В середине 1997 — начале 1998 г. у больных ВИЧ-инфекцией, несколько недель принимавших атиретровирусную терапию (АРВТ), впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита [1] и абсцедирующей периферической лимфаденопатии, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare [2]. Несмотря на то, что у этих инфекций были разные возбудители, разный патогенез и разная локализация, были отмечены и общие черты: выраженный воспалительный компонент и развитие инфекции на фоне значительного восстановления иммунной системы. В связи с этим возникло предположение, что описанные проявления можно объединить в синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРВТ латентную инфекцию [3, 4]. Со временем был введен термин «воспалительный синдром восстановления иммунной системы» (ВСВИС) (immune restoration inflammatory syndrome, или immune reconstitution inflammatory syndrome — IRIS), который стали использовать применительно к проявлениям множества болезней. Однако основная проблема исследований в этой области состоит в отсутствии четкого и общепринятого определения ВСВИС [5].

Большинство специалистов полагают, что ВСВИС (тождественный термин — «парадоксальные реакции») является ранним осложнением терапии, развиваясь у больных ВИЧ-инфекцией после начала АРВТ, и предположительным механизмом его возникновения является количественное и качественное восстановление патогенспецифического клеточного и гуморального иммунного ответа против различных возбудителей. Развитие ВСВИС обусловлено повышением способности иммунной системы реагировать на микробные агенты, которые присутствовали в организме больного до начала АРВТ [6]. В ряде исследований было обнаружено повышение патогенспецифического иммунного ответа под влиянием АРВТ in vitro и in vivo, который характеризовался пролиферацией Т-лимфоцитов, специфичных к разным возбудителям [7]. Кроме того, было установлено, что под влиянием АРВТ происходит сдвиг в сторону Т-хелперов 1-го типа (Тh-1) иммунного ответа (при естественном течении ВИЧ-инфекции происходит переключение с Th-1 на Th-2), что приводит к повышенному синтезу интерлейкина-2 (ИЛ-2) и гамма-интерферона (γ-ИФН) — цитокинов, активирующих специфический иммунный ответ [8]. Предполагают также, что в зависимости от природы возбудителя в патогенезе ВСВИС задействованы разные иммунопатологические процессы [9].

Не совсем ясно, почему ВСВИС развивается у одних пациентов и не развивается у других. В исследованиях было показано, что риск развития синдрома восстановления иммунной системы
выше у пациентов с более выраженным вирусологическим и иммунологическим ответом на лечение. Также высказывались предположения о генетической предрасположенности к развитию синдрома восстановления иммунной системы. По мнению некоторых исследователей, на частоту возникновения ВСВИС может влиять цитокиновый профиль пациента. Так, в одном из исследований было показано, что у пациентов с повышенным уровнем ИЛ-6 (интерлейкина, дающего выраженный провоспалительный эффект) и растворимого рецептора к ИЛ-6 частота развития ВСВИС была выше [10, 11].

Этот синдром проявляется бурной воспалительной реакцией с усилением выраженности симптомов уже имеющегося вторичного заболевания либо манифестацией латентной вторичной инфекции. Предполагают, что вторичные заболевания при глубокой иммуносупрессии протекают латентно,
а при восстановлении клеточного иммунитета «размаскировываются» появлением развернутой
клинической картины того или иного заболевания [5, 12]. Такие реакции обычно развиваются в первые 1—3 мес после начала АРВТ. Риск ВСВИС выше при условии назначения АРВТ на фоне глубокого угнетения иммунитета, когда количество СD4-лимфоцитов менее 100 клеток в 1 мкл, а манифестация заболевания происходит в результате успешной АРВТ при существенном снижении РНК ВИЧ в плазме крови и увеличении количества СD4-лимфоцитов [5, 13, 14]. Важным прогностическим фактором развития ВСВИС служит высокая вирусная нагрузка до начала терапии или быстрое ее снижение на фоне АРВТ [15, 16]. Однако накопленный опыт представлен пока небольшим количеством исследований, а лечебная тактика в отношении тяжелых парадоксальных реакций окончательно не выработана [12, 13, 17, 18]. В отечественной литературе публикации, посвященные изучению ВСВИС, отсутствуют.

