Для эффективной борьбы с ВИЧ-инфекцией необходимо создание новых препаратов, обладающих не только высокой противовирусной активностью, но и редко вызывающих побочные эффекты и обладающих высоким порогом резистентности. К стандартным антиретровирусным препаратам относятся ненуклеозидные ингибиторы транскриптазы (ННИОТ), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибиторы протеазы (ИП). За последние десятилетия были разработаны новые антиретровирусные средства, в том числе ингибиторы слияния, ингибиторы интегразы и антагонисты CCR5-рецепторов, которые принципиально отличаются от «традиционных» по механизму действия. Энфувиртид (Фузеон) – это первый и пока единственный представитель ингибиторов слияния. Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, энфувиртид блокирует проникновение вируса внутрь клетки [1]. В отличие от энфувиртида, стандартные антиретровирусные препараты прерывают репликативный цикл вируса, когда он уже находится внутри клетки. Высказываются предположения, что энфувиртид обладает не только противовирусной активностью, но и дает дополнительные эффекты, например, оказывает цитопротективное действие на CD4-клетки, подавляет иммунную активацию и апоптоз мононуклеарных клеток периферической крови [2].

Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов, включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие эффектов от аддитивного до синергичного и отсутствие антагонизма. [3]. В клинических исследованиях доказана высокая эффективность препарата у интенсивно леченных пациентов с ВИЧ-инфекцией [4, 5], в том числе в сочетании с дарунавиром/ритонавиром, ралтегравиром, этравирином и маравироком [6–8] .

В Российской Федерации энфувиртид рекомендуется применять у пациентов с множественной резистентностью к антиретровирусным препаратам, у больных туберкулезом с исходно низким количеством CD4+-лимфоцитов (менее 100 клеток/мкл) в качестве четвертого препарата в схеме антиретровирусной терапии (АРВТ); у лиц с поздней презентацией ВИЧ-инфекции при исходно высокой вирусной нагрузке (ВН), развернутой клинической картине оппортунистических инфекций с целью подавления репликации ВИЧ и обеспечения более быстрого роста количества CD4+-клеток; при нарушениях глотания, а также активном туберкулезе [9]. Ряд исследований свидетельствуют об эффективности применения препарата для терапии первой линии у пациентов с поздно диагностированной ВИЧ-инфекцией, у которых исходное число CD4-лимфоцитов составляет менее 50 клеток/мкл. В России доля ВИЧ-инфицированных больных, впервые обратившихся в специализированные медицинские учреждения на поздних стадиях заболевания, продолжает увеличиваться [10]. Например, в 2004 г. в Москве 85% больных с диагнозом «СПИД», впервые обратившихся за стационарной медицинской помощью, не получали АРВТ и профилактики оппортунистических заболевании [11]. Высокую частоту поздней диагностики ВИЧ-инфекции отмечают и в других странах. По данным эпидемиологических исследований [12], в странах Европы частота очень поздней диагностики ВИЧ-инфекции варьировала в зависимости от выбранных критериев от 10–15% (наличие СПИДа или число CD4+-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл) до 30–35% (число CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл). Позднее выявление ВИЧ-инфекции и низкое число CD4+-клеток перед началом АРВТ ассоциировались с более высоким риском развития СПИДа и смерти от СПИДа, злокачественных опухолей, почечной недостаточности и заболевания печени [13]. Пациенты с поздно диагностированной ВИЧ-инфекцией могут хуже отвечать на АРВТ, что определяет необходимость разработки новых схем лечения, позволяющих добиться быстрого и выраженного эффекта у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

Результаты некоторых исследований показали эффективность включения энфувиртида в схемы индукционной терапии у первичных больных с очень низким числом CD4-клеток. S. Bonora и соавт. [2] применяли препарат в течение 24 нед. в комбинации с 2 НИОТ и лопинавиром/ритонавиром у 22 ВИЧ-инфицированных с числом CD4-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл. У большинства из них имелись проявления СПИДа (пневмоцистная пневмония, криптококковый менингит, энцефалопатия, атипичная микобактериальная инфекция и цитомегаловирусный ретинит). Пациенты контрольной группы получали только стандартную схему терапии НИОТ + ИП, усиленный ритонавиром. Длительность наблюдения составляла 48 нед. Уже через 8 нед. после начала лечения как абсолютное, так и относительное число CD4+-клеток в основной группе было в 2,5–3 раза выше, чем в группе сравнения. Достигнутая разница сохранялась через 24 нед., а также через 48 нед., т. е. уже после отмены энфувиртида. Быстрый эффект препарата был подтвержден при анализе сроков увеличения числа CD4+-лимфоцитов до 200 клеток/мкл и более. В основной группе медиана этого времени была достоверно ниже, чем в группе сравнения (18 и 48 нед. соответственно; p = 0,014). Через 24 нед. доля пациентов, у которых число CD4-лимфоцитов превышало 200 клеток/мкл, составила 64% в группе принимавших энфувиртид и всего 9% в группе сравнения (p = 0,02). Через 4 нед. концентрация РНК ВИЧ в группе принимавших энфувиртид снизилась в бóльшей степени, чем в контрольной группе (на 3,01 и 2,27 log10, соответственно; p = 0,04), однако через 24 нед. доля пациентов с ВН менее 50 копий/мл была сопоставимой в обеих группах.

На 01.05.2013 г. в Ростовской области зарегистрировано всего 7022 случая заболевания ВИЧ-инфекцией, из них 1157 пациентов получают АРВТ в настоящее время, 1974 пациента умерли.

Ранний опыт проведения АРВТ на базе Центра по профилактике и борьбе со СПИД (Ростов-на-Дону) (далее – Центр) был получен во время вспышки ВИЧ-инфекции среди детей в лечебно-профилактических учреждениях Ростовской области в 1988–1989 гг.

С началом реализации в 2006 г. приоритетного национального проекта «Здоровье» значительно расширился доступ больных ВИЧ-инфекцией к проведению специфической терапии, более чем в 10 раз увеличилось число получающих АРВТ. За всю историю существования Центра схемы АРВТ, включающие Фузеон, получали 60 пациентов, что составляет 1,4% от общего числа находившихся и находящихся на лечении.

Большинству наивных пациентов назначались схемы первой линии, включающие 2 НИОТ и ННИОТ или ИП. Выбор препаратов определялся уровнем CD4-лимфоцитов, наличием сопутствующих заболеваний, риском развития нежелательных явлений на фоне терапии, наличием или возможностью беременности у женщин, приемом других лекарственных средств.

В исследованиях, проведенных в Центре [14] более быстрое повышение числа CD4-лимфоцитов отмечалось при использовании схем 2 НИОТ + ИП в отличие от схем 2 НИОТ + ННИОТ.

Назначение АРВТ больным ВИЧ-инфекцией даже при исходно низком (менее 50 клеток/мкл) уровне CD4-лимфоцитов способствовало снижению летальности у данной категории пациентов. Применение схем АРВТ с использованием ИП при изначально низких (менее 50 клеток/мкл) показателях CD4-лимфоцитов позволило снизить уровень летальности до 37,5%. Отсутствие АРВТ на фоне выраженной иммуносупрессии, как правило, приводило к прогрессированию оппортунистических инфекций и летальному исходу. У большинст­ва умерших пациентов смерть наступила на фоне прогрессирования туберкулезной инфекции.

Дальнейшее снижение показателя летальности оставалось для нас актуальной задачей.

Первый опыт применения Фузеона у больных с низким (менее 50 клеток/мкл) уровнем CD4-лимфоцитов был получен при стационарном лечении пациентов с нарушением функции глотания, в том числе находящихся в коме. С учетом невозможности приема лекарственных средств в таблетках таким пациентам назначали жидкие формы антиретровирусных препаратов через зонд, а также энфувиртид, который предназначен для подкожного введения. Ниже приводится описание одного из первых случаев применения энфувиртида для терапии «спасения».

Больная Н., 22 года. В 2010 г. в возрасте 22 лет во время беременности диагностирована ВИЧ-инфекция. При первичном осмотре жалоб не предъявляла; выявлены дефицит массы тела до 10% и кандидоз полости рта. Число CD4-лимфоцитов – 37 клеток/мкл, ВН – 395 703 копий/мл. От предложенной АРВТ пациентка категорически отказалась. Через 3 мес. доставлена в инфекционное отделение городской больницы с диагнозом «менингоэнцефалит в состоянии глубокого сопора с очаговой неврологической симптоматикой, гипертермией, судорожным синдромом, дефицитом массы тела до 20%». При обследовании число CD4-лимфоцитов составляло 17 клеток/мкл, а ВН увеличилась до 985 747 копий/мл. Методом МРТ определялись многоочаговые изменения головного мозга с признаками латеральной дислокации. Пациентка была переведена в стационар Центра с диагнозом «ВИЧ-инфекция в стадии 4В, фаза прогрессирования, токсоплазмоз мозга». В центре проводилась терапия пириметамином, сульфадоксином и кальция фолинатом по поводу токсоплазмоза, а через 2 нед. была назначена АРВТ. С учетом отсутствия акта глотания и наличия тяжелой анемии (Hb 35 г/л) применяли жидкие формы НИОТ и подкожные инъекции энфувиртида. Через 3 нед. после начала АРВТ число CD4-лимфоцитов повысилось до 45 клеток/мкл, ВН снизилась в 15 раз – до 60 200 копий/мл. При контрольной МРТ выявлена выраженная положительная динамика: уменьшение размеров очагов и исчезновение перифокального отека. Через 12 нед. отмечено дальнейшее повышение числа CD4-лимфоцитов до 76 клеток/мкл и снижение концентрации РНК ВИЧ менее 20 копий/мл. Состояние больной значительно улучшилось: вышла из комы, восстановились речь и движения в левых конечностях, купирован судорожный синдром, увеличилась масса тела. В связи с восстановлением акта глотания жидкие формы антиретровирусных препаратов были заменены на таблетки и капсулы. Энфувиртид был назначен курсом 24 нед. Через 48 нед. после начала лечения число CD4-лимфоцитов достигло 193 клеток/мкл, а через 72 нед. – 386 клеток/мкл. ВН оставалась в пределах менее 50 копий/мл.

Таким образом, в этом наблюдении основанием для назначения энфувиртида пациентке со СПИДом и резким снижением (до 17 клеток/мкл) числа CD4-лимфоцитов послужила невозможность применения таблетированных препаратов на фоне комы, связанной с токсоплазмом головного мозга. Терапия энфувиртидом в сочетании с НИОТ и ИП, усиленными ритонавиром, привела к быстрому улучшению состояния больной, подавлению репликации ВИЧ и восстановлению числа CD4-клеток. Достигнутый эффект сохранялся после отмены энфувиртида.

Первый положительный опыт применения этого препарата в схемах АРВТ обусловил его более широкое назначения для терапии «спасения» у ВИЧ-инфицированных больных не только с нарушением акта глотания, но и с выраженной иммуносупрессией. Главным образом препарат использовали при тяжелых состояниях, угрожающих жизни и обусловленных прогрессированием оппортунистических инфекций. При АРВТ на основе энфувиртида было отмечено быстрое увеличение числа CD4-клеток. У 66 больных ВИЧ-инфекцией с числом CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл, ранее не получавших антиретровирусных средств, были сопоставлены результаты стандартной терапии и стандартной терапии в сочетании с энфувиртидом. Пациенты были распределены на 3 группы. В 1-ю группу вошли 22 пациента, которые получали 2 НИОТ + ННИОТ, во 2-ю – 30 больных, которым были назначены 2 НИОТ + ИП, в 3-ю – 14 пациентов, получавших 2 НИОТ + энфувиртид. Через 12 нед. после начала лечения наиболее значительное увеличение числа CD4-клеток было выявлено у пациентов 3-й группы (см. рисунок).

Одним из основных показателей, определяющих эффективность АРВТ, является динамика ВН. Мы проанализировали изменения концентрации РНК ВИЧ в зависимости от длительности терапии на основе энфувиртида (см. таблицу). Снижение уровня ВН менее 500 копий/мл чаще всего достигалось через 12 нед терапии, а менее 20 копий/мл – через 24 нед. и более.

Однако опыт применения энфувиртида показал, что даже кратковременные (от 4 до 12 нед.) курсы с использованием препарата в большинстве случаев дают положительный результат в виде быстрого снижения ВН и более быстрого прироста числа CD4-клеток по сравнению с традиционными схемами АРВТ. Положительная динамика лабораторных показателей отмечалась и после отмены энфувиртида. Ниже описан клинический случай, демонстрирующий возможность его применения для индукционной терапии.

Больная Л. 45 лет. В 2000 г. в возрасте 38 лет диагностирована ВИЧ-инфекция. При первичном осмотре клинических проявлений оппортунистических инфекций не выявлено. Число CD4-лимфоцитов составляло 195 клеток/мкл. В 2001 г. назначена монотерапия зидовудином, которая в 2002 г. была заменена на более эффективную комбинированную терапию диданозином, зидовудином и невирапином. На фоне лечения число CD4-лимфоцитов увеличилось на 85 клеток/мкл в год. В течение последующих 4 лет приверженность к АРВТ была низкой. Пациентка самостоятельно прерывала лечение на несколько месяцев в году. В 2007 г. на фоне терапии ламивудином, диданозином и лопинавиром/ритонавиром число CD4-лимфоцитов снизилось до 24 клеток/мкл, появились клинические признаки оппортунистических инфекций (кандидоз, цитомегаловирусный ретинит). С учетом выраженной иммуносупрессии к схеме АРВТ был добавлен энфувиртид. Через 12 нед. число CD4-лимфоцитов увеличилось до 157 клеток/мкл. По настоятельной просьбе больной препарат был отменен из-за появления подкожных инфильтратов. Тем не менее число CD4-клеток продолжало увеличиваться на фоне прежней схемы АРВТ. Годовой прирост CD4-лимфоцитов составил 181 клетку/мкл, прогрессирование оппортунистических инфекций было подавлено.

Мы сопоставили эффективность энфувиртида у первичных пациентов с ВИЧ-инфекцией и больных, у которых предшествующая АРВТ оказалась неэффективной, что указывало на устойчивость вируса к ряду антиретровирусных препаратов. Через 12 нед. медиана прироста числа CD4-лимфоцитов у пациентов двух групп составила 88 и 56 клеток/мкл соответственно. Медиана исходного уровня ВН у пациентов 1-й группы более чем в 1000 раз превышала медиану уровня ВН во 2-й группе, поэтому ее динамику в двух группах не сравнивали. Возможно, более медленное восстановление количества CD4-лимфоцитов во 2-й группе обусловлено длительно протекающей ВИЧ-инфекцией, подавляющей компенсаторные функции лимфатической системы.

Результаты клинических исследований продемонстрировали целесообразность применения энфувиртида у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом [15]. С 2010 г. в нашем Центре зарегистрировано 10 пациентов, страдавших ВИЧ-инфекцией и туберкулезом и получавших АРВТ с энфувиртидом, а также противотуберкулезную терапию. У 12 ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом, составивших группу сравнения, проводили АРВТ без энфувиртида. Исходное число CD4-лимфоцитов в обеих группах было ниже 100 клеток/мкл. Через 12 нед. этот показатель в основной группе и группе сравнения увеличился на 97 и 58 клеток/мкл соответственно, а через 24 нед. – на 162 и 112 клеток/мкл. При этом доля пациентов, у которых ВН через 12 нед. снизилась менее 500 копий/мл, была сопоставимой и составила 60,0 и 58,3% соответственно. Полученные данные подтверждают целесообразность включения энфувиртида в схемы АРВТ у больных с ко-инфекцией, вызванной ВИЧ и микобактерией туберкулеза.

Мы в большинстве случаев начинали лечение энфувиртидом в стационаре в связи с тяжестью состояния больных. В таких случаях высокая (более 95%) приверженность к АРВТ отмечается значительно чаще, чем у больных, начавших терапию амбулаторно. Более высокой приверженности способствуют прием препаратов под контролем медицинского персонала и психологическая поддержка со стороны сотрудников Центра. После выписки из стационара возможно снижение приверженности к терапии, особенно при наличии факторов риска, таких как асоциальный образ жизни, употребление психоактивных веществ, а также невозможность строго соблюдения режима приема энфувиртида (ненормированный рабочий день, неудобный график работы). Все это требует индивидуального, мультидисциплинарного подхода к пациенту, длительно получающему препарат. Необходимо медицинское и социально-психологическое сопровождение данной группы больных, привлечение их к работе в «школе пациента».

Наш опыт подтверждает целесообразность использования энфувиртида в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в следующих случаях:

• нарушение функции ЦНС, сопровождающееся отсутствием акта глотания (невозможность приема таблетированных форм препаратов), при наличии показаний к АРВТ;
• АРВТ первой линии при значительной иммуносупрессии (число CD4-лимфоцитов менее 50–100 клеток/мкл) и прогрессировании оппортунистических инфекций (в том числе туберкулеза), угрожающих жизни пациента;
• возможно «индукционное» применение энфувиртида курсом 12–24 нед.

Исследования зарубежных авторов TORO-1, TORO-2, POWER 1–2, DUET 1–2 и др. [6, 7, 16–19] показали более высокую противовирусную активность схем АРВТ с энфувиртидом по сравнению с традиционными схемами и более быстрый прирост числа CD4-лимфоцитов. Нельзя исключить, что последний отражает уникальность механизма действия препарата, который действует вне клетки, не допуская внедрения ВИЧ в лимфоцит. Представители традиционных групп препаратов (НИОТ, ННИОТ, ИП) воздействуют на ВИЧ внутри уже «обреченного» на гибель лимфоцита. Возможно, такой «клеткосберегающий» механизм действия является дополнительным фактором, способствующим увеличению количества CD4-лимфоцитов при использовании схем АРВТс энфувиртидом.

* * *

Публикация подготовлена при поддержке компании «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария.