Эпидемия СПИДа, ведущая к стойкой утрате трудоспособности и преждевременной смертности, является приоритетной проблемой мирового сообщества. Несмотря на колоссальные меры по борьбе со СПИДом, заболеваемость ВИЧ-инфекцией не снижается. В мире в 2007 и 2008 гг. было зарегистрировано 33,0 и 33,4 млн ВИЧ-инфицированных.

На РФ и Украину приходится около 90% всех ВИЧ-инфицированных пациентов на Евразийском континенте. Сложившаяся эпидемиологическая ситуация в отношении ВИЧ-инфекции на территории РФ характеризуется увеличением числа вновь выявляемых ВИЧ-инфицированных при меняющихся путях передачи возбудителя. Лидирующие позиции в передаче ВИЧ-инфекции сохраняет использование зараженного инъекционного инструментария при употреблении наркотиков [1], хотя рискованное сексуальное поведение наркоманов также повышает вероятность распространения ВИЧ.

В РФ число инфицированных ВИЧ до 01.01.11 составило 589 581 человек, из которых 5227 – дети, 14 721 – иностранные граждане. Показатель заболеваемости составил 41,3 на 100 тыс. населения (в 2009 г. – 41,2). Число новых случаев ВИЧ-инфекции в 2010 г. достигло 58 633. Динамика выявления новых случаев ВИЧ-инфицирования с 2007 по 2010 г. отражена на рисунке.

Рисунок.

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) – новая эффективная лекарственная технология, применение которой позволило добиться снижения смертности ВИЧ-инфицированных пациентов от причин, связанных с ВИЧ [2]. Широкомасштабное использование ВААРТ требует значительных материальных ресурсов. Правительство РФ понимает необходимость таких действий: Минздравсоцразвития России на профилактику и лечение ВИЧ-инфекции в 2009–2011 гг. выделило более 30 млрд руб.

ВААРТ сопровождается двумя сложностями – побочными явлениями и резистентностью ВИЧ.

Резистентность ВИЧ приобретает все большую значимость, прежде всего в силу широкой распространенности и влияния на эффективность противовирусной терапии. При развитии устойчивости к препаратам сразу нескольких групп возможности выбора режимов ВААРТ значительно сокращаются.

В британском исследовании UK CHIC в анализ был включен 7891 ВИЧ-инфицированный больной, из которых 6468 (82%) начали антиретровирусную терапию (АРТ) с ННИОТ-содержащего режима, а 1423 – с ИП-содержащего режима. Ставилась цель определить частоту развития вирологической несостоятельности АРТ [два последовательных показателя вирусной нагрузки (ВН) > 400 копий/ мл через ≥ 6 мес терапии] и резистентности ВИЧ. Исследователи определили, что к 8-му году АРТ вирологическая несостоятельность в тот или иной момент времени отмечалась у 28% больных (95% ДИ 27–31%), а резистентность ВИЧ – у 17% больных (95% ДИ 15–19%). Какая-либо мутация резистентности определена у 798 (10%) больных [3].

По данным некоммерческой гуманитарной организации «Врачи без границ» (Medecins Sans Frontieres – MSF), только в южноафриканском городе Каеличе (Khayelitsha) 12,2% пациентов в течение 5 лет (2005–2009 гг.) нуждались в переходе на препараты второй линии из-за увеличения вирусной нагрузки [4].

Таким образом, развитие резистентности приводит к росту необходимости в препаратах второй линии. Так, по прогнозам MSF, к 2012 г. около 500 тыс. человек во всем мире будут резистентны к лекарственным средствам первой линии [4].

В 2008 г. в РФ были одобрены два новых препарата, применяемые при развитии резистентности к другим антиретровирусным препаратам: этравирин (ЭТР) (интеленс™, фирма Janssen-Cilag) и ралтегравир (РАЛ) (исентресс®, фирма Merck Sharp & Dohme B.V.) для лечения лиц, инфицированных ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1).

ЭТР и РАЛ показаны к применению в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых пациентов, имеющих признаки репликации вируса и штаммы ВИЧ-1, резистентные ко многим антиретровирусным препаратам. Поэтому эти препараты назначают, как правило, больным в качестве третьей линии АРВТ. Для выбора оптимальной схемы АРТ третьей и последующих линий необходимо проведение исследования на резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам. Известно, что у больных, не получавших РАЛ, резистентности к этому препарату не обнаруживается ввиду того, что он является единственным представителем группы ингибиторов интегразы ВИЧ в Российской Федерации, в то же время у значительной части больных выявляются мутации резистентности к препаратам из группы ННИОТ. Тем не менее, согласно результатам когортного исследования ACTG A5202 (1857 пациентов) III фазы, мутации резистентности к ННИОТ, сочетание которых негативно влияет на эффективность ЭТР, встречались в единичных случаях (табл. 1) [5].

Таблица 1.

Примечание. 1 Результаты не были получены ввиду малого объема исследуемого материала (n=1) или ввиду того, что в исследуемом образце не исключалось наличие контаминации (n=2).

2 Значимые мутации были определены в соответствии с регистром Международной американской ассоциации по изучению СПИДа: для обратной транскриптазы – T69D, L74I и G190C/E/Q/T/V, а также L24I, F53L, I54V/A/T/S, G73C/S/T/A и N88D – для протеазы.

3 Исключая пациентов, исходно имеющих значимые мутации резистентности, но включая 1 пациента, у которого имелись результаты исследования на резистентность в связи с вирусологической неудачей, но не на исходном уровне.

4 Суммарно не обязательно составит 100%, так как некоторые пациенты имели более 1 мутации.

5 (Доля от общего числа рандомизированных пациентов,%) [% от числа пациентов с исследованным генотипом и исходно не имеющих мутаций].

6 Другие выявленные значимые ННИОТ-ассоциированные мутации, включающие V106A/M, V108I, Y188C/H, P225H, и другие выявленные значимые НИОТ-ассоциированные мутации: M41L, D67N, K70E, Y115F, K219E.

7 Другими целевыми значимыми мутациями, но которые не были обнаружены в ходе данного исследования, для НИОТ являлись K70R, Q151M, L210W, T215F/Y, A62V, V75I, F77L, F116Y, T69D и для ННИОТ – G190C/T/V.

В группе пациентов, получавших эфавиренз, такими мутациями являлись Y181C и L100I. Как видно из табл.1, среди 465 пациентов, получавших базовый режим абакавир+ламивудин в сочетании с эфавирензом, мутация Y181C была обнаружена у 2, а мутация L100I – у 4 больных. В группе пациентов, получавших тенофовир+эмтрицитабин в качестве базового режима, мутация Y181C не обнаружена, а мутация L100I была выявлена только у 2 из 464 человек [5].

На основании приведенных данных можно сделать вывод, что в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших препараты группы ННИОТ, частота сочетаемости мутаций, приводящих к снижению эффективности ЭТР, ничтожно мала и сопоставима с частотой встречаемости мутаций резистентности к РАЛ. Таким образом, можно предположить, что РАЛ и ЭТР обладают сходным низким потенциалом в отношении развития резистености ВИЧ-1 к ним у пациентов, получающих терапию второй и последующих линий.

За последнее время было проведено 4 плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследования с ЭТР и РАЛ у пациентов, находящихся на оптимизированном фоновом режиме (ОФР – optimized background regimen) – DUET I [6] и DUET II [7], BENCHMRK I и II [8–10]. Прямых сравнительных исследований ЭТР и РАЛ не проводилось.

В исследованиях изучали сходные методы лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1, но они отличались по характеру ОФР, в частности, при использовании дарунавира/ритонавира (ДРВ/р). Все пациенты в исследованиях DUET получали фоновые ДРВ/р, тогда как в исследованиях BENCHMRK ДРВ/р получили менее половины пациентов [8–10].

Рандомизированные клинические исследования являются важным источником информации для клиницистов при выборе метода лечения. При этом наблюдается недостаток прямых сравнительных исследований клинической эффективности альтернативно назначаемых препаратов. Для таких ситуаций используется метаанализ.

Для сопоставления эффективности ЭТР и РАЛ N. Hawkins и соавт. [11] провели регрессионный анализ данных исследований DUET I и II, а также BENCHMRK I и II с учетом различий между популяциями исследований. Полученные результаты были включены в метаанализ при РНК ВИЧ < 50 копий/мл с конечной точкой ответа на терапию на 24-й неделе (табл. 2).

Таблица 2.

Метаанализ показал, что при учете различий в фоновой терапии два новых препарата, РАЛ и ЭТР, дают сходный терапевтический эффект [11].

Цель исследования – проведение фармакоэкономического анализа АРТ ЭТР и РАЛ у больных ВИЧ-инфекцией.

Материалы и методы

Как сказано выше, ЭТР и РАЛ показали сходную эффективность в достижении неопределяемой ВН. Соответственно при фармакоэкономическом исследовании ЭТР или РАЛ в ВААРТ для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов за основу нами был взят анализ минимизации затрат (СМА-анализ).

Анализ минимизации затрат является частным случаем анализа эффективности затрат (CEA – cost effectiveness analysis), при котором проводят сравнительную оценку двух и более вмешательств, характеризующихся идентичной эффективностью и безопасностью, но разной стоимостью. Фармакоэкономический анализ минимизации затрат (СМА – cost minimization analysis) был проведен в соответствии с применяемым в РФ Отраслевым стандартом «Клинико-экономические исследования» [12]. СМА-анализ проводили по следующей формуле:

СМА = C1 – C2, где:

СМА – показатель разницы затрат;

C1 – затраты на лекарственные средства при применении 1-го метода;

C2 – затраты на лекарственные средства при применении 2-го метода.

Были рассмотрены только затраты на лекарственные средства при оказании медицинской помощи больным с ВИЧ-1, поскольку остальные затраты для данной группы пациентов были приняты сопоставимыми. Стоимость препаратов сравнения была взята из цен Федерального тендера 2011 г. в рамках приоритетного Национального проекта «Здоровье».

Результаты и обсуждение

Оценка прямых затрат на лекарственную терапию РАЛ и ЭТР показана в табл. 3.

Таблица 3.

Примечание. МНН – международное непатентованное название.

Стоимость терапии в сутки рассчитывали, исходя из стоимости 1 мг препарата и рекомендуемой суточной дозы. Для РАЛ суточная доза составила 800 мг, для ЭТР – 400 мг. Затраты на лекарственную терапию РАЛ в год (364 дня) составили 371 578,48 руб., в то время как на терапию ЭТР – 222 258,40 руб.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что метод лечения пациентов ЭТР в сравнении с РАЛ являлся доминирующим.

Расчетное число больных, которое необходимо пролечить (NNT – number needed to treat) РАЛ так, как это обеспечивает ЭТР, составляет 1÷0,67 = 1,49 пациентов, т.е. на 1000 пролеченных РАЛ можно обеспечить равноэффективной терапией ЭТР 1490 ВИЧ-инфицированных.

Анализ чувствительности показал, что даже при увеличении цены за упаковку ЭТР на 65% его фармакоэкономическая эффективность сохраняется.

Таким образом, согласно результатам СМА-анализа, при сопоставимой эффективности годовая стоимость ЭТР на 149 320 руб. ниже стоимости РАЛ, что позволяет выбрать его в качестве третьего агента при проведении второй линии терапии ВИЧ-инфицированным резистентным пациентам.