вряд ли наблюдал, а то бы не утверждал, что вылечил 198 из 200 больных с «эпидемической пятнистой лихорадкой». Следует также понимать, что он был приверженцем «демократических» методов лечения (см. далее) и от большинства болезней прописывал кварту бренди (950 мл) в сутки, даже детям [7].

Реальная трагедия разворачивалась в городке Medfield с населением менее тысячи человек, где за 3 недели марта 1806 г. от ГФМИ умерли 9 детей, и встретили эпидемию 2 провинциальных врача – опытный Lothario Danielson (1765–1841) и молодой Elisha Mann (1778–1807). Историю своей борьбы за жизни пациентов они отразили в 4-страничном письме в ежегодник-альманах «для семейного чтения с практической информацией по домашнему хозяйству» [8]. В ХХ веке письмо было признано «классикой медицины» и переиздано [9]. Начинается оно непривычно для современного читателя: «В соответствии с требованиями, которые общество предъявляет к всеобщим объединенным усилиям ради улучшения состояния и облегчения страданий человечества, нижеподписавшиеся считают необходимым представить следующую историю фактов, касающихся болезни, которая в последнее время появилась в Медфилде (Массачусетс), рассматривая каждый случай заболевания, подробно излагая последствия и оставляя исследователям возможность сделать свои собственные выводы о природе болезни». Далее повествование набирает ход и симптомы фульминантной ГФМИ детально описываются: «Без какой-либо видимой причины сильные боли в голове и желудке охватывают пациента, за ними следуют озноб, тошнота и рвота... Дыхание затрудненное… Кровоподтеки, напоминающие петехии (фиолетовые пятна, которые появляются на последних стадиях некоторых лихорадок) образовываются под кожей, на лице, шее и конечностях… Смерть наступает через 15–26 часов…». На вскрытии в двух случаях были обнаружены признаки менингита и отека/набухания головного мозга, в трех – «ничего особенного», то есть эти больные, по современной классификации, умерли от менингококкцемии.

Как же проходило лечение? В начале ХIХ века в Северной Америке сосуществовали 2 медицинских подхода: «федералистский» и «демократический». «Федералистский», более традиционный, рассчитывал на очищение организма с помощью рвотного, слабительного, мочегонного, кровопусканий и т.п. «Демократический» подход во главу угла ставил стимуляцию жизненных сил больного, для чего использовали вино, бренди и опиаты. Поначалу L. Danielson и Е. Mann использовали оба. «… сочли целесообразным очистить желудок и кишечник, а также дать (отвар?) коры и вино как можно скорее. Этот режим соблюдался в трех первых случаях и во всех был признан неэффективным». «Очистку организма» отменили, «стимуляцию» старались начать как можно ранее, сопровождая обтираниями и т. п. Еще четверо детей умерли: «ребенку (в возрасте 3 лет) были в течение нескольких дней назначены опий, отвар коры и вино в таких больших количествах, в каких только удерживается в животе. Это дало нам некоторую надежду на выздоровление, поскольку жизнь девочки была продлена на одиннадцать дней после появления первых симптомов, но затем она скончалась так же, как и другие». Девятый случай описан также драматически: «… Не было ни луча надежды на благоприятный исход. Все, кто был свидетелем последствий этой ужасной болезни, рассматривали ребенка (трёх лет) как бы уже в объятиях смерти, её симптомы были такими же или даже более жестокими, чем у других больных. Поскольку все средства, которые мы использовали до сих пор, вели нас лишь к провалу, мы сочли допустимым отменить их и полностью доверится минеральному раствору Фаулера и вину. … После первой дозы ей было назначено каждые два часа в течение недели принимать одну каплю раствора и свободно пить вино. … Через шесть дней пациентка была признана вне опасности, если не совершенно исцелившейся. … С тех пор у нас было три или четыре других случая, во всех из которых мы полностью полагались на раствор и счастливы, что вправе сказать: благодаря назначению этого героического лекарства все наши пациенты выздоровели». Это звучит неправдоподобно, если не знать, что такое «раствор Фаулера». Это – самое старое «синтетическое» лекарство из действующих и самое действующее из старых: 1% раствор арсенита калия KAsO2 (соль мышьяковистой кислоты), точнее, раствор триоксида мышьяка (белого мышьяка) в бикарбонате калия, то есть предшественник всех препаратов на основе мышьяка, включая знаменитый сальварсан. Собственно длинная линейка этих препаратов создавалась для того, чтобы снизить токсичность триоксида мышьяка, не снижая его эффективности. Более того, триоксид мышьяка (Trisenox®) вновь разрешен к применению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США с 2001 г. Он считается первым и ключевым элементом в современных схемах терапии острой промиелоцитарной лейкемии ([10] и еще более 1000 ссылок в PubMed).

