В принятом UNAIDS глобальном плане по искоренению ВИЧ/СПИДа в мире к 2030 г. с помощью стратегии «Лечение как профилактика» говорится, что одними из условий успеха является реализация концепции 90/90/90, которая подразумевает, что в результате широкого охвата тестированием 90% всех ВИЧ-инфицированных лиц будет выявлено, 90% из них будет охвачено антиретровирусной терапией (АРТ), которая будет успешной (снижение вирусной нагрузки менее 1000 копий/мл) у 90% пациентов [1]. Не вдаваясь в рассуждения об утопичности или реалистичности этой концепции, следует констатировать, что АРТ на данном этапе является не только средством сохранения жизни и здоровья людей, живущих с ВИЧ, но и может способствовать снижению числа новых случаев ВИЧ-инфекции, то есть является противоэпидемическим мероприятием. Современная АРТ должна обладать не только высокой эффективностью, но и быть максимально безопасной, удобной для приема, оптимальной по соотношению цена/эффективность/переносимость, чтобы обеспечить длительное (пожизненное) лечение большого количества людей с ВИЧ.

Протоколы по наблюдению и лечению людей, живущих с ВИЧ, разделяют первую и последующие (вторую, третью и т. д.) линии терапии, которые назначаются в случае неэффективности ранее проводимого лечения. В состав стандартной схемы первой линии лечения включается нуклеозидная основа – 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ). К нуклеозидной основе присоединяется третий препарат, которым может быть препарат из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ), либо ингибитор протеазы ВИЧ (ИП), обычно «усиленный» (бустированный) ритонавиром (r), в некоторых случаях – ингибитор интегразы ВИЧ [2–7]. Схемы второй линии терапии, как правило, назначаются по этому же принципу, но с учетом результатов теста на резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Существуют также так называемые схемы резерва («схемы спасения»), в которых обычно применяются нестандартные сочетания препаратов.

При выборе схемы АРТ (независимо от того, к какой линии она относится) предпочтение отдается применению комбинированных препаратов, в идеале содержащих в своем составе всю схему АРТ. Этот принцип относится и к формированию нуклеозидной основы (сочетания 2 препаратов из группы НИОТ). Предпочтительное использование нуклеотидной основы в виде препаратов с фиксированной комбинацией доз (ФКД) рекомендуется во всех ведущих протоколах и руководствах по лечению больных ВИЧ-инфекцией, так как это более удобно для пациентов и, как следствие, способствует высокой приверженности к АРТ [2–7]. Помимо применения комбинированных препаратов повышению приверженности способствует и снижение кратности приема препаратов. Так J.D. Willing и соавт. [8] показали, что схемы с однократным приемом имели существенное преимущество по продолжительности лечения первой схемой АРТ. К сожалению, данные утверждения основаны только на зарубежных ретроспективных исследованиях. Вклад ФКД препаратов и снижения кратности приема в улучшение приверженности российских пациентов изучен недостаточно, и требуются дополнительные исследования в отечественной когорте пациентов, хотя причин, по которым отечественная клиническая практика могла бы в этом плане отличаться от зарубежной, не видно.

Ограничением в использовании комбинированных препаратов могут быть ситуации, когда требуется коррекция доз препаратов, например, при снижении скорости клубочковой фильтрации.

В настоящее время в арсенале отечественного здравоохранения имеется 3 препарата, содержащих по 2 НИОТ: зидовудин (ZDV) + ламивудин (3TC) или ZDV/3ТС, абакавир (ABC) + ламивудин (3TC) или АВС/3ТС и тенофовир (TDF) + эмтрицитабин (FTC) или TDF/FTC. Специалисты ВОЗ отдают предпочтение препарату TDF/FTC [3–5]. Рекомендации, принятые в США (DHHS) в схемах первого ряда терапии в большинстве случаев регламентируют использование TDF/FTC, а ABC/3TC предлагается лишь в сочетании с новым ингибитором интегразы долутегравиром (DTG) или (при низкой вирусной нагрузке) совместно с эфавиренцем (ЕFV) или бустированным атазанавиром (ATV/r).

