Актуальность исследований взаимосвязи инфекционной и аллергической патологии существенно выросла в последние десятилетия XX в. Толчком к этому послужил эпидемический характер роста распространенности аллергических заболеваний среди различных групп населения, в первую очередь – детей, родившихся в 60–70-е годы. Уменьшение микробной и антигенной нагрузки, обусловленное повсеместным хлорированием воды, массовой вакцинацией населения, широким использованием антибиотиков и антисептиков, проведением других гигиенических и лечебно-профилактических мероприятий, способствовало не только формированию «асептического» образа жизни, снижению частоты и изменению структуры бактериальных и вирусных инфекций, но и вызвало рост числа не связанных с ними напрямую заболеваний – аллергических болезней [1]. Существовавшие до этого теории формирования аллергической патологии не способны были объяснить столь стремительный рост распространенности атопической бронхиальной астмы (БА), атопического дерматита (АтД), аллергического ринита (АР) и др., что позволило D.P. Strachan в 1989 г. выдвинуть «гигиеническую» теорию аллергии [2]. За прошедшие десятилетия правомочность «гигиенической» теории атопии была изучена как с эпидемиологической, так и с клинической и иммунологической позиций. Ключевым направлением исследований было выявление механизмов участия инфекционных агентов (включая различные группы вирусов, бактерий и паразитов), микробного окружения в развитии аллергических заболеваний [3]. Особый интерес ученых вызывает изучение иммунологических механизмов, препятствующих реализации атопической предрасположенности. В частности, основополагающим моментом «гигиенической» теории является дисбаланс Th1/Th2-иммунного ответа в сторону преобладания последнего, сопровождающийся повышением уровня провоспалительных цитокинов интерлейкинов-4 и -13 (ИЛ- 4 и ИЛ-13), что обусловливает гиперпродукцию иммуноглобулина Е (IgЕ) [4]. Однако и в данной, казалось бы, стройной схеме есть клинические противоречия, которые нельзя игнорировать. На протяжении последних десятилетий наблюдается рост не только Th2-опосредованных заболеваний, таких как атопический дерматит, БА, АР, но и неспецифических воспалительных заболеваний, в частности, болезни Крона и сахарного диабета [5]. В ряде исследований показано, что в популяции населения с высоким уровнем распространения глистных инвазий, сопровождающихся избыточным Th2-иммунным ответом, не наблюдается ожидаемого роста аллергических болезней [6]. Кроме того, эксперименты in vitro и на животных показали, что при инфекционном процессе реакция иммунной системы выражается не только исключительно активацией Th-клеток, но, в зависимости от условий эксперимента, и Th2 [7]. Наконец, по данным С. Braun-Fahlarder и соавт. [8], лимфоциты периферической крови детей, проживающих в среде с высокой микробной нагрузкой, в ответ на стимуляцию липополисахаридами бактериальных клеток отвечают угнетением продукции как Th1-, так и Th2-цитокинов.

Таким образом, несмотря на первостепенное значение баланса Th1/Th2-клеток в развитии аллергии, только этим фактом в достаточной мере нельзя объяснить эффекты, связанные с «гигиенической» теорией. Очевидно, что при рассмотрении последствий воздействия микробного окружения на наш организм необходимо учитывать и другие компоненты иммунной системы. К примеру, уровень сывороточного IgE, как и любого другого изотипа иммуноглобулинов, определяется не только трансформацией B-лимфоцитов в продуценты иммуноглобулинов, но и факторами, регулирующими терминальную дифференцировку уже активированных плазмоцитов, а также скорость секреции IgE. Одним из факторов, регулирующих эти процессы, является провоспалительный цитокин ИЛ-6, влияние инфекционных агентов на уровень которого до конца не изучено. Кроме того, необходимо учитывать и важность взаимодействия T-регуляторных (Treg) клеток с дендритными, играющими центральную роль в контроле иммунологической реактивности [9].