Поскольку в настоящее время отсутствуют четкие дефиниции ВСВИС [5], в научных публикациях данные о частоте его регистрации существенно различаются. Так, по данным К. Хоффмана, у пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ВСВИС регистрировали в 5—10% случаев [15]. Другие авторы указывали, что общая частота ВСВИС составляла 25% [19]. По мнению некоторых исследователей, у пациентов, инфицированных микобактериями туберкулеза или криптококком до начала АРВТ, частота ВСВИС может достигать 30% [4].

Наиболее часто ВСВИС проявляется возникновением или обострением туберкулеза, атипичного микобактериоза и криптококкового менингита [20].

Туберкулез как проявление ВСВИС может протекать в виде усиления воспалительной реакции
на проводимую противотуберкулезную терапию, и в этом случае он называется парадоксальным
ВСВИС, связанным с туберкулезом. Если же восстановление иммунитета выявляет не диагностированный ранее туберкулез, то его называют выявляющим ВСВИС, связанный с туберкулезом [17]. Признаками ВСВИС, проявившегося туберкулезом, являются высокая температура, одышка,
увеличение и воспаление периферических лимфоузлов, внутригрудная и/или мезентериальная
лимфаденопатия [21], описан даже случай развития менингита [22].

Ранее существовавшие критерии диагностики ВСВИС основывались на клинико-лабораторных данных и включали в себя обязательное исследование уровня CD4+-лимфоцитов и РНК ВИЧ в плазме на фоне проводимой АРВТ [19]. Для подтверждения парадоксального ВСВИС, связанного с туберкулезом, необходимо:
а) наличие клинико-рентгенологического ухудшения течения туберкулеза;
б) наличие хорошего ответа на проведение АРВТ (увеличение количества CD4+-лимфоцитов, уменьшение в плазме РНК ВИЧ более чем 1 log10 копий/мл или конверсия реакции Манту из отрицательной в положительную);
в) надежное исключение других состояний, которые могли бы объяснить имеющиеся клинические
симптомы (например, неудача лечения туберкулеза или нежелательные лекарственные реакции).

Поскольку проведение затратных лабораторных исследований не всегда возможно (особенно при ограниченных ресурсах системы здравоохранения в странах с высокой распространенностью как
ВИЧ-инфекции, так и туберкулеза, где и регистрируется наибольшее количество случаев ВСВИС),
необходимо было пересмотреть имеющиеся критерии диагностики этого синдрома. Предпосылками
к этому явились не только экономические соображения, но и следующие данные: во-первых,
большинство случаев ВСВИС встречаются именно в первые месяцы от начала АРВТ, когда и происходит значительное снижение вирусной нагрузки; во-вторых, было показано, что не во всех случаях ВСВИС имеет место существенное увеличение количества СD4+-лимфоцитов, так как прирост их числа может запаздывать на некоторое время [23]. На основании этого было высказано предположение, что показатели динамики вирусной нагрузки и СD4-лимфоцитов не являются обязательными критериями для диагностики ВСВИС, связанного с туберкулезом. Другим важным дополнением к критериям диагностики ВСВИС явилось введение временных сроков для возникновения этого синдрома: первые 3 мес от начала АРВТ, так как именно в этот отрезок времени происходит быстрое восстановление системы иммунитета [3]. В 2006 г. в Кампале (Уганда) при участии более 100 исследователей различных специальностей (эпидемиологов, клиницистов, иммунологов, микробиологов, специалистов общественного здравоохранения) из 16 стран мира были разработаны новые критерии диагностики ВСВИС (см. таблицу), которые могут быть применимы в странах как с низким, так и высоким уровнем доходов [5].

Таблица. Критерии парадоксального ВСВИС, связанного с туберкулезом, у пациентов
с подтвержденной ВИЧ-инфекцией.

Также были разработаны и критерии для выявления ВСВИС, связанного с туберкулезом: на момент
начала АРВТ пациент не получал лечения по поводу туберкулеза и у него в первые 3 мес АРВТ диагностирован активный туберкулез с выраженными воспалительными проявлениями [5].