В течение ХIХ века «эпидемический менингит» продолжал распространяться по миру [11], достигнув, например, России в 1860-х годах, а далекой Бразилии в 1906 г. [12]. Впрочем «цереброспинальная лихорадка» (другое название ГФМИ) не привлекала до Первой мировой войны особого внимания на фоне остальных проблем здравоохранения. Однако на рубеже веков были достигнуты важные вехи в понимании этиологии и патогенеза, а также в диагностике и лечении ГФМИ.

Владимир Михайлович Керниг (1840–1917) сделал свой первый доклад о менингеальном симптоме, позже названном его именем, в 1882 г. на собрании врачей в Санкт-Петербурге. Впрочем, как и положено, для того, чтобы это открытие стало достоянием мировой научной общественности, статья о новом симптоме была опубликована в Берлине [13]. Woldemar Kernig, балтийский немец, председатель Общества немецких врачей в Петербурге, был настоящим русским врачом с добрым взглядом и «передовыми» убеждениями. В 1873–1890 гг. он состоял врачом в школе глухонемых, в 1881–1886 гг. преподавал внутренние болезни на Женских врачебных курсах. С 1884 г. состоял консультантом по внутренним болезням при ведомстве благотворительных учреждений Императрицы Марии. В 1890–1911 гг. – главный врач общедоступной Обуховской больницы. Совсем другую карьеру сделал Josef Brudzinski (1874–1917) [14], также российский подданный, ставший в 1915 г. ректором Варшавского университета в оккупированной немцами Варшаве. Вообще, как мы увидим ниже, исследования в области менингококковой инфекции и бактериальных менингитов часто сочетались с занятием высоких административных постов в науке. Например, хорошо известно, что в 1887 г. в Вене Anton Weichselbaum (1845–1920) выделил от умершего пациента и описал возбудитель ГФМИ, назвав его Diplococcus intracellularis meningitidis [15]; в этом же цикле работ он идентифицировал и Streptococcus pneumoniae как возбудитель гнойного менингита (хотя о патогенности пневмококков было известно и ранее [2, 16]). Вскоре А. Weichselbaum стал директором патолого-анатомического института (с 1893 по 1916 г.), а с 1912 г. – ректором Венского университета.

Практически в это же время Heinrich Quincke (1842–1922) публикует цикл своих пионерских работ по исследованию спинномозговой жидкости (СМЖ) [17–19]. Дренирование спинного мозга как терапевтическое средство при менингитах было предложено несколько ранее, но именно Н. Quincke разработал рациональную технику люмбальной пункции, сохранившуюся практически неизменной до наших дней. Появление возможности прижизненного микроскопического, микробиологического и биохимического исследования СМЖ немедленно привело к открытию плеоцитоза и сниженной концентрации глюкозы в СМЖ как признаков бактериального менингита. Впрочем, детальные исследования СМЖ при различных патологиях продолжались еще долгие десятилетия [20] – фактически только в конце ХХ века во время крупных вспышек инфекции, вызванной вирусом Западного Нила, было осознано, что на ранних стадиях вирусных менингитов наблюдаются нейтрофильный плеоцитоз и повышенная концентрация белка в СМЖ, ранее считавшиеся характерными только для гнойных менингитов [21, 22].

Возможность получения чистых культур бактерий поставила задачу их межвидовой и, что особенно важно для возбудителей ГФМИ и бактериальных менингитов, внутривидовой классификации, поскольку разные клоны и антигенные варианты менингококков, пневмококков, гемофильной палочки обладают разной вирулентностью и патогенностью. Ключевым элементом классификации стало использование специфических антисывороток, вырабатываемых к «прототипным» штаммам. Сыворотки оказывали на бактерии либо агглютинирующее, либо бактериолитическое действие, например, «реакцию набухания» в классических работах Friedrich Neufeld (1869–1945) по серотипированию пневмококков [23, 24], продолженных затем другими исследователями [25]. Ученик Роберта Коха, тихий пианист-холостяк, F. Neufeld долгое время (1917–1933) был директором Института Роберта Коха, но после прихода к власти нацистов был немедленно уволен по неясной причине. Умер он 18 апреля 1945 г. в Берлине от истощения. Англичанин Mervyn Gordon (1872–1953), подполковник Royal Army Medical Corps (RAMC), создал схему серогруппирования менингококков на основе реакции агглютинации [26, 27], дожившую до ХХI века. При анализе чрезвычайно интересных работ М. Gordon и его коллег следует иметь в виду, что для приготовления антисывороток ими использовались недостаточно очищенные антигены. Поэтому серотипы I и III, по Gordon, соответствуют современной серогруппе А, серотип II – серогруппе B Neisseria meningitidis. Как и при более поздних эпидемиях, в 1915–1918 гг. в Великобритании от больных ГФМИ чаще выделяли менингококки серогруппы А, от здоровых носителей – серогруппы B [26].

Накопление научных знаний о гуморальном иммунитете подтолкнуло немецкого врача George Jochmann (1874–1915) к использованию серотерапии для лечения «эпидемической жесткой шеи» [28]. Этот метод был немедленно подхвачен американцем Simon Flexner (1863–1946) [29, 30], который всего за несколько лет использовал высокие дозы лошадиной антисыворотки (по 20–30 мл в течение 4 дней) для лечения 1300 больных ГФМИ. Примечательно, что уже на этом этапе была осознана необходимость антигенной специфичности сыворотки, для приготовления которой использовали 40 штаммов менингококков. Обычно сыворотку вводили интратекально, что давало множество осложнений, но летальность упала до 31% и даже, при своевременном применении, до 19% [30, 31]. Поскольку до этого летальность при ГФМИ и гнойных менингитах превышала 90%, успех был бесспорен. S. Flexner не только «вошел в историю», но и закрепил свои административные позиции как первый директор Рокфеллеровского Института медицинских исследований (1901–1935). Применение антисывороток для лечения пневмококкового и гемофильного менингита не дало желаемых результатов [2].

Одновременно становилось ясно [32], что высокая летальность при ГФМИ обусловлена не только менингитом, но и фульминантной менигококкцемией, сопровождающейся синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) крови, которую отмечали еще L. Danielson и Е. Mann [8, 9]. В 1911 г. появилось одностраничное письмо в Lancet, в котором с точки зрения патологоанатома описывался единичный случай острой надпочечниковой недостаточности [33], который позже по неясным причинам назвали синдромом Уотерхауса–Фридериксена (Waterhouse–Friderichsen). Клинику заболевания, действительно совпадающую с клиникой ГФМИ у 8-месячного ребенка, описал вовсе не Waterhouse, а лечащий врач N.W. Steinberg. Waterhouse даже не связывает ее с «цереброспинальной лихорадкой», но предполагает геморрагическую форму оспы. Более того, в письме приводятся ссылки на 10 более ранних и полных описаний синдрома (первое принадлежит A.F. Voelker, 1894). Какое отношение к открытию синдрома имеет датчанин Carl Friderichsen, понять вообще невозможно, хотя он до конца жизни любил про него писать [34].

Эпидемиологи знают, что перемещение больших масс населения и/или образование новых коллективов часто сопровождается риском вспышек и эпидемий менингококковой инфекции. Неудивительно, что первая зарегистрированная в истории пандемия менингококковой инфекции разразилась во время Первой мировой войны, охватив континентальную Европу, Северную Америку, Австралию и Японию. Однако наибольшее внимание проблеме уделили в Великобритании [32]. Болели вовсе не солдаты в окопах, а в первую очередь рекруты в учебных частях или при транспортировке на фронт. Исследования капитана RAMC J.A. Glover [35–37], проведенные в гвардейском учебном лагере в Caterham (Лондон), установили указанную выше четкую причинно-следственную связь. Скученность (лагерь, рассчитанный на 800 человек, вмещал в наиболее напряженные месяцы до 13 000; расстояние между койками сократили с положенных 90 до 15 см) вела к возрастанию числа носителей менингококков до 70%. Были типичны «очаги носительства» менингококков одной и той же серогруппы у солдат на соседних койках. При числе носителей выше 20% наблюдались заболевания ГФМИ (до 7 случаев в неделю). Улучшение санитарно-гигиенических условий, в первую очередь снижение плотности заселения, способствовало снижению числа носителей и длительному отсутствию клинически выраженных заболеваний ГФМИ. Вынужденное повторное уплотнение спальных мест приводило к новой вспышке ГФМИ.

Между Первой и Второй мировыми войнами заболевания гнойными менингитами не прекратились, и их исследования были продолжены. К принципиальным результатам можно отнести открытие полисахаридной природы капсулы менингококков и последующую расшифровку структуры серогрупповых антигенов ([38] и более поздние публикации G. Rake). Но определяющим было появление эффективных антимикробных препаратов. Вновь поражает скорость внедрения достижений биохимии в практическую медицину. Спустя всего 2–3 года после открытия первого сульфаниламидного препарата (1934–1935) Francois Schwentker излечивает сульфаниламидом 10 из 11 пациентов с ГФМИ, одиннадцатый умер от энцефалита, осложненного пневмонией [39]. А потом началась война, и больных стало больше: тысячи и десятки тысяч в каждой из воюющих стран – это была вторая пандемия менингококковой инфекции.

Paul Beeson и Ethel Westerman внимательно изучили сообщения о 3575 случаях ГФМИ в Англии и Уэльсе с июня 1939 по июнь 1941 г. Выборка, оцениваемая в 30% от общего числа больных за этот период, была, безусловно, представительной [40]. 3556 из них получили сульфаниламидную терапию, чаще всего внутривенно и/или внутримышечно, в среднем начатую на 3–4-й день болезни и продолжавшуюся в течение 8 дней. Летальность в целом составила 16%, а при условии исключения досуточной летальности – всего 10%, что близко к современным стандартам. Серотерапия, которую получали около 27% больных, не повышала выживаемость, и по результатам этого исследования было принято решение от нее отказаться. Примета ушедших времен: в этой фундаментальной публикации, включающей 10 таблиц со многими столбцами и строками, не проводится никакого статистического анализа достоверности сделанных сопоставлений.

Несколько позже David Rosenberg и Phillip Arling применили пенициллин для лечения 66 американских моряков с ГФМИ [41]. Был только 1 летальный исход, судя по всему, от фульминантной менингококкцемии. Примечательно, что из-за высокой стоимости пенициллина вводили его интратекально и в малых дозах – не более 900 000 единиц на курс. По мере повышения доступности пенициллина появилась возможность перейти к терапии высокими дозами. Однако эта возможность перешла в необходимость только по мере обнаружения сульфаниламид-резистентных штаммов возбудителей ГФМИ и гнойных менингитов в начале 1960-х годов [2]. В целом вскоре после окончания войны заболеваемость ГФМИ практически повсеместно упала ниже 1 случая на 100 тыс. населения и наступил межэпидемический период, увлекательно описанный Н.Н. Костюковой и соавт. [11], – полный оптимизма и лишенный настороженности.

В 1965 г. началась третья пандемия. К 2000 г. исследователи из Института молекулярной генетики (Берлин), Центрального НИИ эпидемиологии (Москва) и ряда других лабораторий на основании коллекций менингококков, собранных в 1960–1970- е годы, установили, что началась она в Китае, откуда клон N. meningitidis серогруппы А, сиквенс-типа 5 распространился по всему миру [42], в том числе был завезён в СССР [11]. Но только осенью 2018 г. научная общественность узнала, какой ужасающей была заболеваемость в Китае: более 400 случаев на 100 тыс. населения в 1966 г. в Шанхае [43] (для сравнения: в Москве в 1970 г. – порядка 25 на 100 тыс. [11], в Сан-Пауло (Бразилия) в 1974 г. – порядка 300 на 100 тыс. [44]).

C этого момента начался и продолжается новый этап борьбы с менингококковой инфекцией и бактериальными менингитами, включающий, на основе последних достижений науки, разработку эффективных вакцин, изучение микро- и макроэволюции возбудителей, становящееся рутинным секвенирование их полных геномов, углубленное понимание патогенеза и многое другое [11, 44, 45]. Вновь возродились надежды на «мир без бактериальных менингитов» [46]. Рассмотрение исследований менингококковой инфекции последних 50 лет выходит за границы нашего исторического обзора. Но изучать достижения этой эпохи лучше всего, начиная с классической книги В.И. Покровского, Л.А. Фаворовой и Н.Н. Костюковой «Менингококковая инфекция» [47].