Подходя непосредственно к анализу современных данных о роли инфекций в развитии и течении аллергических заболеваний, хочется еще раз напомнить основные положения «гигиенической» теории: уменьшение контакта с инфекционными антигенами снижает возможность смещения сформировавшегося в антенатальном и неонатальном периоде Th2-клеточного иммунного ответа в направлении сбалансированного соотношения Th1- и Th2-ответов, что способствует персистированию аллергического ответа. Соответственно, эффекты от воздействия инфекционных агентов, равно как и микробного окружения, могут быть реализованы в трех направлениях: протективный (перенесенные ребенком в первые 2 года жизни инфекционные заболевания могут предотвращать развитии аллергии), триггерный (запуск генетических механизмов атопии и аутосенсибилизации), влияние на характер течения и тяжесть имеющихся аллергических заболеваний.

Роль вирусных инфекций в развитии аллергической патологии

Проблемы взаимосвязи вирусных инфекций как одной из самых массовых групп инфекционных заболеваний и атопических заболеваний обсуждаются достаточно давно. Как известно, иммунный ответ, индуцированный вирусными инфекциями, характеризуется активацией натуральных киллеров (NK), CD8+-лимфоцитов, CD4+ Тh1-клеток, секретирующих интерферон-γ (ИФН-γ). Последний способен ингибировать развитие Th2-обусловленного ответа, что, в соответствии с «гигиенической теорией» атопии, позволяет предположить снижение риска проявления атопического фенотипа после перенесенных в раннем детстве вирусных инфекций [10]. Однако накопленные данные достаточно противоречивы.

До настоящего времени продолжается дискуссия о значении респираторных вирусов, и главным образом респираторно-синцитиального (РС) вируса, в развитии гиперреактивности бронхов и БА. Внимание к проблеме изучения роли РС-инфекции в развитии аллергических заболеваний дыхательных путей обусловлено ее повсеместной распространенностью и наиболее частой регистрацией на первом году жизни. По данным C.E. Long и соавт. [11], более 80% детей переносят РС-инфекцию в течение первого года жизни, при этом лишь 1% заболевших госпитализируется в стационар с диагнозом РС-инфекции, и только 0,1% требуют проведения лечения в отделении интенсивной терапии. Это свидетельствует о том, что большинство случаев РС-инфекции у младенцев остаются неустановленными и являются одним их главных факторов, определяющих развитие бронхиолита, а в дальнейшем и хронической патологии органов дыхания [12].

Установлено, что РС-вирусная инфекция, перенесенная в раннем возрасте, способствует развитию иммунного ответа Th2-типа, характерного для атопической астмы [13]. Так, в исследованиях М. Román и соавт. [14] и K. Bendelja и соавт. [15] было отмечено снижение синтеза ИФН-γ в большей степени, чем ИЛ-4, мононуклеарными клетками периферической крови у больных РС-инфекций детей в сравнении со здоровыми. Полученные результаты свидетельствуют о формировании Th1-дефицитного иммунного ответа, и, следовательно, преобладании хелперных клеток 2-го типа, ответственных за развитие атопии.

В последние годы были раскрыты некоторые механизмы формирования гиперреактивности дыхательных путей при респираторных вирусных инфекциях. Как известно, мускариновые рецепторы типа М2, являясь антагонистами рецепторов 3-го типа, препятствуют рефлекторному бронхоспазму, блокируя ацетилхолин. Однако вирусная нейраминидаза способна вызывать дегликозилирование рецептора М2, уменьшая его сродство к ацетилхолину. Кроме того, как вирус, так и ИФН-γ уменьшают экспрессию гена рецептора M2. При наличии предшествующей атопии вирусная инфекция вызывает дисфункцию рецептора M2, активизируя эозинофилы, что сопровождается выбросом протеогликана-2, который, связываясь с рецептором M2, функционирует как эндогенный их антагонист [16].

На связь перенесенного в раннем возрасте РС-бронхиолита с последующей аллергической сенсибилизацией, формированием гиперреактивности дыхательных путей и БА указывает в своих исследованиях и M.G.L. Flynn [17]. По результатам продленного наблюдения за детьми, перенесшими РС-инфекцию до 3-месячного возраста, было установлено что к 7,5 годам у 30% развилась БА, в то время как среди неболевших – лишь у 3% (р < 0,001). У 23% детей, перенесших РС-инфекцию, астма развивалась в течение года. РС-инфекция коррелировала с большей частотой аллергической сенсибилизации по результатам prick-тестов (у 41 и 22% соответственно).

