Современная антиретровирусная терапия (АРВТ) является средством улучшения качест­ва и сохранения жизни для миллионов людей в мире, живущих с ВИЧ. В последние годы она стала рассматриваться и как эффективное профилактическое мероприятие, снижающее контагиозность источника заболевания – больного ВИЧ-инфекцией. По данным ЮНЭЙДС, в 2013 г. в мире принимали АРВТ более 9,7 млн чел., в России в том же году – 156 858 чел. [1, 2].

АРВТ стали применять с 1985 г., когда начались клинические испытания первого препарата, подавляющиего репликацию ВИЧ, – азидотимидина (AZT). В 1987 г. он был разрешен в США к клиническому применению под генерическим названием «зидовудин» (ZDV). В этом же году начал применяться и производившейся по оригинальной технологии отечественный аналог этого препарата. В начале 90-х годов появилось еще несколько антиретровирусных препаратов, относящихся, как и ZDV, к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Для лечения пациентов стали применять схемы, состоящие из двух НИОТ. Такая тактика получила название «битерапия», лечение одним препаратом получило название «монотерапия». В середине 90-х годов в клиническую практику вошли антиретровирусные препараты других групп: сначала ингибиторы протеазы (ИП), а затем – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В это время было сформулировано правило, являющиеся «стандартом» АРВТ и сегодня, согласно которому эффективная АРВТ должна состоять как минимум из трех препаратов. Такая тактика получила название «тритерапия» или «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). Однако к началу 2000-х годов лечение по схемам моно- и битерапии было признано нецелесообразным, термины «тритерапия» и «ВААРТ» устарели, поскольку подразумевается, что АРВТ – это всегда ВААРТ. Стандартная схема АРВТ состоит из двух частей. Первая часть – 2 препарата класса НИОТ (нуклеозидная основа), а вот вторая часть может быть вариабельной: 1 ННИОТ или ингибитор протеазы ВИЧ (ИП, ИП + бустер), ингибитор интегразы или еще 1 НИОТ. В современном арсенале имеется более 25 антиретровирусных препаратов, из которых можно составить большое количество эффективных комбинаций [3–5].

Абакавир (АВС) и ламивудин (3ТС) относят к классу НИОТ, действие которых основано на конкурентном блокировании фермента обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза вирусной ДНК на матрице РНК и остановке размножения ВИЧ. АВС является аналогом гуаназина, ЗТС – цитидина. АВС, как и 3ТС, хорошо всасывается при приеме внутрь, Tmax составляет 1,5 ч для АВС и 1 ч – для 3ТС. Период полувыведения из клеток – 12–21 и 16–19 ч соответственно, при длительном приеме не происходит значимой кумуляции препаратов [6]. Относительно длительный период полувыведения обусловливает теоретическую возможность однократного применения. Результаты рандомизированных многоцентровых исследований, опубликованные в 2004 г. и позже, подтвердили эту гипотезу: через 48 нед. терапии в двух группах, принимавших АВС + 3ТС 1 или 2 раза в сутки в сочетании с третьим препаратом (ИП или ННИОТ), не получено статистически значимой разницы в вирусологическом ответе, а также в частоте нежелательных явлений [7]. АВС хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ); соотношение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) в СМЖ и в плазме крови составляет 30–44%. 3ТС проникает в центральную нервную систему несколько хуже АВС, но подавляющие вирус концентрации его определяются на фоне терапии; соотношение концентрации в плазме и СМЖ – около 0,12. Препараты могут быть использованы в схемах АРВТ у пациентов с симптоматическим поражением центральной нервной системы для снижения концентрации ВИЧ в СМЖ [6]. АВС метаболизируется в основном в печени под действием фермента алкогольдегидрогеназы, поэтому прием алкоголя значительно увеличивает концентрацию препарата за счет активации этого фермента. Лишь 2% препарата выводится в неизмененном виде. Большинство метаболитов и остатки неизмененного прапарата экскретируются с мочой. Данные о применении АВС при печеночной недостаточности ограничены, но имеющиеся говорят о возможности применения АВС при печеночной недостаточности класса А (по Чайлду–Пью) в дозе, сниженной до 200 мг 2 раза в сутки, однако некоторые исследователи рекомендуют стандартную дозу [6]. АВС противопоказан при тяжелой и умеренной печеночной недостаточности (классы В и С по Чайлду–Пью) в связи с отсутствием данных о его фармакодинамике и фармакокинетике при тяжелых поражениях печени [3–5].

