Хронический гепатит В (ХГВ) в настоящее время остается одной из важных проблем здравоохранения как в нашей стране, так и в большинстве стран мира. По некоторым оценкам, в мире насчитывается около 400 млн человек с данной патологией [1–3]. Ежегодно от вирусных гепатитов и их последствий, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, умирает около 2 млн человек [4–7]. В Российской Федерации официальная статистика распространенности парентеральных вирусных гепатитов ведется с 1999 г. и основывается на показателе впервые выявленных случаев в течение года, при этом кумулятивное число всех пациентов с данной патологией остается невыясненным. Ситуация с острым гепатитом В в последние годы благодаря массовой вакцинации кардинально улучшилась. Однако заболеваемость ХГВ за эти годы не только не снижается, но и прослеживается тенденция к ее росту от 8,9 на 100 тыс. населения в 1999 г. до 12,63 на 100 тыс. населения в 2013 г. Только в Москве ежемесячно выявляется около 500 человек с впервые диагностированным хроническим вирусным гепатитом [8–10]. Основной задачей клиницистов первичного звена является раннее выявление больных ХГВ и определение активности заболевания для своевременного назначения специфической противовирусной терапии, позволяющей значительно снизить риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Цель исследования – оценка распространенности активных форм ХГВ для выявления нуждающихся в специфической противовирусной терапии и диспансерном наблюдении.

Материалы и методы

В исследование вошли две группы: 1-ю составили 252 614 человек, у которых определяли HВsAg в сыворотке крови, в случае его выявления – другие маркеры, характеризующие активность ХГВ. 2-я группа состояла из 174 HBsAg-позитивных лиц, которым было проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование для определения активности ХГВ и выявления больных, нуждающихся в назначении противовирусной терапии.

Изучение пациентов 1-й группы проводилось на основании ретроспективного анализа базы данных выполненных лабораторных исследований Центрального НИИ эпидемиологии (ЦНИИЭ) Роспотребнадзора за период с 2003 по 2010 г. Причинами обращения для проведения обследования были обязательные осмотры (ежегодный профилактический, при трудоустройстве, перед оперативным вмешательством, при планировании и ведении беременности), донорство, клинические и эпидемиологические показания, самостоятельные обращения граждан. У HBsAg-позитивных лиц оценивали частоту распространенности биохимических (АЛТ), серологических (HBeAg, анти-HBe) и молекулярно-биологических [качественное и количественное определение ДНК вируса гепатита В (ВГВ) в сыворотке крови методом ПЦР] маркеров, позволяющих судить об активности гепатита и необходимости назначения противовирусной терапии. Определение активности АЛТ проведено у 2676 человек, имеющих HBsAg в сыворотке крови, HBeAg и антитела к нему определяли у 3758 пациентов, ДНК ВГВ (качественный анализ) – у 3590 HBsAg-позитивных лиц, вирусную нагрузку – у 2676 больных. Определение ДНК ВГВ в сыворотке крови осуществляли с помощью набора реагентов «АмплиСенс® HBV-FRT» (ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Россия), аналитическая чувствительность которого – 30 МЕ/мл. Комплексное клинико-лабораторное обследование 174 HBsAg-позитивных лиц проводили на базе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Российского Университета дружбы народов и в ЦНИИЭ Роспотребнадзора.

Результаты и обсуждение

На первом этапе диагностики следует решить, кого необходимо обследовать. Для подбора кандидатов с подозрением на ХГВ могут быть использованы эпидемиологические, клинические, лабораторные, инструментальные данные, а также самостоятельное желание человека обследоваться на наличие гепатита. Упоминание в эпидемиологическом анамнезе о случайных половых контактах без барьерных методов контрацепции, внутривенном употреблении психотропных препаратов, наличии пирсинга и татуировок, переливании крови и посещении врачей, сопряженном с парентеральными вмешательствами, должно быть интерпретировано как возможность заражения ВГВ. По ранее полученным нами данным [11], наиболее распространенным в настоящее время является половой путь передачи ВГВ (23,9%).

Клинические проявления и жалобы больных ХГВ весьма скудны. Согласно результатам нашего исследования, при целенаправленном опросе ведущими жалобами были нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Так, большинство (61%) пациентов отмечали тяжесть и чувство дискомфорта в правом подреберье, 50% жаловались на снижение аппетита, 44% периодически испытывали тяжесть и чувство дискомфорта в эпигастральной области, 33% иногда отмечали тошноту, у 29% выявлены эпизоды послабления стула, а у 6,6% – периодическое вздутие живота. При осмотре у 13,0% пациентов была выявлена сухость кожи, у 17,0% – боли в суставах. У части пациентов с длительным сроком заболевания определялись «малые печеночные знаки»: пальмарная эритема была выявлена у 14,3%, единичные телеангиоэктазии – у 6,2%. Увеличение печени было выявлено лишь у 4,8%, а гепатоспленомегалия определялась у 3,2% обследованных пациентов.

На первом месте в лабораторной диагностике гепатита В стоит качественное определение HBsAg в сыворотке крови, параллельно необходимо определение анти-HCV для исключения гепатита С.

В нашем исследовании, проведенном в Москве на широком срезе популяции (252 614 человек), установлено, что HBsAg встречался в с частотой 4,1%.

Основными лабораторными показателями некровоспалительных изменений в печени являются трансаминазы (АЛТ и АСТ), причем при вирусной этиологии гепатита чаще отмечается увеличение аланиновой фракции, однако не все исследователи поддерживают эту точку зрения, полагая, что прогрессирование гепатита возможно и при нормальной активности АЛТ [4, 12, 13]. Для диагностики и определения активности гепатита и степени фиброза применяют пункционную биопсию печени (ПБП) и фиброэластометрию (фиброскан) [3, 14, 15].

Комплексное обследование HВsAg-позитивных лиц проводится с целью уточнения формы и активности заболевания, а также для решения вопроса о своевременном назначении специфической противовирусной терапии. Для решения поставленных задач необходимо проведение различных клинико-лабораторных и инструментальных исследований с разной доступностью и экономическими затратами.

Согласно рекомендациям международных ассоциаций и отдельных авторов, при ведении пациентов с ХГВ необходимо определение содержания HBeAg, анти-HBe, уровня АЛТ, вирусной нагрузки и степени некровоспалительных изменений в паренхиме печени [4, 6, 16, 17]. Однако в представленных рекомендациях не говорится об этапности обследования. Мы предлагаем последовательность диагностических этапов с учетом необходимости и доступности различных методик на уровне первичных лечебно-диагностических учреждений.

Руководствуясь значимостью и доступностью этих исследований, экономической составляющей, целесообразно выстроить следующую последовательность диагностики при обнаружении HBsAg:

• определение активности АЛТ у HBsAg-позитивных лиц и градация активности трансаминазы на 3 уровня: N, 2 N и > 2 N;
• качественное определение ДНК ВГВ;
• количественное определение ДНК и градация вирусной нагрузки на 2 уровня: ДНК ВГВ < 2 000 МЕ/мл и ДНК ВГВ ≥ 2 000 МЕ/мл;
• определение активности гепатита и выраженности степени фиброза.

По результатам проведенных исследований формируются отдельные группы, различные по необходимости проведения противовирусной терапии и кратности диагностического мониторинга (см. рисунок).

У 33,7% HBsAg-позитивных лиц, по нашим данным, определяется повышенный уровень АЛТ. Таким пациентам рекомендуется качественное определение ДНК ВГВ, а также исключение поражения печени другой этиологии (наличие ВГD, токсическое поражение печени, аутоиммунный гепатит). Нами выявлено, что у 33,5% HBsAg-позитивных лиц ДНК ВГВ в сыворотке крови не определяется. Следовательно, этой группе пациентов назначение противовирусной терапии на данный момент также не показано. Однако динамический мониторинг в этой группе должен быть более широким и частым – это определение уровня АЛТ и ДНК ВГВ 2 раза с интервалом в 3 месяца, далее – с интервалом в 6 месяцев. У мужчин интервал между обследованиями должен составлять 3 месяца в течение года.

Среди HBsAg-позитивных лиц у 63,3% обнаружена ДНК ВГВ в сыворотке крови, в этой группе обосновано количественное определение ДНК.

По уровню АЛТ и вирусной нагрузки больные могут быть разделены на 4 группы:

• I группа – ДНК ВГВ < 2×104 МЕ/мл, АЛТ ≤ 2 N;
• II группа – ДНК ВГВ < 2×104 МЕ/мл, АЛТ > 2 N;
• III группа – ДНК ВГВ ≥ 2×104 МЕ/мл, АЛТ ≤ 2 N;
• IV группа – ДНК ВГВ ≥ 2×104 МЕ/мл, АЛТ > 2 N.

I группа. Среди всех HBsAg-позитивных лиц с определяемым уровнем ДНК ВГВ в крови вирусная нагрузка < 104 МЕ/мл (105 копий/мл) была выявлена у 80,0% обследованных. Среди них нормальная или умеренно повышенная (≤ 2 N) активность АЛТ отмечена почти у 82% лиц. Таким больным может быть выставлен диагноз «B18.1 – ХГВ, без дельта-агента, умеренной степени активности (AЛТ < 2 N, ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл)». Противовирусная терапия без динамического наблюдения таким лицам не показана. В этой группе диспансерное обследование должно включать определение АЛТ и количественный анализ ДНК ВГВ каждые 6 месяцев (у мужчин периодичность обследования – каждые 3 месяца в течение полугода), пункционную биопсию печени или оценку степени фиброза печени с использованием неинвазивных методик (фиброэластометрия, ФиброТест) – 1 раз в год.

II группа. Более чем двукратное повышение активности АЛТ у лиц с низкой вирусной нагрузкой в нашем исследовании выявлено у 8,2% пациентов. В этой группе при дальнейшем динамическом мониторинге следует проводить определение уровня АЛТ и количественный анализ ДНК ВГВ каждые 3 месяца, фиброскан – 1 раз в год. При выявлении анти-HBe и ДНК ВГВ ≥ 104 МЕ/мл, а также при активности гепатита A2F2 и более у мужчин и лиц старше 40 лет встает вопрос о назначении противовирусной терапии.

III группа. Высокая вирусная нагрузка (≥ 2×104 МЕ/мл) выявлена у 20,0% HBsAg-позитивных лиц с определяемой ДНК ВГВ, повышение активности АЛТ до 2 N встречается у 33,5% из них, что достоверно чаще, чем у лиц с низкой вирусной нагрузкой (17,2%; p < 0,05). Таким пациентам ставят диагноз «B18.1 – ХГВ, без дельта-агента, НBeAg-позитивный (негативный) вариант, активный (AЛТ > 2 N, ДНК ВГВ > 20 000 МЕ/мл, А2F2)». В этой группе необходимо определение степени активности гепатита (ПБП или фиброэластометрия и/или проведение ФиброТеста). При степени фиброза и активности гепатита ≥ А2F2 мужчинам и лицам старше 30 лет показано назначение противовирусной терапии. Эти критерии подтверждаются результатами нашего исследования. Среди пациентов с более чем двукратным повышением уровня АЛТ доля женщин составляла 26,5%, мужчин – 73,5%. В возрастной группе 20–29 лет повышение активности АЛТ встречалась у 59,8% обследованных с высокой вирусной нагрузкой, а в группе 30–39 лет частота повышения уровня АЛТ составляла 69,5% (p < 0,01). Во всех остальных случаях противовирусная терапия не назначается, всем пациентам рекомендуется диспансерное наблюдение, которое должно включать определение уровня АЛТ и количественный анализ ДНК ВГВ ежемесячно трехкратно, далее – каждые 3 месяца, оценка фиброза печени – 1 раз в год.

IV группа. Более чем двукратное повышение активности АЛТ у лиц с высокой (≥ 20 000 МЕ/ мл) вирусной нагрузкой было нами зафиксировано у 34,6% больных, что достоверно чаще, чем у лиц с низкой вирусной нагрузкой, где частота повышения уровня АЛТ составляла в 8,2% (p < 0,01). Этой группе пациентов показано назначение противовирусной терапии.

Таким образом, основываясь на накопленном опыте, результатах проведенных исследований, учитывая доступность и экономическую составляющую различных диагностических методик, мы предлагаем алгоритм обследования и мониторинга больных ХГВ, позволяющий улучшить выявление как лиц, инфицированных ВГВ, так и кандидатов для своевременного назначения противовирусной терапии, способной снизить вероятность развития неблагоприятных исходов заболевания.