В то же время не все исследователи согласны с мнением об участии РС-инфекции в формировании БА у детей. Результаты нескольких долгосрочных наблюдений показали, что с возрастом рецидивы бронхиальной обструкции купировались, и не было отмечено развития ни одного случая БА через 5 и даже 10 лет после перенесенной РС-инфекции [18, 19].

Заслуживают внимания данные исследований о роли других респираторных вирусов в развитии атопической астмы. В частности, H.R. Anderson [20] сообщает, что среди детей, проживающих в горных районах Папуа-Новая Гвинея и имеющих высокие показатели заболеваемости ОРВИ, наблюдалась низкие показатели заболеваемости БА в сравнении с показателями у детей из прибрежных областей, для которых характерна более низкая заболеваемость респираторными инфекциями [20].

Полученные данные согласуются с результатами исследования M.G.L. Flynn [17], показавшего, что у детей, проживающих на островах Фиджи, популяционный показатель заболеваемости БА и частота выявления гиперреактивности бронхов была достоверно ниже, чем среди индийских детей, при том что уровень заболеваемости ОРВИ был более чем в 2 раза выше. Подобная тенденция наблюдалась и в странах Восточной Азии[21].

В настоящее время интенсивно изучается роль вновь обнаруженных респираторных вирусов в развитии аллергической патологии. Одним из них является метапневмовирус человека (HMPV). Уже первые исследования выявили достоверно большую частоту формирования астмы среди детей, перенесших HMPV-бронхиолит (OR = 5,21) в сравнении с РС-инфекцией (OR = 4,68) [22]. По мнению авторов, HMPV-бронхиолит, развившийся в раннем возрасте, был в сильной мере ассоциирован с БА и другими бронхообструктивными нарушениями в 3-й и 5-й годы жизни.

Установлено, что половина всех случаев обострения БА у взрослых и детей связана с риновирусной инфекцией [23]. Риновирусы способны индуцировать экспрессию молекул межклеточной адгезии ICAM-1 на эпителии респираторного тракта [24]. При изначально повышенной экспрессии ICAM-1 на слизистой оболочке верхних дыхательных путей у больных атопической БА репликация риновирусов легко осуществляется даже в нижних отделах дыхательных путей, провоцируя гиперреактивность бронхов.

Другие вирусы также могут влиять на бронхиальную реактивность и формирование БА. Так, у лиц, серопозитивных к вирусу кори, отмечали более высокий процент развития БА [25]. У них чаще наблюдались эпизоды свистящего дыхания, бóльшая чувствительность бронхов к метахолину и повышенный уровень общего IgE. На слизистой оболочке верхних дыхательных путей у детей с БА аденовирусную ДНК выявляли в 78,4% случаев по сравнению с 5% у здоровых детей, что указывает на возможное влияние длительно персистирующих в дыхательных путях вирусов на течение аллергического заболевания [26]. В исследовании, проведенном K.A. Callow [27] и посвященном изучению вирусологических и иммунологических механизмов экспериментальной коронавирусной инфекции, было отмечено утяжеление симптомов заболевания при наличии повышенного уровня IgE (> 150 Ед/мл), а также положительных кожных пробах с основными аллергенами у взрослых. Данный эффект был обусловлен активацией тучных клеток в слизистой оболочке дыхательных путей и повышением концентрации лейкотриена B4, сульфидопептидлейкотриена C4, и гистамина.

В настоящее время получены противоречивые данные о взаимосвязи распространенности аллергических заболеваний с гепатотропными вирусами. Ряд исследований продемонстрировали достоверное сокращение числа аллергических заболеваний, а также частоты обнаружения повышенных титров аллерген-специфических IgE среди детей и взрослых, перенесших гепатит А [28, 29], в то время как в других данный результат не был получен [30].

Единичны сведения об участии герпетической и цитомегаловирусной инфекции в развитии атопии [31].

На участие ротавирусной инфекции в развитии пищевой аллергии указывают данные исследования M.A. Firer и соавт. [32]. Установлено, что сенсибилизация к аллергенам коровьего молока достоверно чаще наблюдается у детей, перенесших ротавирусную инфекцию.