Для 3ТС ограничений в применении у пациентов с печеночной недостаточностью не выявлено, используются стандартные дозировки. Особенностью препарата является его активность в отношении вируса гепатита В (ВГВ). 3ТС эффективно подавляет репликацию ВГВ, однако в течение 1 года у 20%, а в течение 4 лет – у 90% пациентов с коинфекцией ВИЧ + ВГВ отмечается развитие устойчивости ВГВ к препарату. Отмена 3ТС у пациентов с коинфекцией может спровоцировать обострение хронического гепатита В. Поэтому при лечении коинфицированных пациентов в схему АРВТ включают или подключают дополнительно к принимаемой терапии еще один препарат, обладающий противовирусной активностью в отношении гепатита В, – обычно тенофовир или энтекавир [3–5].

Экспериментально установлено, что АВС умеренно (на 49%) связывается с белками плазмы, поэтому для него не характерно взаимодействие с другими препаратами путем вытеснения из соединения с белками. По этой причине, а также за счет того, что в метаболизме не участвует система цитохрома Р450, АВС характеризуется небольшим количеством лекарственных взаимодействий; особенно важно отсутствие клинически значимых взаимодействий с рифампицином. При этом в сочетании с рибавирином препарат применяют с осторожностью, при отсутствии альтернатив. Как и АВС, рибавирин является аналогом гуаназина, и для внутриклеточного фосфорилирования они нуждаются в одном и том же ферменте, за который и начинают конкурировать. И если некоторое снижение антиретровирусной активности АВС на фоне приема еще двух активных антиретровирусных препаратов не имеет практического значения, то снижение активности рибавирина может стать причиной снижения частоты раннего вирусологического ответа на лечение гепатита С [6]. Если же АВС все-таки приходится сочетать с рибавирином, доза последнего не должна снижаться. Для 3ТС также характерны незначительные лекарственные взаимодействия. Например, выявлено, что триметоприм повышает концентрацию 3ТС, однако коррекции доз при совместном применении не требуется, так как это явление не сопровождается токсическими эффектами.

Препятствием к приему АВС может быть реакция гиперчувствительности (РГЧ), которая определяется носительством аллеля HLA В*5701 молекулы первого класса комплекса гистосовместимости [8, 9]. РГЧ в 96% случаев развивается в первые 6 нед., характеризуется постепенно нарастающей полиорганной симптоматикой (общее недомогание, слабость, артралгия, миалгия, тошнота, часто рвота, боли в животе, кожная сыпь; в 80% случаев – повышение температуры; возможны также повышение печеночных ферментов, креатинина, ЛДГ). РГЧ – это наиболее частое грозное осложнение при приеме АВС, причем возобновление приема препарата после перерыва, в том числе и после исчезновения симптомов РГЧ, может привести к еще большему ухудшению состояния и даже к смерти пациента. В двойном слепом исследовании PREDICT, включавшем около 2000 участников, было показано, что в среднем 5,6% пациентов (3,4% в скринированной группе с подтверждением при помощи кожно-апликационной пробы, 7,8% – в контрольной) имели аллель HLA В*5701 и высокий риск РГЧ. При этом распостраненность аллеля неоднородна: например, в Индии его имели от 5 до 20% обследованных; в Великобритании, Австралии, США среди белого населения – 8%; в Китае и среди афроамериканцев США – 2,5%; в Японии – 0 %; на Африканском континенте – менее 1%; в России – около 4–5% [10, 11]. Исследователи показали, что тестирование на HLA В*5701 и назначение АВС только при отрицательном его результате позволяет избежать РГЧ на этот препарат. Чувствительность теста составила 100%, специфичность – 98%. Однако некоторые авторы (J. Rockstroh, 2014) указывают на наличие очень редких случаев РГЧ на АВС у лиц, не имеющих аллеля HLA B*5701. Благодаря полученным данным, тестирование на наличие аллеля HLA В*5701 широко рекомендуется и обязательно перед назначением АВС [3–5].

Имеются противоречивые данные о связи приема АВС с увеличением частоты инфаркта миокарда (ИМ) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В 2008 г. в крупных когортных исследованиях (DAD – более 33 000 пациентов, SMART – 1019) получены данные о повышении риска ИМ и ССЗ при приеме АВС [12–14]. Относительный риск развития ИМ у пациентов, принимающих АВС, по сравнению с не использующими АВС – около 2 (95% ДИ 1,5–2,5). Однако результаты дальнейших исследований, опубликованные в 2010–2012 гг., в том числе проведенного FDA ретроспективного анализа 26 исследований (около 10 000 пациентов), не выявили связи приема АВС с развитием острого ИМ [15]. Следует отметить, что более современные работы (2013–2014 гг.) вновь показывают достоверно бо'льший риск ИМ. Механизм повышения риска не до конца ясен. Авторы [13, 16] предполагают, что этот феномен, возможно, связан с увеличением регидности стенок сосудов, концентрацией факторов воспаления и активацией агрегации тромбоцитов и свертываемости крови. Отечественные рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции, как и многие зарубежные, содержат указание на необходимость с осторожностью применять АВС у пациентов старшего возраста, имеющих риск развития ССЗ [3–5].

Особенностью 3ТС является развитие устойчивости высокого уровня к препарату при одной мутации M184V, тогда как для возникновения устойчивых штаммов к АВС необходимо как минимум 3 мутации. Значение мутации M184V неоднозначно, так как в этом случае повышается чувствительность вируса к другим антиретровирусным препаратам группы НИОТ (зидовудин, диданозин, тенофовир), а также селекция штаммов ВИЧ, имеющих M184V, приводит к преобладанию вирусных частиц со сниженной репликативной активностью. Поэтому имеются рекомендации при возникновении такой мутации 3ТС не отменять [3–5].

Важно отметить, что и абакавир, и ламивудин хорошо переносятся и имеют благоприятный профиль безопасности при длительном приеме. При приеме АВС и 3ТС в сравнении с другими НИОТ (за исключением тенофовира) реже проявляется токсическое действие на митохондрии и полинейропатия, а липодистрофия, развившаяся на фоне других НИОТ, может частично иметь обратное развитие. АВС может быть препаратом замены при развившихся метаболических нарушениях на фоне АРВТ. Редки случаи развития лактоацидоза. Воздействие на систему кроветворения как АВС, так и 3ТС минимально. В сравнении с тенофовиром ниже риски развития остеопороза, дисфункции почечных канальцев [6]. У препаратов не выявлено тератогенного воздействия. По данным регистра приема антиретровирусных препаратов в период беременности, частота врожденных пророков развития у детей, матери которых принимали АВС и 3ТС в I триместре беременности, составила 3% (27/905) и 3,2% (135/4273), что сопоставимо с общепопуляционным уровнем врожденных пороков развития – около 2,7% (17).

В начале «эры» АРВТ было показано, что монотерапия АВС более выраженно снижает вирусную нагрузку ВИЧ, чем при монотерапии такими НИОТ как зидовудин, диданозин, ставудин. В современной терапии ВИЧ-инфекции использование АВС возможно как в качестве части основы АРВТ совместно с препаратами других классов, так и в качестве третьего препарата в схеме, состоящей лишь из препаратов класса НИОТ [3–5]. Однако такая схема имеет ограниченное применение, так как уступает в эффективности схемам с 2НИОТ+ННИОТ и 2НИОТ+ИП. В общей сложности 1147 пациентов были включены в исследование, показавшее, что на 32-й неделе лечения доля пациентов с вирусологической неудачей в группе АВС/3TC/ZDV в 2 раза выше, чем среди пациентов, принимающих ZDV/3TC/EFV и АВС/3TC/ZDV + EFV, – 21% против 10%. Чаще и быстрее неудача АРВТ была констатирована у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл [17–19].

Согласно современным представлением, схема АВС/3TC/ZDV имеет преимущества в применении лишь у особых групп пациентов, например, у пациентов с туберкулезом, в связи с низким количеством лекарственных взаимодействий [3–5]. Однако АВС чаще применяется в составе основы АРВТ совместно с 3ТС. Эффективность основы ABC/3TC подтверждена многочисленными клиническими исследованиями. Мета-анализ 6 исследований, включавших около 2600 пациентов (причем у 1300 пациентов уровень исходной вирусной нагрузки был 100 000 копий/мл), показал, что к 48-й неделе лечения у не менее 87% пациентов удалось добиться неопределяемого уровня РНК ВИЧ [20].

Рандомизированные клинические исследования показывают, что АВС/3ТС и ZDV/3ТС в равной степени вирусологически эффективны в качестве основы АРВТ [21]: из 699 «наивных» пациентов, включенных в исследование, у 69 и 70% соответственно имелась неопределяемая вирусная нагрузка на 48-й неделе лечения. При этом в группе АВС/3ТС реже наблюдались такие побочные эффекты, как анемия, тошнота, рвота. Средний прирост CD4-клеток был выше в группе АВС/3ТС, чем в группе ZDV/3ТС (+209 и +155 клеток; р = 0,005).

Клинические исследования, в которых сранивали эффективность и безопасность АВС/3ТС и TDF/FTC в составе основы схемы АРВТ, многочисленны, основные результаты их часто расходятся. Исследования, проводимые до обязательного применения теста на носительство аллеля HLA В*5701, как правило, показывали, что прием комбинации АВС/3ТС сопровождается несколько бóльшим числом нежелательных явлений и меньшей эффективностью [22].

Под руководством группы по клиническим исследованиям в области ВИЧ/СПИДа (ACTG) проведено крупное сравнительное клиническое исследование по поиску оптимальной комбинации для начала терапии у пациентов без опыта лечения – ACTG 5202. Оно включало 1858 пациентов, которые были рандомизированы в 4 группы: слепой прием АВС/3ТС и TDF/FTC и известный – EFV и ATV/r. Отдельно были проанализированы 797 пациентов, включенных в исследование с исходным уровнем РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл [23]. Среди этой когорты пациентов вирусологическая неудача лечения на 48-й неделе терапии встречалась в 2 раза чаще в группе принимавших АВС/3ТС по сравнению с принимавшими TDF/FTC (15 и 7%; р < 0,03). Вторичный кросс-секционный анализ показал, что уровень РНК ВИЧ менее 50 копий/мл был достигнут у 75% (69–80%) пациентов в группе АВС/3ТС и у 80% (74–85%) в группе TDF/FTC 
(р = 0,02) [23–25].

Наряду с представленными данными имеется несколько исследований с меньшим числом включенных пациентов, в которых показана сопоставимая эффективность АВС/3ТС и TDF/FTC как основ АРВТ. Например, в двойном слепом исследовании HEAT (n = 688) к 48-й неделе лечения доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл существенно не отличалась как в целом в группах (68 и 67%), так и среди пациентов с исходной РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл (63 и 65%). Одинаковой оказалась доля пациентов с неэффективностью лечения вследствие недостаточного подавления репликации РНК ВИЧ (12 и 11%). В группе АВС/3ТС определялись статистически не значимые лучшие показатели скорости клубочковой фильтрации – увеличение на 1,48, а в группе TDF/FTC – снижение на 1,15 мл/мин/1,73 м2. Менее выраженное снижение минеральной плотности костной ткани (бедренная кость и поясничные позвонки) – 2,17% в сравнении с 3,55% при приеме TDF/FTC – также оказалось статистически не значимым.

Согласно имеющимся данным, несмотря на некоторые отличия в результатах разных исследований, эффективность АВС/3ТС и TDF/FTC считается принципиально сопоставимой, кроме случаев использования у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл.

АВС и 3ТС используют в схемах АРВТ более 15 лет, при этом они не только не потеряли своей актуальности, но опыт их длительного использования показал, что эти препараты обладают качествами, лежащими в основе успешной терапии – эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью.