Опыт применения энфувиртида (фузеона) в схемах лечения больных ВИЧ-инфекцией


Бекетова Е.В., Быков С.А.

Центр профилактики и борьбы со СПИД, Ростов-на-Дону
Описан собственный опыт применения энфувиртида (Фузеона) при стационарном лечении больных ВИЧ-инфекцией в коме, с низким (менее 50 клеток/мкл) числом CD4-лимфоцитов и невозможностью приема таблетированных лекарственных средств. Пациентам для терапии «спасения» назначали жидкие формы антиретровирусных препаратов через зонд, а также энфувиртид подкожно. Опыт авторов подтверждает целесообразность использования энфувиртида в сочетании с другими антиретровирусными препаратами: 1) при нарушении функции ЦНС и невозможности приема таблетированных форм препаратов; 2) в составе антиретровирусной терапии первой линии при значительной иммуносупрессии (число CD4-лимфоцитов менее 50–100 клеток/мкл) и прогрессировании оппортунистических инфекций (в том числе туберкулеза), угрожающих жизни пациента; 3) в «индукционном режиме» курсом 12–24 нед.

Для эффективной борьбы с ВИЧ-инфекцией необходимо создание новых препаратов, обладающих не только высокой противовирусной активностью, но и редко вызывающих побочные эффекты и обладающих высоким порогом резистентности. К стандартным антиретровирусным препаратам относятся ненуклеозидные ингибиторы транскриптазы (ННИОТ), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибиторы протеазы (ИП). За последние десятилетия были разработаны новые антиретровирусные средства, в том числе ингибиторы слияния, ингибиторы интегразы и антагонисты CCR5-рецепторов, которые принципиально отличаются от «традиционных» по механизму действия. Энфувиртид (Фузеон) – это первый и пока единственный представитель ингибиторов слияния. Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, энфувиртид блокирует проникновение вируса внутрь клетки [1]. В отличие от энфувиртида, стандартные антиретровирусные препараты прерывают репликативный цикл вируса, когда он уже находится внутри клетки. Высказываются предположения, что энфувиртид обладает не только противовирусной активностью, но и дает дополнительные эффекты, например, оказывает цитопротективное действие на CD4-клетки, подавляет иммунную активацию и апоптоз мононуклеарных клеток периферической крови [2].

Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов, включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие эффектов от аддитивного до синергичного и отсутствие антагонизма. [3]. В клинических исследованиях доказана высокая эффективность препарата у интенсивно леченных пациентов с ВИЧ-инфекцией [4, 5], в том числе в сочетании с дарунавиром/ритонавиром, ралтегравиром, этравирином и маравироком [6–8] .

В Российской Федерации энфувиртид рекомендуется применять у пациентов с множественной резистентностью к антиретровирусным препаратам, у больных туберкулезом с исходно низким количеством CD4+-лимфоцитов (менее 100 клеток/мкл) в качестве четвертого препарата в схеме антиретровирусной терапии (АРВТ); у лиц с поздней презентацией ВИЧ-инфекции при исходно высокой вирусной нагрузке (ВН), развернутой клинической картине оппортунистических инфекций с целью подавления репликации ВИЧ и обеспечения более быстрого роста количества CD4+-клеток; при нарушениях глотания, а также активном туберкулезе [9]. Ряд исследований свидетельствуют об эффективности применения препарата для терапии первой линии у пациентов с поздно диагностированной ВИЧ-инфекцией, у которых исходное число CD4-лимфоцитов составляет менее 50 клеток/мкл. В России доля ВИЧ-инфицированных больных, впервые обратившихся в специализированные медицинские учреждения на поздних стадиях заболевания, продолжает увеличиваться [10]. Например, в 2004 г. в Москве 85% больных с диагнозом «СПИД», впервые обратившихся за стационарной медицинской помощью, не получали АРВТ и профилактики оппортунистических заболевании [11]. Высокую частоту поздней диагностики ВИЧ-инфекции отмечают и в других странах. По данным эпидемиологических исследований [12], в странах Европы частота очень поздней диагностики ВИЧ-инфекции варьировала в зависимости от выбранных критериев от 10–15% (наличие СПИДа или число CD4+-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл) до 30–35% (число CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл). Позднее выявление ВИЧ-инфекции и низкое число CD4+-клеток перед началом АРВТ ассоциировались с более высоким риском развития СПИДа и смерти от СПИДа, злокачественных опухолей, почечной недостаточности и заболевания печени [13]. Пациенты с поздно диагностированной ВИЧ-инфекцией могут хуже отвечать на АРВТ, что определяет необходимость разработки новых схем лечения, позволяющих добиться быстрого и выраженного эффекта у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