Как правило, на фоне продолжающейся противотуберкулезной терапии отмечают исчезновение
симптомов ВСВИС, однако при тяжелом течении может потребоваться дополнительная противовоспалительная терапия.

Обычно нетяжелые формы ВСВИС требуют симптоматического лечения нестероидными противовоспалительными препаратами с продолжением противотуберкулезной терапии и АРВТ. Хотя
четкие рекомендации по специфической терапии тяжелых реакций отсутствуют, в ряде публикаций
было отмечено улучшение состояния пациентов на фоне короткого курса терапии глюкокортикостероидами [14, 24].

Данные о частоте, сроках развития и клинических симптомах ВСВИС, проявившегося туберкулезом, в литературе представлены небольшим количеством зарубежных исследований.

C. Michailidis и соавт., анализируя 55 случаев туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в Украине,
выявили ВСВИС у 14 человек (25,5%). Исходное среднее количество CD4+-лимфоцитов у больных
с ВСВИС составило 83 клетки/мкл, а у пациентов без ВСВИС — 139 клеток/мкл, различий в уровнях
вирусной нагрузки в обеих группах не выявлено. В среднем развитие ВСВИС наблюдали через
2,5 мес после начала АРВТ. У 57% пациентов с развившимся ВСВИС имелся диссеминированный
туберкулез в сравнении с 17% в группе без ВСВИС (P=0,006) [25].

При ретроспективном анализе 167 больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом в университетской клинике Таиланда (медиана количества СD4+- лимфоцитов в группе составила 36 клеток/мкл, а вирусная нагрузка — 427 000 копий РНК ВИЧ в 1 мл) развитие ВСВИС было отмечено в 12,6% случаев. АРВТ начинали в среднем через 2,2 мес от начала химиотерапии туберкулеза. При проведении мультивариантного анализа было установлено, что генерализованный туберкулез является фактором риска развития ВСВИС [18].

W. Saito и соавт. [26] наблюдали развитие ВСВИС у 16 (13,9%) из 115 больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, при этом количество CD4+- лимфоцитов в группе было менее 100 клеток/мкл. 101 больному АРВТ была начата после установления туберкулеза, у 14 больных туберкулез диагностирован на фоне приема АРВТ. Среднее время между началом химиотерапии туберкулеза и назначением АРВТ составило 68 дней. Состояний, угрожающих жизни больного, при развитии ВСВИС не выявлено. Авторы считают, что фактором риска развития ВСВИС является короткий интервал времени между началом специфической химиотерапии и АРВТ. В то же время в проспективном рандомизированном исследовании, проведенном в Стэнфордском университете США и включавшем 282 больных [9], было показано, что раннее начало АРВТ не повышает частоту ВСВИС, поэтому опасения по поводу возникновения ВСВИС не должны приводить к более позднему назначению АРВТ.

В исследовании из ЮАР было показано, что из 160 больных ВИЧ-инфекцией со средним числом CD4+-лимфоцитов 68 клеток/мкл в течение первых 2 мес АРВТ развитие ВСВИС имело место у 19 (11,9%) больных. У больных с количеством СD4+-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл при назначении АРВТ в течение первых 30 дней противотуберкулезной терапии (ПТТ) развитие ВСВИС наблюдали в 100% случаев, при назначении АРВТ в сроки 31—60 дней ПТТ — в 33% случаев, в сроки 61—90 дней — в 14%, в сроки 91—120 дней — в 7%, после 120 дней ПТТ — в 0%. Авторы делают вывод, что у лиц с низким исходным количеством СD4+-лимфоцитов при раннем начале АРВТ риск развития ВСВИС крайне высок. Вместе с тем в большинстве случаев ВСВИС легко поддавался терапии, поэтому риск смерти в целом сохранялся на низком уровне [27].

Проведенные небольшие когортные исследования показали, что частота возникновения ВСВИС, проявившегося туберкулезом, у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции колеблется от 11
до 30%. По данным ряда авторов, факторами риска развития ВСВИС у больных туберкулезом являются раннее начало АРВТ (в течение первых 6 нед от начала химиотерапии), генерализованный туберкулез и низкий уровень СD4-лимфоцитов на момент начала АРВТ.

До настоящего времени предметом дискуссии является вопрос о сроках назначения АРВТ при одновременном лечении туберкулеза. Некоторые специалисты рекомендуют отложить начало АРВТ
до завершения основного курса лечения туберкулеза [29]. В этом случае ведение пациента упрощается, лечение туберкулеза проводится по стандартным схемам, побочное действие препаратов не усиливается, значительно снижается риск развития ВСВИС. Однако большинство ученых считают, что опасения относительно развития ВСВИС не должны быть препятствием для назначения АРВТ пациентам на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [9, 17, 20]. Это связано с тем, что у больных с низким
количеством CD4+-лимфоцитов задержка назначения АРВТ может привести к развитию других
тяжелых вторичных заболеваний и даже смерти. Данное мнение основано на результатах исследований, которые подтверждают, что одновременное назначение АРВТ и ПТТ у пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл значительно улучшает показатели выживаемости [29]. В 2009 г. опубликованы данные крупного исследования SAPiT, включавшего 642 больных активным
туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Медиана исходного количества CD4+-лимфоцитов была 167—181
клеток/мкл. В зависимости то начала АРВТ пациенты были разделены на 2 группы: в первой группе АРВТ была начата во время основного курса лечения туберкулеза (интегрированное лечение), во второй группе — после полного завершения курса лечения туберкулеза (последовательное лечение). На основании анализа предварительных результатов в сентябре 2008 г. независимая комиссия остановила исследование в группе последовательной терапии и рекомендовала всем больным
начать АРВТ. Окончательные результаты исследования показали, что эффективность лечения
туберкулеза была сходной у пациентов обеих групп, а летальность в группе интегрированного лечения была статистически значимо ниже (6 против 13%). Несмотря на то, что развитие ВСВИС достоверно чаще имело место у больных первой группы (12,1 против 3,8%), это не повлияло на окончательные результаты лечения и смертность [30]. Сходные данные представлены в исследовании М. Velasco и соавт.: при одновременном назначении ПТТ и АРВТ смертность среди пациентов составила
9,3%, а в случае более позднего начала АРВТ — 19,7% [31].

Заболевания, вызванные Mycobacterium aviumintracellulare, как проявление ВСВИС, наиболее часто выявляются в виде свищевого лимфаденита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита. Так, под наблюдением С. Hoffmann находились 83 пациента, которым АРВТ стали проводить при количестве CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, при этом развитие инфекции,
вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, в первые недели терапии имело место у 4 (4,8%) больных [15]. В литературе описаны случаи ВСВИС с инфекциями, вызванными Mycobacterium xenopi и Mycobacterium kansasii [32].

Криптококковая инфекция наряду с микобактериальной в рамках ВСВИС также способна существенно осложнить начало АРВТ. По данным ряда исследований, криптококкоз как проявление ВСВИС развивается у 10—30% пациентов, инфицированных ВИЧ и криптококками. S.A. Shelburne и соавт. после начала АРВТ наблюдали развитие ВСВИС у 30% пациентов с криптококковым менингитом [16]. Было отмечено, что у пациентов с криптококковым менингитом, у которых развился ВСВИС, чаще имелся более высокий уровень РНК ВИЧ. Данные литературы свидетельствуют, что при развитии ВСВИС целесообразно продолжение АРВТ и противогрибковой терапии. Некоторые специалисты рекомендуют применение краткосрочного курса глюкокортикостероидной терапии для лечения больных с тяжелыми симптомами ВСВИС. Оптимальное время начала АРВТ у больных криптококковым менингитом не установлено. После начала АРВТ у 19,5% больных криптококковым менингитом наблюдали развитие ВСВИС, при этом летальность составляла более 20% [33]. Согласно рекомендациям Министерства здравоохранения США, АРВТ следует начинать через 2—10 нед от начала противогрибковой терапии
криптококкового менингита [34]. Исследование, проведенное в Зимбабве, показало существенное увеличение летальности в течение 3 лет (с 54 до 88%; p<0,006) в группе больных криптококковым менингитом, которым АРВТ была назначена в течение первых 72 ч от начала противогрибковой терапии, по сравнению с аналогичным показателем у больных, которые в течение 10 нед получали
только флюконазол [35].

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция как проявление ВСВИС наиболее часто протекает в виде
так называемого иммунореконструктивного увеита (ИРУ) и характеризуется воспалением передней камеры или стекловидного тела глаза на фоне восстановления иммунного статуса после начала
АРВТ. Обычно ВСВИС наблюдают у пациентов со значительным ростом уровня CD4-лимфоцитов в первые 4—12 нед АРВТ [36, 37]. Осложнениями увеита являются отек сетчатки и развитие эпиретинальных шварт, что может привести к слепоте. Восстановление иммунитета вследствие начала
АРВТ может быть связано с реактивацией вируса Herpes zoster [38, 39]. В первые 4—16 нед от начала
АРВТ риск возникновения опоясывающего лишая возрастает в 2—4 раза. Уровень CD4+-лимфоцитов
до начала лечения и скорость их роста за месяц после начала терапии тесно связаны с увеличением риска возникновения опоясывающего лишая. Клиническая картина и естественный ход развития инфекции, вызванной Herpes zoster, как проявление ВСВИС ничем не отличаются от обычного
его течения у больных ВИЧ-инфекцией.

Некоторые случаи развития церебрального токсоплазмоза также были отнесены на счет восстановления системы иммунитета [27]. Однако эксперты CDC (Centers for Disease Control and
Prevention, США) считают, что для установления связи между ВСВИС и токсоплазмозом необходимо получение дополнительных данных [40].

Среди опубликованных клинических наблюдений ВСВИС есть случаи лейшманиоза [41], пневмоцистоза [42] и герпеса [43]. Имеются единичные сообщения о случаях ВСВИС у больных с инвазивным аспергиллезом и гистоплазмозом [44, 45]. У пациентов, получающих АРВТ, на фоне ВСВИС может существенно ухудшиться течение саркомы Капоши, ассоциированной с вирусом герпеса человека 8-го типа [46, 47]. Были зафиксированы атипичные и иногда не поддающиеся лечению повреждения кожных покровов, которые были отнесены на счет ВСВИС [48, 49]. Описаны даже случаи проказы [50].

По данным доклада CDC 2009 г. «Лечение вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией»,
в настоящее время нет публикаций о развитии ВСВИС, проявившегося кандидозом, сифилисом,
кокцидиомикозом и неспецифическими респираторными бактериальными заболеваниями.

Таким образом, наиболее частыми клиническими проявлениями ВСВИС у больных ВИЧ-инфекцией
после начала АРВТ являются туберкулез, криптококкоз и ЦМВ-инфекция. Предикторами развития ВСВИС у больных ВИЧ-инфекций являются низкое количество СD4+-лимфоцитов (менее 50 клеток/мкл) и высокий уровень РНК ВИЧ до начала АРВТ, а также быстрая положительная динамика этих показателей в процессе лечения. Патогенетически возникновение ВСВИС обусловлено восстановлением воспалительных реакций иммунной системы на присутствующий возбудитель. В большинстве случаев развитие ВСВИС наблюдают в первые 3 мес от начала АРВТ, хотя у отдельных пациентов клинические проявления ВСВИС могут развиться и в более поздние сроки. При развитии ВСВИС целесообразно продолжить АРВТ по прежней схеме и проводить терапию вторичного заболевания (туберкулеза, криптококкоза, ЦМВ-инфекции и др.). Для его купирования показано применение нестероидных противовоспалительных препаратов, а при тяжелом течении ВСВИС рекомендуется назначение системных кортикостероидов (преднизолон 1 мг/кг в сутки) в течение 1—4 нед с последующим уменьшением дозы по мере исчезновения клинической симптоматики. В каждом случае назначения АРВТ необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу раннего начала лечения с целью улучшения состояния иммунной системы и предупреждения прогрессирования ВИЧ-инфекции. Так, у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом при низком количестве CD4+-лимфоцитов (менее 200 клеток/мкл) нецелесообразно откладывать назначение АРВТ более чем на 2—3 нед от момента начала противотуберкулезной терапии. В то же время у больных криптококковым менингитом АРВТ следует начинать через 2—10 нед от начала противогрибковой
терапии.