Русский
На сегодняшний день комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ) остается единственным эффективным средством лечения людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ). Непрерывный пожизненный прием препаратов позволяет достигать подавления вирусной нагрузки (ВН), увеличения ожидаемой продолжительности жизни до общепопуляционной, снижения передачи вируса [1]. «Золотым стандартом» являются схемы АРТ, содержащие минимум 3 активных компонента: 2 нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) и основной агент, не относящийся к НИОТ. В качестве третьего компонента может быть назначен ингибитор интегразы ВИЧ (ИИ), ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) или ингибитор протезы (ИП), усиленный бустером [2–6].
При высокой противовирусной эффективности многие широко применяемые схемы в долгосрочной перспективе приводят к доказанному риску развития ишемической болезни сердца, остеопорозу, почечной/печеночной недостаточности, хронической болезни почек, сахарному диабету и другим нежелательным явлениям (НЯ), связанным с АРТ [7–10]. Необходимость лечения вторичной и сопутствующей патологии, старение популяции ЛЖВ, необходимость применения сопутствующих лекарственных средств ведут к полипрагмазии и повышенному риску межлекарственных взаимодействий [11].
По этим причинам многообещающими выглядят схемы АРТ, состоящие из двух действующих веществ [12, 13]. Это снижает риски потенциальных НЯ и делает возможным использование меньшего количества таблеток, что удобно для пациента и формирует лучшую приверженность лечению [14, 15]. Исследования показывают и экономическую выгоду – переход хотя бы 25% пациентов всего мира, получающих тройную схему АРТ, на двойную снизит прямые и косвенные расходы на сумму, приблизительно равную 3 млрд долларов в течение последующих 5 лет [16]. Основные опасения, связанные с применением двухкомпонентных схем, обусловлены риском неполного подавления репликации ВИЧ, всплесками ВН, развитием устойчивости вируса к применяемой терапии.
К настоящему времени в результате проведенных клинических исследований разрешены к применению разные варианты двухкомпонентных схем, которые рекомендованы для перехода на них пациентов, уже получающих АРТ и имеющих подавленную ВН [2–6].
Учитывая клиническую и экономическую значимость возможности применения двухкомпонентных схем, изучают эффективность и безопасность применения битерапии у пациентов, ранее не получавших лечения ВИЧ-инфекции. На сегодняшний день у таких пациентов все более широко применяется схема долутегравир и ламивудин (DTG + 3TC).
Для оценки эффективности и безопасности применения DTG + 3TC по сравнению со «стандартной» трехкомпонентной схемой долутегравир + тенофовир + эмтрицитабин (DTG + TDF + FTC) были проведены 2 крупномасштабных исследования GEMINI-1 и GEMINI-2, в которые был включен 1441 пациент старше 18 лет, ранее не принимавший АРТ, исключая пациентов, имеющих ВН > 500 000 копий/мл и мутации лекарственной устойчивости ВИЧ к НИОТ, ННИОТ и ИП; пациенты с клиническими проявлениями, соответствующими критериям СПИДа (за исключением случаев кожной саркомы Капоши); пациенты с количеством CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл пациенты с коинфекцией гепатитом В, а также беременные и женщины, осуществлявшие грудное вскармливание.
Результаты 48 нед. терапии показали не меньшую эффективность двойной схемы DTG + 3TC по сравнению с трехкомпонентной. Так, 91% пациентов, принимавших DTG + 3TC, и 93% пациентов, принимавших трехкомпонентную схему, достигли уровня ВН < 50 копий/мкл. Медиана достижения точки неопределяемой ВН в обоих случаях была равна 29 дням. При этом в группе, где была использована двойная схема АРТ, реже сообщалось о возникновении НЯ – в 18 и 24% случаев соответственно [17]. Анализ данных 96 нед. терапии соответствовал выводам, сделанным на 48-й неделе. Отсутствие вирусологической эффективности в группе принимавших DTG + 3TC наблюдали в 2% случаев, что было вызвано причинами, не связанными с препаратами (отказ от дальнейшего участия и низкая приверженность). Подтвердились данные и о менее частом по сравнению с трехкомпонентной схемой развитии НЯ, таких как диарея, головная боль, тревога, депрессия (19,6 и 25% соответственно) [18]. Данные трехлетнего наблюдения также показали высокую эффективность и безопасность схемы DTG + 3TC [19].
Как дополнительные ее преимущества были отмечены отсутствие негативного влияния на липидный профиль и нефротоксичности по сравнению со схемами, содержащими TDF [20]. Хотя DTG обладает способностью ингибировать почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT-2), участвующий в экскреции креатинина с мочой, что приводит к обратимому умеренному увеличению уровня креатинина в сыворотке и умеренному снижению скорости клубочковой фильтрации, в специальных исследованиях не установлено значимого снижения функции почек [21, 22].