Результаты некоторых исследований показали эффективность включения энфувиртида в схемы индукционной терапии у первичных больных с очень низким числом CD4-клеток. S. Bonora и соавт. [2] применяли препарат в течение 24 нед. в комбинации с 2 НИОТ и лопинавиром/ритонавиром у 22 ВИЧ-инфицированных с числом CD4-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл. У большинства из них имелись проявления СПИДа (пневмоцистная пневмония, криптококковый менингит, энцефалопатия, атипичная микобактериальная инфекция и цитомегаловирусный ретинит). Пациенты контрольной группы получали только стандартную схему терапии НИОТ + ИП, усиленный ритонавиром. Длительность наблюдения составляла 48 нед. Уже через 8 нед. после начала лечения как абсолютное, так и относительное число CD4+-клеток в основной группе было в 2,5–3 раза выше, чем в группе сравнения. Достигнутая разница сохранялась через 24 нед., а также через 48 нед., т. е. уже после отмены энфувиртида. Быстрый эффект препарата был подтвержден при анализе сроков увеличения числа CD4+-лимфоцитов до 200 клеток/мкл и более. В основной группе медиана этого времени была достоверно ниже, чем в группе сравнения (18 и 48 нед. соответственно; p = 0,014). Через 24 нед. доля пациентов, у которых число CD4-лимфоцитов превышало 200 клеток/мкл, составила 64% в группе принимавших энфувиртид и всего 9% в группе сравнения (p = 0,02). Через 4 нед. концентрация РНК ВИЧ в группе принимавших энфувиртид снизилась в бóльшей степени, чем в контрольной группе (на 3,01 и 2,27 log10, соответственно; p = 0,04), однако через 24 нед. доля пациентов с ВН менее 50 копий/мл была сопоставимой в обеих группах.

На 01.05.2013 г. в Ростовской области зарегистрировано всего 7022 случая заболевания ВИЧ-инфекцией, из них 1157 пациентов получают АРВТ в настоящее время, 1974 пациента умерли.

Ранний опыт проведения АРВТ на базе Центра по профилактике и борьбе со СПИД (Ростов-на-Дону) (далее – Центр) был получен во время вспышки ВИЧ-инфекции среди детей в лечебно-профилактических учреждениях Ростовской области в 1988–1989 гг.

С началом реализации в 2006 г. приоритетного национального проекта «Здоровье» значительно расширился доступ больных ВИЧ-инфекцией к проведению специфической терапии, более чем в 10 раз увеличилось число получающих АРВТ. За всю историю существования Центра схемы АРВТ, включающие Фузеон, получали 60 пациентов, что составляет 1,4% от общего числа находившихся и находящихся на лечении.

Большинству наивных пациентов назначались схемы первой линии, включающие 2 НИОТ и ННИОТ или ИП. Выбор препаратов определялся уровнем CD4-лимфоцитов, наличием сопутствующих заболеваний, риском развития нежелательных явлений на фоне терапии, наличием или возможностью беременности у женщин, приемом других лекарственных средств.

В исследованиях, проведенных в Центре [14] более быстрое повышение числа CD4-лимфоцитов отмечалось при использовании схем 2 НИОТ + ИП в отличие от схем 2 НИОТ + ННИОТ.

Назначение АРВТ больным ВИЧ-инфекцией даже при исходно низком (менее 50 клеток/мкл) уровне CD4-лимфоцитов способствовало снижению летальности у данной категории пациентов. Применение схем АРВТ с использованием ИП при изначально низких (менее 50 клеток/мкл) показателях CD4-лимфоцитов позволило снизить уровень летальности до 37,5%. Отсутствие АРВТ на фоне выраженной иммуносупрессии, как правило, приводило к прогрессированию оппортунистических инфекций и летальному исходу. У большинст­ва умерших пациентов смерть наступила на фоне прогрессирования туберкулезной инфекции.

Дальнейшее снижение показателя летальности оставалось для нас актуальной задачей.

Первый опыт применения Фузеона у больных с низким (менее 50 клеток/мкл) уровнем CD4-лимфоцитов был получен при стационарном лечении пациентов с нарушением функции глотания, в том числе находящихся в коме. С учетом невозможности приема лекарственных средств в таблетках таким пациентам назначали жидкие формы антиретровирусных препаратов через зонд, а также энфувиртид, который предназначен для подкожного введения. Ниже приводится описание одного из первых случаев применения энфувиртида для терапии «спасения».

Больная Н., 22 года. В 2010 г. в возрасте 22 лет во время беременности диагностирована ВИЧ-инфекция. При первичном осмотре жалоб не предъявляла; выявлены дефицит массы тела до 10% и кандидоз полости рта. Число CD4-лимфоцитов – 37 клеток/мкл, ВН – 395 703 копий/мл. От предложенной АРВТ пациентка категорически отказалась. Через 3 мес. доставлена в инфекционное отделение городской больницы с диагнозом «менингоэнцефалит в состоянии глубокого сопора с очаговой неврологической симптоматикой, гипертермией, судорожным синдромом, дефицитом массы тела до 20%». При обследовании число CD4-лимфоцитов составляло 17 клеток/мкл, а ВН увеличилась до 985 747 копий/мл. Методом МРТ определялись многоочаговые изменения головного мозга с признаками латеральной дислокации. Пациентка была переведена в стационар Центра с диагнозом «ВИЧ-инфекция в стадии 4В, фаза прогрессирования, токсоплазмоз мозга». В центре проводилась терапия пириметамином, сульфадоксином и кальция фолинатом по поводу токсоплазмоза, а через 2 нед. была назначена АРВТ. С учетом отсутствия акта глотания и наличия тяжелой анемии (Hb 35 г/л) применяли жидкие формы НИОТ и подкожные инъекции энфувиртида. Через 3 нед. после начала АРВТ число CD4-лимфоцитов повысилось до 45 клеток/мкл, ВН снизилась в 15 раз – до 60 200 копий/мл. При контрольной МРТ выявлена выраженная положительная динамика: уменьшение размеров очагов и исчезновение перифокального отека. Через 12 нед. отмечено дальнейшее повышение числа CD4-лимфоцитов до 76 клеток/мкл и снижение концентрации РНК ВИЧ менее 20 копий/мл. Состояние больной значительно улучшилось: вышла из комы, восстановились речь и движения в левых конечностях, купирован судорожный синдром, увеличилась масса тела. В связи с восстановлением акта глотания жидкие формы антиретровирусных препаратов были заменены на таблетки и капсулы. Энфувиртид был назначен курсом 24 нед. Через 48 нед. после начала лечения число CD4-лимфоцитов достигло 193 клеток/мкл, а через 72 нед. – 386 клеток/мкл. ВН оставалась в пределах менее 50 копий/мл.

Таким образом, в этом наблюдении основанием для назначения энфувиртида пациентке со СПИДом и резким снижением (до 17 клеток/мкл) числа CD4-лимфоцитов послужила невозможность применения таблетированных препаратов на фоне комы, связанной с токсоплазмом головного мозга. Терапия энфувиртидом в сочетании с НИОТ и ИП, усиленными ритонавиром, привела к быстрому улучшению состояния больной, подавлению репликации ВИЧ и восстановлению числа CD4-клеток. Достигнутый эффект сохранялся после отмены энфувиртида.