Крайне актуальным является изучение влияния аллергической патологии на течение и исходы широко распространенных инфекционных заболеваний в детском возрасте. В этом направлении за последние годы нами были проведены углубленные исследований клинико-иммунологических особенностей острых кишечных инфекций вирусной (ОВКИ) и бактериальной (ОБКИ) этиологии у детей с сопутствующим атопическим дерматитом (АтД) [33–36]. Было установлено, что у больных с АтД ОКИ характеризуются более частым острым началом с развитием основных клинических симптомов в 1-й день болезни (у 85,3% больных против 72,7% в группе сравнения; p < 0,05), высокой частотой среднетяжелых (67,1% против 53,9% соответственно; p < 0,05) и тяжелых форм (22,9% против 14,3%; p < 0,01). Достоверное чаще у таких больных наблюдалось волнообразное (26,8% против 15,1%; p < 0,001) и затяжное (13,0% против 4,5%; p < 0,001) течение ОКИ по сравнению с детьми без аллергической патологии, для которых было характерно гладкое течение заболевания (80,4% против 60,2%; p < 0,001).

В ходе исследований были получены данные о достоверно более высокой частоте поражения толстого кишечника при ОКИ у детей с АтД. Отсутствие достоверных различий в этиологической структуре кишечных инфекций [ведущее место занимали ротавирусы и другие диареегенные вирусные (61,4 и 60% в сравниваемых группах), среди бактериальных возбудителей наиболее часто выделяли сальмонеллы (суммарная доля – 21,9 и 25,9% соответственно)], а также сопоставимая с больными без аллергической патологии частота других клинических вариантов заболевания позволяют говорить о наличии предрасположенности к распространенному поражению желудочно-кишечного тракта при ОКИ на фоне АтД. Наиболее вероятной причиной этого могут являться конституциональные микроэкологические нарушения у детей-атопиков, а также неманифестные формы гастроинтестинальной пищевой аллергии.

Своеобразие клинической картины ОКИ, протекающих на неблагоприятном аллергологическом фоне, определялось в первую очередь высокой частотой регистрации и разнообразием симптомов интоксикации: снижение аппетита (67,5% против 56,7%; p < 0,05), беспокойство (50,6% против 36,7%; p < 0,05), а также возбуждение (29,4% против 9,4%; p < 0,05). Лихорадка присутствовала у большинства больных и в 47,6–49% случаев была выраженной. Наличие фоновой аллергической патологии способствовало удлинению лихорадочного периода и увеличению числа больных, у которых повышенная температура тела сохранялась на протяжении 6 и более суток.

Выраженность и длительность диарейного синдрома при ОКИ у детей с АтД имела следующие характеристики: у 75,8% больных наблюдали выраженный диарейный синдром (частота стула превышала 6 раз в сутки), а у каждого 3-го ребенка – жидкий стул более 10 раз в сутки; средняя длительность диарейного синдрома на 1,8 суток превышала таковую в группе сравнения (p < 0,05), и у каждого 5-го пациента он сохранялся более 8 суток (в группе сравнения – у 12,2%; p < 0,05).

Важную роль в патогенезе инфекционного процесса играют иммунологические механизмы регуляции гомеостаза. Адекватность иммунных реакций определяет особенности клинического течения и исход заболеваний. Проведенные нами исследования позволили установить существенные изменения иммунологической реактивности в данной группе пациентов. В остром периоде ОВКИ у детей с АтД выявлен преимущественно хелперно-индукторный вариант иммунного ответа, о чем свидетельствовали повышение содержания CD4+-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса (ИРИ). В группе сравнения, напротив, наблюдалась супрессорная направленность иммунных сдвигов: снижение уровня CD3+- (р < 0,001) и CD4+-лимфоцитов (р < 0,01), индекса CD4/CD8 (р < 0,05). В обеих группах регистрировали признаки недостаточности системы врожденного иммунитета: снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН), а также фагоцитарного индекса (ФИ) (в наибольшей степени – у детей с сопутствующим АтД), что сопровождалось компенсаторным повышением среднего уровня NK-клеток в сравниваемых группах больных.

В периоде реконвалесценции наблюдалось дальнейшее нарастание выявленных иммунных нарушений у детей с АтД: в динамике снижались количество CD3+- (р < 0,05), CD4+- и CD8+-лимфоцитов в крови (р < 0,01; р < 0,01), а также число NK-клеток (р < 0,001) и ФАН (р < 0,01). В группе сравнения отмечалось снижение количества CD4+-лимфоцитов (р < 0,01) при отсутствии значимой динамики уровня CD3+- и CD8+-клеток с одновременным восстановлением функциональной активности фагоцитарного звена иммунитета. Выявленные различия динамики иммунологических показателей позволяют говорить о более стойком характере иммунологических нарушений при вирусных кишечных инфекциях, протекающих на фоне АтД.

Показатели цитокинового профиля в остром периоде ОВКИ имели существенные различия в сравниваемых группах. У детей с АтД уровень ИЛ-4, продуцируемого Th2-лимфоцитами, достоверно превышал контрольные значения и показатели в группе сравнения во все периоды заболевания, что предполагает дисбаланс иммунорегуляторных механизмов по Th2-типу. Уровень Th1-ЦК – ИФН-γ и ИЛ-1β – был достоверно ниже (р < 0,05) показателей у больных без атопии в первые дни болезни. В периоде реконвалесценции отмечено нарастание дефицита ИФН-γ, что свидетельствует об истощении механизмов противовирусной защиты. Одновременно было выявлено 6-кратное повышение концентрации ИЛ-1β у больных с атопией, что является маркером нарастания выраженности аллергического воспаления на фоне вирусной инфекции. Достоверное снижение индекса ИФН-γ/ИЛ-4 отражало дальнейшее нарастание приоритета иммунного ответа Th2-типа. Содержание изучаемых цитокинов, а также нарастание величины индекса ИФН-γ/ИЛ-4 в динамике заболевания свидетельствовали о смещении функционального баланса Th1/Th2 (острый период) в сторону иммунного ответа Th1-типа (период реконвалесценции) при ОВКИ у детей без сопутствующей атопии.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о существенных различиях фазовой регуляции противовирусного ответа на фоне персистирующего аллергического воспаления и без него.

Особое внимание в нашей работе было отведено изучению влияния кишечных инфекций на течение и клинические проявления АтД у детей. Было установлено обострение кожного аллергического процесса на фоне ОКИ, что характеризовалось усилением зуда, гиперемии, увеличением площади поражения. Среднее значение индекса SCORAD в основной группе выросло с 38,4 до 51,2 баллов. Дальнейшее наблюдение выявило обострение АтД и увеличение индекса SCORAD в первые 3 мес. после перенесенной РВИ у 41,3–59,6% детей с тенденцией к стабилизации кожного процесса к 6-му месяцу. Одним из механизмов, способствующих утяжелению течения АтД, по нашему мнению, может быть нарушение кишечного биоценоза.

Объективным подтверждением нарастания уровня сенсибилизации организма на фоне РВИ являются результаты динамической оценки сывороточного уровня общего IgE. Было установлено, что в остром периоде РВИ как у больных с АтД, так и условно здоровых уровень общего IgE был достоверно повышен (p < 0,05). Причем, если в первом случае высокие титры общего IgE могли быть обусловлены сопутствующим аллергическим заболеванием, то его повышение в группе сравнения свидетельствует об участии аллергической реактивности в патогенезе РВИ. Дальнейшая динамика изменения уровня IgE была разнонаправленной и характеризовалась тенденцией к нарастанию в течение 3 мес. после перенесенного заболевания в группе больных АтД, реконвалесцентов РВИ и, напротив, достоверным снижением и нормализацией к 3 мес. после перенесенной РВИ в группе сравнения.

Роль бактериальных инфекций в развитии атопии

Как было отмечено ранее, одной из причин роста числа аллергических заболеваний в настоящее время явилось уменьшение микробной нагрузки на организм ребенка, обусловленное «стерильным» образом жизни, широким использованием антибиотиков и антисептиков, проведением вакцинаций и др. В последние годы появляются сообщения о протективной роли бактериальных инфекций желудочно-кишечного трата в развитии аллергических заболеваний. Имеющиеся данные позволяют выделить ряд возможных механизмов участия бактерий в предотвращении развития атопических заболеваний. Во-первых, бактериальные инфекции могут оказывать влияние на баланс Th-лимфоцитов 1-го и 2-го типов, что имеет существенное значение в развитии аллергических заболеваний [37]. Во-вторых, развитие инфекционного процесса может сопровождаться увеличением продукции ИЛ-10, который обладает противоаллергическими свойствами и ингибирует реакцию эозинофилов на липополисахарид в экспериментальных моделях аллергических заболеваний [38]. В-третьих, бактериальные антигены могут конкурировать с причинно-значимыми аллергенами [39]. В-четвертых, компоненты бактериальных продуктов могут также выступать в качестве супер­антигенов, вызывая активацию или подавление субклассов Т-клеток [40]. В-пятых, появляется все больше доказательств того, что взаимодействие бактерий с Toll-рецепторами мононуклеарных клеток сопровождается синтезом большого числа иммуносупрессорных цитокинов, препятствующих развертыванию аллергического каскада [41].

Активно изучаются патогенетические аспекты взаимосвязи H. pylori-инфекции (как одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций среди населения) и аллергических заболеваний. В ряде отечественных и зарубежных исследований приводятся данные, согласно которым H. pylori-инфекция в детстве может способствовать созданию иммунологического барьера против БА за счет иммунологических перекрестов Th-клеток в сторону угнетения Th2 [42]. По данным Н.М. Климкович и соавт. [43], среди H. pylori-серопозитивных детей в возрасте 2–17 лет доля больных БА была достоверно ниже, чем в группе H. pylori-серонегативных – 19,2% против 52,4% (p < 0,05) Было установлено, что влияние Н. рylori на атопические процессы связано с гиперпродукцией ИЛ-10, который ранее считался цитокином Th2-клеток. Исследованиями последних лет установлено, что ИЛ-10 может синтезироваться Тh1-клетками, оказывать влияние на продукцию противовоспалительных цитокинов (в том числе ИФН-γ), подавлять активацию Тh2-клеток. В экспериментах на животных доказано, что ИФН-γ может приводить к увеличению гиперреактивности бронхов и способствовать развитию тяжелого аллергического воспаления [44]. Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод об уменьшении интенсивности воспалительных процессов у больных БА и IgE-обусловленной сенсибилизации в ответ на гиперсекрецию ИЛ-10, вызванную сопутствующей H. pylori-инфекцией.

Существуют и противоположные мнения о влиянии H. pylori на течение атопических процессов: у больных с пищевой аллергией и хронической крапивницей зарегистрировано усиление IgE-опосредованных аллергических реакций в ответ на Н. рylori [45]. I.H. Galadari и соавт. [46], обследуя больных АтД, показали достоверно более высокую (p < 0,05) частоту обнаружения H. pylori. В исследовании G. Corrado и соавт. [47] была обнаружена прямая связь между частотой АтД как проявления пищевой аллергии и уровнем anti-H. pylori-антител и anti-CagA IgG.

К сожалению, данные о взаимосвязи других перенесенных бактериальных кишечных инфекций с развитием атопических заболеваний единичны. В работе итальянских ученых [48] установлено, что сальмонеллезная инфекция, перенесенная с первые 4 года жизни ребенка, сопряжена с достоверно более низкой частотой аллергического риноконьюнктивита (5,4%) и астмы (3,4%) в сравнении с вирусными кишечными инфекциями (13,8 и 12,6% соответственно; р = 0,019 и р = 0,006).

Заключение

Несмотря на многолетние исследования, многие аспекты взаимосвязи инфекционных болезней и аллергической патологии остаются нераскрытыми. В литературе обсуждаются вопросы влияния инфекционной патологии на частоту реализации генетической предрасположенности к аллергии, формирования аллергического процесса у лиц без наследственной предрасположенности, сроки манифестации атопии. В то же время остаются неизученными клинические и патогенетические аспекты влияния аллергических болезней на течение бактериальных и вирусных инфекций. Не разработана тактика реабилитации больных АтД, перенесших острые инфекционные заболевания, которая позволила бы снизить риск обострений, а также прогрессирования атопического процесса. Все это служит основой для новых экспериментальных и клинических исследований.