Специалисты Евросоюза в равной степени рекомендуют как ABC/3TC, так и TDF/FTC [6, 7]. Преимуществом этих комбинированных препаратов перед ZDV/3TC, помимо большего удобства приема (1 таблетка 1 раз в сутки независимо от приема пищи), что улучшает приверженность к лечению, является лучшая переносимость в краткосрочном плане (реже отмечаются тошнота, слабость в начале лечения) и лучшая безопасность в долгосрочном плане. И АВС, и TDF выгодно отличаются от ZDV отсутствием влияния на гемопоэз (что особенно важно для стран тропического пояса, где большинство больных ВИЧ-инфекцией страдают еще и от малярии, а следовательно, и от анемии). Кроме того, ZDV обладает большей в сравнении с АВС и TDF митохондриальной токсичностью, что при длительном (более 1–2 лет) применении выражается в повышении вероятности развития липоатрофии и лактоацидоза. В рекомендациях Национального научного общества инфекционистов все 3 комбинированных препарата (АВС/3TC, TDF/FTC и ZDV/3TC) в равной степени рекомендуются как приоритетные варианты нуклеозидной основы схемы АРТ [2]. Следует отметить, что TDF/FTC, хотя и зарегистрирован в России, но не входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и может закупаться только за счет местного бюджета. Таким образом, реально доступными в настоящее время комбинированными препаратами, содержащими 2 НИОТ, являются ABC/3TC и ZDV/3TC. На практике наиболее часто пока назначается ZDV/3TC. Это может быть связано как с объективными, так и с субъективными причинами. К объективным причинам можно отнести ценовой фактор, а также то обстоятельство, что недостатки ZDV в России имеют пока не столь решающее значение. В отличие от стран Африки, доля пациентов с анемией не так велика, как и доля пациентов, длительно получающих терапию (в отличие от стран Евросоюза и США). Хотя количество пациентов, получающих АРТ в течение длительного времени, несомненно будет неуклонно нарастать, и препараты, альтернативные ZDV, станут более востребованными. К субъективной причине можно отнести инерцию восприятия ZDV как хорошо известного, традиционно назначаемого приоритетного препарата. Кроме того, до недавнего времени ZDV являлся единственным предпочтительным препаратом для проведения АРТ во время беременности, и в случае ее наступления рекомендовалась замена других ННИОТ на ZDV, поэтому часто его назначали и женщинам, которые могли забеременеть на фоне АРТ. Однако в настоящее время от этой тактики отказались [9].

Важным направлением современной АРТ является ее оптимизация – перевод пациентов, получающих эффективную и хорошо переносимую терапию, на схемы с большим удобством приема и большей долговременной безопасностью [2].

Научные данные, позволяющие делать осознанный выбор между вариантами нуклеозидной основы, составленной из препаратов с ФКД, стали появляться с 2004 г. В этом году были опубликованы результаты сравнительного исследования CNA30024, которое послужило научной основой для создания ФКД ABC/3TC (в данном исследовании применяли монопрепараты). Результаты исследования показали равную эффективность схем АРТ, включавших ABC + 3TC (2 раза в день) + EFV или ZDV + 3TC (2 раза в день) + EFV [10]. В этом исследовании 649 пациентов с ВИЧ-инфекцией были рандомизированы в 2 группы. Через 48 недель лечения у 70 и 69% пациентов обеих групп уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл (анализ intent-to-treat). Важно, что исследователи не наблюдали различий в эффективности схем терапии в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ (более или менее 100 000 копий/мл). При этом в группе получавших АВС реже наблюдались такие побочные эффекты, как анемия, тошнота, рвота. Несмотря на равную вирусологическую эффективность обоих режимов терапии, прирост числа CD4+-лимфоцитов был существенно больше у пациентов, получавших АВС (209 и 155 клеток/мкл соответственно; p = 0,0039) [10].

Позже было проведено несколько крупных международных рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность двух более современных фиксированных комбинаций НИОТ с однократным приемом в сутки – ABC/3TC и TDF/FTC. Сравнительная оценка эффективности терапии с данными НИОТ показала противоречивые результаты.

Так, в двойное слепое исследование HEAT было включено 648 пациентов, не принимавших ранее АРТ: 343 из них была назначена комбинация ABC/3TC и 345 – TDF/FTC [10]. Третьим препаратом в схеме у всех пациентов был лопинавир/ритонавир (LPV/r). Старт терапии проводился в среднем с уровня CD4+-лимфоцитов 193–214 клеток/мкл (медиана), у 41–45% пациентов уровень РНК ВИЧ исходно превышал 100 000 копий/мл. Уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл через 96 недель терапии у 60% пациентов, получающих ABC/3TC, и у 58% получающих TDF/FTC (анализ intent-to-treat). Прирост CD4+-лимфоцитов практически не отличался и составил 250 и 247 клеток/мкл соответственно. У 14% пациентов обеих групп была отмечена вирусологическая неудача. Не обнаружено также различий между группами при оценке вирусологической эффективности терапии в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ (более или менее 100 000 копий/мл) [11].

Наряду с этим имеются и противоположные данные, например, исследования ACTG 5202, включавшего 1858 пациентов. Пациенты были рандомизированы в 4 группы: слепой прием АВС/3ТС и TDF/FTC и известный – EFV или ATV/r. Группу пациентов, имевших высокий (более 100 000 копий/мл) исходный уровень вирусной нагрузки и принимавших АВС/3ТС, пришлось «расслепить» раньше намеченного срока из-за большой разницы в частоте вирусологической неэффективности терапии (15 и 7%; р < 0,003) [12–14].

Подобные результаты показало и исследование ASSERT, которое было открытым. Изучались комбинации ABC/3TC и TDF/FTC в сочетании с EFV [15, 16]. В группе ABC/3TC терапию получали 192 пациента, в группе TDF/FTC – 193. Исходный уровень CD4+-лимфоцитов у пациентов обеих групп был около 235 клеток/мкл. Через 96 недель терапии при равной иммунологической эффективности в обеих группах у 51% пациентов, получавших ABC/3TC, вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл, тогда как в группе пациентов, принимавших TDF/FTC – у 59% (анализ TLOVR). Авторы такой результат отчасти объяснили высокой частотой прерывания терапии как в группе принимавших ABC/3TC (37%), так в группе получавших TDF/FTC (33%), при этом общая частота вирусологической неудачи была низкой (3%).

Исследование BICOMBO было проведено испанскими специалистами и включало 333 пациента, получающих эффективную АРТ (РНК ВИЧ подавлена в течение как минимум 6 месяцев) [17]. 167 пациентов были переключены на фиксированную комбинацию ABC/3TC + 3-й препарат, а 166 – на TDF/FTC + 3-й препарат. При скрининговом наборе тестирование на HLA B*5701 (определение генетической предрасположенности к реакции гиперчувствительности на АВС) не проводилось. К неудаче лечения в данном исследовании относили вирусологическую неудачу, прерывание лечения, отказ больного от продолжения терапии, потерю пациента из-под наблюдения, прогрессирование заболевания до стадии СПИДа или смерть (анализ intent-to-treat). При начале терапии количество CD4+-лимфоцитов в среднем составляло 520 и 508 клеток/мкл соответственно. Через 48 недель исследования у 19% больных группы ABC/3TC имела место неудача лечения, однако вирусологическую неудачу наблюдали только у 4 пациентов. В группе TDF/FTC всего зарегистрировано 13% неудач, ни у кого не выявлено вирусологической неудачи терапии. Различие между группами во многом может быть связано с клинически подозреваемой реакцией гиперчувствительности (РГЧ) на АВС и могло оказаться меньше, если бы проводили предварительный скрининг пациентов, получавших ABC/3TC, на наличие аллеля HLA B*5701. Увеличение числа CD4+-лимфоцитов было зарегистрировано лишь у пациентов из группы ABC/3TC (+44 клетки/мкл). В группе получавших TDF/FTC достоверного прироста клеток не наблюдалось (-3 клетки/мкл) [17].

В то же время в исследованиях SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO изучавших режимы АРТ, содержащие ингибитор интегразы второго поколения (DTG), у пациентов без опыта терапии была продемонстрирована высокая эффективность, не зависящая от нуклеозидной основы (ABC/3TC или TDF/FTC) и исходного уровня вирусной нагрузки [18–20].

Подводя итог сравнительной информации об эффективности режимов, включающих АВС и TDF, специалисты констатируют, что АВС/3ТС может быть менее эффективен у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой [2, 21]. Причина разной эффективности пока не ясна, и необходимы дальнейшие независимые исследования. При этом если вирусная нагрузка невысока, то схемы, включающие АВС, имеют стабильно высокую эффективность и низкую частоту вирусологической неудачи.

Наиболее важным аспектом применения АРТ является безопасность антиретровирусных препаратов. С этой стороны сочетание АВС/3ТС по многим параметрам превосходит наиболее используемый в России комбинированный препарат ZDV/3TC. Это касается, прежде всего, частоты развития анемии и нейтропении, метаболических нарушений, в том числе липодистрофии, полинейропатии, а также симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта: тошноты, рвоты, болей в животе. В уже упоминавшемся исследовании CNA30024 схема с АВС показала себя как более безопасная и лучше переносимая пациентами [10]. Такие нежелательные явления, как тошнота, рвота, утомляемость, головная боль встречались у 6–7% участников исследования, получавших ABC, в сравнении с 10–12% пациентов, получавших ZDV. Ожидаемым нежелательным явлением в группе получавших ZDV было более выраженное снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов.

Большинство более современных исследований сравнивают комбинации АВС/3ТС и TDF/FTC. Эти сочетания также имеют как достоинства, так и недостатки.

Основным препятствием к приему АВС может быть РГЧ, которая определяется носительством аллеля HLA В*5701 молекулы первого класса комплекса гистосовместимости. Частота развития такой реакции у пациентов-носителей аллеля может доходить до 60%. РГЧ, как правило, развивается в первые недели или месяцы приема, характеризуется медленно нарастающей симптоматикой (общее недомогание, слабость, артралгия, миалгия, тошнота, часто рвота, боли в животе, кожная сыпь; в 80% случаев – повышение температуры; возможно также повышение уровней печеночных ферментов, креатинина, ЛДГ). РГЧ – это серьезное осложнение при приеме АВС. Возобновление приема препарата после перерыва, даже при исчезновения симптомов РГЧ, может привести к серьезному ухудшению состояния, в том числе к смерти пациента. Исследования показали, что тестирование на HLA В*5701 и назначение АВС лишь при отрицательном его результате позволяет избежать РГЧ. Чувствительность теста составила 100%, специфичность – 98%. Несмотря на высокую предсказательную ценность теста, некоторые авторы обращают внимание на наличие единичных случаев развития симптомов РГЧ на АВС у лиц, не имеющих аллеля HLA B*5701 [7].

Двойное слепое исследование PREDICT, включавшее около 2000 участников, выявило, что в среднем 5,6% пациентов (3,4% в группе скрининга с подтверждением при помощи кожной аппликационной пробы, 7,8% – в контрольной группе) имели аллель HLA В*5701 и соответственно высокий риск РГЧ. Распространенность аллеля HLA B*5701, по данным международных исследований, в среднем составляет не более 8% (от 0% в некоторых регионах Юго-Восточной Азии и Африки до 3–8% в странах Европы). В России частота встречаемости аллеля – около 4–5% [22, 23].

Имеются противоречивые данные о связи приема АВС с увеличением частоты инфаркта миокарда (ИМ) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В когортах D:A:D (более 33 000 пациентов) и SMART (1019 пациентов) были получены данные о повышении риска ИМ и ССЗ у пациентов, принимавших режимы АРТ, включающие АВС. Относительный риск развития ИМ у пациентов, принимающих АВС, по сравнению с больными, не использующими АВС, – около 2 (95% ДИ 1,5–2,5). Важно отметить, что большинство пациентов с реализованными неблагоприятными событиями со стороны ССЗ (ИМ, ИБС) имели исходно высокий кардиоваскулярный риск [24, 25]. В исследовании STEAL было зафиксировано 3 случая ИМ в группе пациентов, принимавших ABC/3TC, и 1 случай в группе принимавших TDF/FTC (отношение рисков – 0,12; 95% ДИ 0,02–0,98; р = 0,048) [26]. При этом механизм предполагаемого повышения риска ССЗ при приеме АВС не до конца ясен. Некоторые авторы [27, 28] предполагают, что этот феномен, возможно, связан с увеличением ригидности стенок сосудов, концентрацией факторов воспаления и активацией агрегации тромбоцитов и факторов свертывания крови; другие исследования опровергают это предположение [29]. Работы, опубликованные позже, в том числе исследование, проведенное FDA (ретроспективный анализ 26 исследований, включавших около 10 000 пациентов), не выявили связи приема АВС с развитием острого ИМ [30].

Полученные данные не позволяют пока точно определиться с вкладом схем терапии, включающих АВС, в увеличение риска ССЗ. Поэтому большинство специалистов рекомендуют с осторожностью назначать препарат пациентам, имеющим другие кардиоваскулярные риски (пожилой возраст, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, гиперхолестеринемия, ССЗ в анамнезе, активное курение).

Существенным преимуществом схем АРТ, включающих АВС, являются минимальные метаболические нарушения, в том числе воздействие на функцию митохондрий и, как следствие, на липидный обмен. АВС/3ТС называют «липиддружественным» препаратом. Липодистрофия, развившаяся на фоне других НИОТ (ZDV, ставудина – d4T), прекращается и может частично иметь обратное развитие при замене на АВС/3ТС.

Важно отметить, что липоатрофические изменения характерны для ранней линейки НИОТ, особенно для d4T, в меньшей степени – для диданозина (ddI) и ZDV. Для более современных препаратов (ABC, TDF), а из «старых» препаратов – для 3ТС и мало чем отличающегося от него FTC такие расстройства не характерны. Как показало исследование BICOMBO [17], через 48 недель применения как ABC/3ТС, так и TDF/FTC наблюдали тенденцию к уменьшению липоатрофии, которая была подтверждена DEXA-сканированием, при этом у 11 и 10% пациентов наступило клиническое улучшение. Схожие результаты получены и в других исследованиях – STEAL и ACTG 5224s [26, 27].

Данные исследований и опыт применения показывают минимум влияния АВС на функцию почек и костную ткань, что важно для долгосрочной безопасности лечения, тогда как у TDF выявлено нефротоксическое действие, проявляющееся в дисфункции проксимальных почечных канальцев. Исследователи BICOMBO показали: несмотря на то что скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина в целом не отличались в группах ABC/3TC и TDF/FTC, у 2 пациентов группы TDF/FTC потребовалась отмена терапии в связи с выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации [17]. Аналогичные результаты представлены и в других работах. Результаты исследований показывают, что хотя нефротоксическое действие TDF/FTC проявляется нечасто, однако в долгосрочной перспективе оно может привести к отмене лекарственного препарата, коррекции схемы АРТ, в редких случаях – к острой почечной недостаточности.

Остеопения и остеопороз являются отдаленными побочными эффектами АРТ. При этом мета-анализ различных исследований показал, что снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) наблюдается у пациентов с ВИЧ как принимающих АРТ, так и без опыта терапии. Препаратом, наиболее часто ассоциируемым со снижением МПК, является TDF.

В исследовании STEAL показано, что существенное снижение МПК бедренных костей и поясничных позвонков наблюдали при использовании TDF/FTC, при этом применение ABC/3TC, напротив, вызывало увеличение МПК [12]. Следует отметить, что в обеих группах регистрировали низкую частоту переломов. В других работах отмечено снижение МПК бедренных костей на 2,6 и 3,9%, позвоночника – на 1,3 и 3,3% в группах ABC/3TC и TDF/FTC соответственно [27].

Кроме измерения МПК для оценки состояния костной ткани специалисты рекомендуют измерять уровни биомаркеров костного обмена (остеокальцина, остеоспецифичной щелочной фосфатазы и др.). Многофакторный анализ результатов исследования ASSERT показал статистически достоверно большие изменения биомаркеров костного обмена по сравнению с исходными значениями в группе пациентов, принимавших TDF [15, 16].

Снижение МПК (бедренная кость и поясничные позвонки) на 2% и более регистрировали соответственно у 78 и 59% пациентов, получавших TDF/FTC, и у 48 и 40% получавших ABC/3TC. Снижение этих параметров на 6% и более было зафиксировано у 13 и 10% пациентов в группе TDF/FTC и у 3 и 5% в группе ABC/3TC [15].

Таким образом, выбор препаратов группы НИОТ в схему АРТ у пациентов, ранее не получавших терапии, зависит от наличия или отсутствия у конкретного пациента противопоказаний к конкретным препаратам, в том числе прогнозируемых и вероятных нежелательных явлений, оценки известных преимуществ и недостатков каждой комбинации в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Как показывает международный опыт, фиксированные комбинации НИОТ имеют преимущества за счет меньшего количества таблеток, а для ABC/3TC и TDF/FTC – также за счет минимальной кратности приема. Однако это утверждение требует изучения среди российских пациентов.

Доказательные данные показывают, что ABC/3TC – препарат, способный обеспечить стабильную длительную эффективность, безопасность, хорошую переносимость, удобство приема АРТ для большинства пациентов.

Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией Национального научного общества инфекционистов рекомендуют АВС/3TС как один из приоритетных препаратов в схемах первой линии терапии, в том числе при ее оптимизации путем перевода пациентов, получающих в течение длительного (более 1,5 лет) периода эффективную АРТ, включающую ZDV (для предотвращения осложнений, связанных с развитием митохондриальной токсичности) на более безопасные в этом плане препараты [2].

АВС/3ТС рекомендуется назначать пациентам с отрицательным результатом обследования на HLA B*5701. Во избежание задержек с назначением АРТ или перерывов при необходимости ее смены данное обследование рекомендуется делать всем пациентам при постановке на диспансерное наблюдение или выявлении показаний к АРТ.