Первый положительный опыт применения этого препарата в схемах АРВТ обусловил его более широкое назначения для терапии «спасения» у ВИЧ-инфицированных больных не только с нарушением акта глотания, но и с выраженной иммуносупрессией. Главным образом препарат использовали при тяжелых состояниях, угрожающих жизни и обусловленных прогрессированием оппортунистических инфекций. При АРВТ на основе энфувиртида было отмечено быстрое увеличение числа CD4-клеток. У 66 больных ВИЧ-инфекцией с числом CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл, ранее не получавших антиретровирусных средств, были сопоставлены результаты стандартной терапии и стандартной терапии в сочетании с энфувиртидом. Пациенты были распределены на 3 группы. В 1-ю группу вошли 22 пациента, которые получали 2 НИОТ + ННИОТ, во 2-ю – 30 больных, которым были назначены 2 НИОТ + ИП, в 3-ю – 14 пациентов, получавших 2 НИОТ + энфувиртид. Через 12 нед. после начала лечения наиболее значительное увеличение числа CD4-клеток было выявлено у пациентов 3-й группы (см. рисунок).

Одним из основных показателей, определяющих эффективность АРВТ, является динамика ВН. Мы проанализировали изменения концентрации РНК ВИЧ в зависимости от длительности терапии на основе энфувиртида (см. таблицу). Снижение уровня ВН менее 500 копий/мл чаще всего достигалось через 12 нед терапии, а менее 20 копий/мл – через 24 нед. и более.

Однако опыт применения энфувиртида показал, что даже кратковременные (от 4 до 12 нед.) курсы с использованием препарата в большинстве случаев дают положительный результат в виде быстрого снижения ВН и более быстрого прироста числа CD4-клеток по сравнению с традиционными схемами АРВТ. Положительная динамика лабораторных показателей отмечалась и после отмены энфувиртида. Ниже описан клинический случай, демонстрирующий возможность его применения для индукционной терапии.

Больная Л. 45 лет. В 2000 г. в возрасте 38 лет диагностирована ВИЧ-инфекция. При первичном осмотре клинических проявлений оппортунистических инфекций не выявлено. Число CD4-лимфоцитов составляло 195 клеток/мкл. В 2001 г. назначена монотерапия зидовудином, которая в 2002 г. была заменена на более эффективную комбинированную терапию диданозином, зидовудином и невирапином. На фоне лечения число CD4-лимфоцитов увеличилось на 85 клеток/мкл в год. В течение последующих 4 лет приверженность к АРВТ была низкой. Пациентка самостоятельно прерывала лечение на несколько месяцев в году. В 2007 г. на фоне терапии ламивудином, диданозином и лопинавиром/ритонавиром число CD4-лимфоцитов снизилось до 24 клеток/мкл, появились клинические признаки оппортунистических инфекций (кандидоз, цитомегаловирусный ретинит). С учетом выраженной иммуносупрессии к схеме АРВТ был добавлен энфувиртид. Через 12 нед. число CD4-лимфоцитов увеличилось до 157 клеток/мкл. По настоятельной просьбе больной препарат был отменен из-за появления подкожных инфильтратов. Тем не менее число CD4-клеток продолжало увеличиваться на фоне прежней схемы АРВТ. Годовой прирост CD4-лимфоцитов составил 181 клетку/мкл, прогрессирование оппортунистических инфекций было подавлено.

Мы сопоставили эффективность энфувиртида у первичных пациентов с ВИЧ-инфекцией и больных, у которых предшествующая АРВТ оказалась неэффективной, что указывало на устойчивость вируса к ряду антиретровирусных препаратов. Через 12 нед. медиана прироста числа CD4-лимфоцитов у пациентов двух групп составила 88 и 56 клеток/мкл соответственно. Медиана исходного уровня ВН у пациентов 1-й группы более чем в 1000 раз превышала медиану уровня ВН во 2-й группе, поэтому ее динамику в двух группах не сравнивали. Возможно, более медленное восстановление количества CD4-лимфоцитов во 2-й группе обусловлено длительно протекающей ВИЧ-инфекцией, подавляющей компенсаторные функции лимфатической системы.