Исследователи сообщают о взаимосвязи SLCA22A2 (гена, кодирующего органический катионный транспортер-2, белок клеточной мембраны, широко экспрессируемый в центральной нервной системе) и DTG, ингибирующего этот белок, что может приводить к возникновению нейропсихических расстройств, таких как тревога, суицидальные мысли, нарушение сна, агрессивность и головные боли [23–25]. Но вероятность развития НЯ со стороны нервной системы, требующих отмены DTG, невысока. В исследовании GEMINI-1/2 и в работе G. Baldin и соавт. [26] среди пациентов, перешедших на схему DTG + 3TC, лишь 4% прекратили ее прием в связи с появлением выраженных нейропсихических явлений [17–19, 27]. Немецкие исследователи показали, что 7,6% пациентов прерывали прием DTG в связи с подобными НЯ. Особенно часто эти состояния беспокоили женщин старше 60 лет [28].
Согласно последним данным, применение DTG связано с увеличением индекса массы тела [29–31]. В настоящее время патогенез не совсем ясен, но, по всей видимости, механизм действия препаратов класса ИИ связан с изменением функции и дифференцировки адипоцитов, в связи с этим назначение данных препаратов может быть нежелательно у ряда пациентов [32].
Применение схемы DTG + 3TC имеет и другие ограничения. Битерапия не подходит для быстрого старта АРТ в день постановки диагноза ВИЧ-инфекции, так как ее назначение возможно только после исследования уровня ВН, количества CD4+-лимфоцитов, определения наличия коинфекции вирусом гепатита В [4–6]. Несмотря на то что 3TC обладает активностью против вируса гепатита В, его генетический барьер достаточно низок по сравнению с TDF, что не позволяет использовать только 3TC при коинфекции ВИЧ + гепатит В [33, 34].
Также современные руководства не рекомендуют назначение схемы DTG + 3TC пациентам, которым не был проведен тест на наличие мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ к НИОТ и ИИ [4, 5]. Хотя отдельные клинические случаи показывают эффективность применения DTG + 3TC даже при наличии подобных мутаций, требуются дальнейшие исследования [35].
Возможность безопасного применения DTG при беременности до сих пор остается предметом дискуссии. Так, исследования, проведенные в Ботсване [36], показали более высокий процент дефектов нервной трубки плода в случаях получения женщиной во время беременности АРТ, содержащей DTG, по сравнению с другими схемами (0,3 и 0,1% соответственно). Данные национальных рекомендаций по этому поводу разнятся. Так, Европейские рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции советуют исключить DTG женщинам, планирующим беременность [5]. В то же время Американские рекомендации сняли ограничения на использование DTG-содержащих схем для женщин фертильного возраста, не исключающих возможность беременности [4]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, применение двойной схемы DTG + 3TC является возможным при условии, что ожидаемый эффект превышает риск DTG-ассоциированных осложнений [6]. Большинство клинических рекомендаций признают, что применение DTG-содержащих схем полностью безопасно только по истечении I триместра беременности, когда нервная трубка плода уже сформирована. В России, согласно действующим клиническим рекомендациям, применение DTG при беременности является возможным при условии обязательного информирования женщины о потенциальном тератогенном эффекте. Применение же любых двухкомпонентных схем во время беременности не рекомендовано [2, 3].
Пока нет данных о применении битерапии у детей и пациентов, получающих противотуберкулезную терапию.
Не совсем ясны и долгосрочная эффективность и безопасность DTG + 3TC у пациентов с выраженным иммунодефицитом и высокой ВН. Способность ВИЧ формировать резервуары и потенциально более низкое их «очищение» при приеме двух препаратов может приводить к поддержанию хронического воспаления и всплескам вирусной репликации. Так, согласно результатам итальянского исследования, схема DTG + 3TC была ассоциирована с увеличением показателей маркеров воспаления, что в перспективе ведет к развитию сопутствующих заболеваний, не связанных со СПИДом, даже в условиях вирусологической ремиссии [37]. Также пока отсутствуют клинические данные о долгосрочном применении схемы DTG + 3TC у пациентов с мутациями резистентности к НИОТ и ИИ в реальной клинической практике.
На сегодняшний день в отечественных клинических рекомендациях по лечению ВИЧ-инфекции битерапия может быть рекомендована в качестве альтернативной схемы для пациентов, ранее не получавших АРТ [3]. Клинические руководства американских и европейских коллег показывают эффективность и безопасность применения схемы DTG + 3TC, что делает ее более предпочтительной для начала АРТ у отдельных групп пациентов [4, 5].
В России клинические исследования по эффективности и безопасности DTG + 3TC у ранее не леченных пациентов проходили только в рамках многоцентровых исследований GEMINI-1/2 и включали всего 162 участника [17, 38]. Особенности эпидемии ВИЧ-инфекции в стране: рост числа новых случаев и необходимость увеличивать охват ЛЖВ лечением, большая доля лиц, употребляющих психоактивные вещества и имеющих потенциально невысокую приверженность лечению, молодой возраст пациентов, а также особенности циркулирующих субтипов ВИЧ диктуют необходимость более широкого изучения возможностей двухкомпонентных схем в качестве стартовой АРТ.