Результаты клинических исследований продемонстрировали целесообразность применения энфувиртида у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом [15]. С 2010 г. в нашем Центре зарегистрировано 10 пациентов, страдавших ВИЧ-инфекцией и туберкулезом и получавших АРВТ с энфувиртидом, а также противотуберкулезную терапию. У 12 ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом, составивших группу сравнения, проводили АРВТ без энфувиртида. Исходное число CD4-лимфоцитов в обеих группах было ниже 100 клеток/мкл. Через 12 нед. этот показатель в основной группе и группе сравнения увеличился на 97 и 58 клеток/мкл соответственно, а через 24 нед. – на 162 и 112 клеток/мкл. При этом доля пациентов, у которых ВН через 12 нед. снизилась менее 500 копий/мл, была сопоставимой и составила 60,0 и 58,3% соответственно. Полученные данные подтверждают целесообразность включения энфувиртида в схемы АРВТ у больных с ко-инфекцией, вызванной ВИЧ и микобактерией туберкулеза.

Мы в большинстве случаев начинали лечение энфувиртидом в стационаре в связи с тяжестью состояния больных. В таких случаях высокая (более 95%) приверженность к АРВТ отмечается значительно чаще, чем у больных, начавших терапию амбулаторно. Более высокой приверженности способствуют прием препаратов под контролем медицинского персонала и психологическая поддержка со стороны сотрудников Центра. После выписки из стационара возможно снижение приверженности к терапии, особенно при наличии факторов риска, таких как асоциальный образ жизни, употребление психоактивных веществ, а также невозможность строго соблюдения режима приема энфувиртида (ненормированный рабочий день, неудобный график работы). Все это требует индивидуального, мультидисциплинарного подхода к пациенту, длительно получающему препарат. Необходимо медицинское и социально-психологическое сопровождение данной группы больных, привлечение их к работе в «школе пациента».

Наш опыт подтверждает целесообразность использования энфувиртида в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в следующих случаях:

  • нарушение функции ЦНС, сопровождающееся отсутствием акта глотания (невозможность приема таблетированных форм препаратов), при наличии показаний к АРВТ;
  • АРВТ первой линии при значительной иммуносупрессии (число CD4-лимфоцитов менее 50–100 клеток/мкл) и прогрессировании оппортунистических инфекций (в том числе туберкулеза), угрожающих жизни пациента;
  • возможно «индукционное» применение энфувиртида курсом 12–24 нед.

Исследования зарубежных авторов TORO-1, TORO-2, POWER 1–2, DUET 1–2 и др. [6, 7, 16–19] показали более высокую противовирусную активность схем АРВТ с энфувиртидом по сравнению с традиционными схемами и более быстрый прирост числа CD4-лимфоцитов. Нельзя исключить, что последний отражает уникальность механизма действия препарата, который действует вне клетки, не допуская внедрения ВИЧ в лимфоцит. Представители традиционных групп препаратов (НИОТ, ННИОТ, ИП) воздействуют на ВИЧ внутри уже «обреченного» на гибель лимфоцита. Возможно, такой «клеткосберегающий» механизм действия является дополнительным фактором, способствующим увеличению количества CD4-лимфоцитов при использовании схем АРВТс энфувиртидом.

 

* * *

Публикация подготовлена при поддержке компании «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария.


Литература



  1. Eggink D., Berkhout B., Sanders R.W. Inhibition of HIV-1 by fusion inhibitors. Curr. Pharm. Des. 2010; 16(33): 3716–3728.

  2. Bonora S., Calcagno A., Cometto C. et al. Short-term additional enfuvirtide therapy is associated with a greater immunological recovery in HIV very late presenters: a controlled pilot study. Infection 2012; 40(1): 69–75.

  3. Joly V., Jidar K., Tatay M., Yeni P. Enfuvirtide: from basic investigations to current clinical use. Expert Opin. Pharmacother. 2010; 11(16): 2701–2713.

  4. Makinson A., Reynes J. The fusion inhibitor enfuvirtide in recent antiretroviral strategies. Curr. Opin. HIV AIDS 2009; 4(2): 150–158.

  5. Кравченко А.В., Канестри В.Г. Применение ингибитора слияния энфувиртида в схемах антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2013; 1: 47–52.

  6. Cooper D., Gatell J., Rockstroh J. et al. and the BENCHMRK-1 Study Group. 48-week results from BENCHMRK-1, a phase III study of raltegravir in patients failing ART with triple-class resistant HIV-1. In: Program and abstracts of the 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 3–6 February 2008. Boston, Mass. Abstract 788.

  7. Cahn P., Molina J.-M., Towner W., Peeters M., Vingerhoets J., Beets G. et al. 48-week pooled analysis of DUET-1 and DUET-2: the impact of baseline characteristics on virological response to etravirine (TMC125; ETR). In: 17th International AIDS Conference. 3–8 August 2008. Mexico City. Abstract TUPE0047.

  8. Lalezari J., Goodrich J., DeJesus E. et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic, ART-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b/3 study in the US and Canada. In: 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 25–28 February 2007. Los Angeles, California. Аbstract 104bLB.

  9. Мазус­ А.И., ­Каминский ­­Г.Д., ­Зимина В.Н., ­Бессараб Т.П., Пронин А.Ю.­, Цыганова Е.В.­ и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых. М., 2013.

  10. Шахгильдян В.И., Беляева В.В. Паллиативная помощь при ВИЧ/СПИДе. Руководство по оказанию паллиативной помощи людям, живущим с ВИЧ. М., 2007. 170 с.

  11. Ермак Т.Н., Кравченко А.В., Груздев Б.М. Вторичные заболевания у больных ВИЧ-инфекцией – 15-летнее наблюдение. Тер. архив 2004; 76: 18–20.

  12. Johnson M., Sabin C., Girardi E. Definition and epidemiology of late presentation in Europe. Antivir. Ther. 2010; 15(Suppl. 1): 3–8.

  13. When To Start Consortium. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009; 373: 1352–1363.

  14. Сборник статей науч-практ. конф. «Достижение региональной стратегии по обеспечению универсального доступа к профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции в Ростовской области». Ростов-на-Дону, 2009.

  15. Кравченко А.В., Кузнецова А.В.. Козырев О.А., Лукьянова В.А., Канестри В.Г., Зимина В.Н Ингибитор слияния энфувиртид в схемах АРВТ у больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии 2010; 2(4): 35–41.

  16. Lalezari J.P., Henry K., O’Hearn М., Montaner J.S.G., Piliero P.J., Trottier B. et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2175–2185.

  17. Lazzarin A., Clotet B., Cooper D., Reynes J., Arastéh K., Nelson M. et al.; TORO 2 Study Group. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2186–2195.

  18. Bartlett J., Salgo M., DeMasi R. Early viral load responses on enfuvirtide in heavily treatment-experienced patients. Program and abstracts of the 15th International AIDS Conference. July 11–16 2004. Bangkok, Thailand. Abstract TuPeB4484.

  19. Clotet B., Bellos N., Molina J.M., Cooper D., Goffard J.C., Lazzarin A. et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials. Lancet 2007; 369(9568): 1169–1178.


Об авторах / Для корреспонденции


Для корреспонденции:
Бекетова Елена Владимировна – д-р мед. наук, гл. врач Центра профилактики и борьбы со СПИД
Адрес: 344006, Ростов-на-Дону, ул. Станиславского, д. 91
Телефон: +7(863) 263-32-40
E-mail:  rostaids@aaanet.ru

Сведения об авторах:
Быков Сергей Александрович – зам. гл. врача Центра профилактики и борьбы со СПИД; bykov_s_a_63@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа