Еще в конце 90-х годов в нашей стране был разработан и выпущен Государственным предприятием по производству бактерийных препаратов Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера препарат иммуноглобулин человека против гепатита В. Одновременно на базе Пермского НПО «Биомед» создан препарат иммуноглобулина против гепатита В (ИГГВ) – антигеп®. С 2012 г. в филиале ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России Пермское НПО «Биомед» по разработанной технологии осуществляется промышленный выпуск антигепа® — единственного на сегодняшний день на отечественном рынке препарата ИГГВ, полностью соответствующего международным требованиям и мировым стандартам.

В связи с тем, что российские специалисты мало информированы о применении ИГГВ, целью настоящего аналитического обзора является обобщение мирового и российского опыта использования ИГГВ в течение почти 40 лет.

Применение ИГГВ в мировой практике здравоохранения

В начале 70-х годов ХХ столетия после получения четких доказательств связи австралийского (поверх­ностного) антигена – HBsAg с вирусом гепатита В (ГВ) и протективной активности антител к этому антигену встал вопрос о разработке препаратов для специфической профилактики ГВ. Уже в 1973–1975 гг. были получены первые коммерческие препараты ИГГВ, содержащие высокие титры антител к HBsAg (анти-HBs) и начаты их клинические и эпидемиологические испытания. Испытания ИГГВ особенно интенсивно проводились в течение 1975–1985 гг. Они продолжаются и в настоящее время в определенных группах населения и касаются расширения показаний к применению препарата. Еще в 1975 г. было показано, что достаточно высокие титры анти-HBs после введения ИГГВ сохраняются в крови реципиентов 2–3 мес. [1]. В более позднем исследовании американских специалистов [2] с использованием количественных референс-препаратов было продемонстрировано, что период полураспада введенных антител соответствует 17,5–25 дням. Через 4 мес. после введения ИГГВ анти-HBs в следовых количествах (1,7–8,9 мМЕ/мл) были выявлены лишь у 1–2% обследованных. С учетом того, что минимальный защитный титр анти-HBs составляет 10 мМЕ/мл (10 МЕ/л), можно заключить, что реальная защита после введения ИГГВ существует не больше 2 мес. Похожие данные были опубликованы также специалистами из Швеции [3], Чехии [4] и Польши [5].

Самый высокий риск заражения ГВ существует у пациентов, которым случайно перелили вируссодержащую кровь. Одной из групп высокого риска заражения вирусом ГВ являются пациенты, страдающие хронической почечной недостаточностью и получающие сеансы гемодиализа. Поэтому вопрос о предупреждении развития ГВ после случайной инокуляции вируссодержащего материала с помощью средств специфической профилактики весьма актуален. В большинстве исследований подтверждена более высокая эффективность ИГГВ [6]. В 1975 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого мультицентрового изучения эффективности нормального иммуноглобулина и ИГГВ у персонала и пациентов гемодиализных центров в США [7–9]. Было отмечено, что ИГГВ предупреждает в 2 раза больше случаев ГВ у персонала и в 3 раза больше – у пациентов. Эти же данные были подтверждены и в окончательном отчете об исследовании [7]. Все эти материалы подтверждают несомненную эффективность ИГГВ. Более позднее исследование проведено в Загребе, Югославия [10]. Было хорошо документировано, что пассивно введенные анти-HBs не оказывают интерферирующего действия на активный иммунный ответ после введения вакцины [11, 12]. В отличие от исследования, проведенного в Югославии, сравнительное изучение эффективности двух разных протоколов введения ИГГВ (только ИГГВ и ИГГВ + вакцина) для предупреждения развития инфекции у персонала, подвергшегося риску заражения вирусом ГВ, проведенное в Японии [13], показало значительные преимущества комбинированного применения препаратов. Среди персонала, получившего 1000 МЕ ИГГВ в первые 48 ч после возможного внедрения вируса и полный курс вакцинации по схеме 0–1–3 мес. манифестный ГВ в течение 12 мес. наблюдения был зарегистрирован всего в 4% случаев. В сравниваемой группе, получившей только ИГГВ в аналогичной дозе, этот показатель достиг 33%. Тем не менее, и в последней ситуации существенное число лиц (67%) было защищено от ГВ. Итальянские авторы [14] провели оценку экономической эффективности применения ИГГВ для предупреждения развития ГВ у медицинского персонала. Оказалось, что за счет применения ИГГВ за 3 года было сэкономлено 356 509 долларов США. На каждый затраченный доллар для проведения иммуноглобулинопрофилактики была получена итоговая экономия 3,39 доллара. Это чрезвычайно высокая экономическая эффективность мероприятия.

Наиболее трудно контролируемой является естественная передача вируса ГВ, которая реализуется вертикальным, половым и другими путями передачи возбудителя. Инфицирование новорожденных от матерей — хронических вирусоносительниц, особенно с признаками активной вирусной репродукции (HBeAg), с последующим развитием хронической инфекции достигает 90%. В этих случаях необходима экстренная специфическая профилактика. Изучению эффективности применения ИГГВ без одновременного применения вакцины против ГВ для предупреждения перинатального заражения вирусом ГВ посвящено множество исследований, проведенных в 80-х годах прошлого столетия. Часть из них проводилась по протоколам рандомизированных двойных слепых клинических испытаний. Результаты некоторых из них суммированы в табл. 1.

Схемы введения ИГГВ и дозы препарата варьировали, однако можно отметить, что первая доза иммуноглобулина всегда вводилась в первые часы после рождения ребенка. Все исследования показали достаточно высокую эффективность ИГГВ. У детей, которым вводили препарат, хроническое носительство HBsAg развилось в 0–40% случаев, тогда как в контрольных группах детей, не получавших ИГГВ, этот показатель достигал 25–92,3%. Наибольшая эффективность ИГГВ показана в европейских странах (Голландия, Италия, Норвегия), где не было зафиксировано развития хронического вирусоносительства у детей, получавших ИГГВ, а также в США и Австралии (формирование хронического носительства HBsAg – 9%). Лучшие результаты были продемонстрированы при использовании протоколов, предусматривающих введение нескольких доз ИГГВ в первый год жизни ребенка. Например, R.P. Beasley и соавт. [15–17] показали, что при введении 3 доз ИГГВ по 0,5 мл при рождении и далее в возрасте 3 и 6 мес. хроническое носительство HBsAg сформировалось у 26% детей, а при введении только одной дозы 1,0 мл при рождении – у 54%. Необходимость введения нескольких доз ИГГВ создает определенные неудобства, связанные с четкой организацией проведения мероприятия. Кроме этого, время защитного действия ИГГВ ограничено. В связи с указанным, после появления на рынке иммунобиологических препаратов вакцин против ГВ, иммунизация которыми обеспечивает длительную защиту от инфекции, внимание исследователей было привлечено к изучению протективной эффективности комбинированного применения ИГГВ (быстрая защита) и вакцины (длительная защита) для предупреждения перинатального заражения. Опубликованные результаты исследований по этому вопросу представлены в табл. 2.

Самым важным вопросом обоснования активно-пассивной профилактики ГВ у новорожденных является интерференция между поверхностным антигеном и антителами к нему (анти-HBs). Многими разносторонними исследованиями продемонстрировано отсутствие такой интерференции. Например, в публикации бразильских специалистов показано, что наличие анти-HBs у матери никак не отражается на эффективности вакцинации против ГВ у новорожденных [18].

В целом можно заключить, что комбинированное применение ИГГВ и вакцины оказалось более эффективным по сравнению с использованием этих препаратов отдельно. Это положение наиболее наглядно продемонстрировано в исследовании V.C. Wong и соавт. [19], проведенном в Гонконге, и исследовании K.J. Lo и соавт. [20, 21] – на Тайване. В первом из них хроническое носительство HBsAg после изолированного применения вакцины против ГВ в дозе 3 мкг по схеме 0–1–2–6 мес. сформировалось у 21% новорожденных, тогда как в группе детей, получивших 1 дозу ИГГВ при рождении в сочетании с вакцинацией против ГВ по выше приведенной схеме – только у 6,8%. У детей, получивших 7 доз ИГГВ в сочетании с вакциной, процент антигеноносительства удалось снизить даже до 2,9%. При этом в контрольной группе новорожденных хроническое носительство HBsAg было зафиксировано в 73,2% случаев. Несмотря на различия в схеме применения препаратов и их дозировке, результаты второго исследования, проведенного на Тайване, оказались аналогичными. В публикациях ряда специалистов отмечена 100% эффективность при комбинированном применении ИГГВ и вакцины [22–26]. Об эффективности пассивно-активной профилактики ГВ у новорожденных сообщают также W.K. Chung и соавт. (Республика Корея) [27], T. Mitsui и соавт. (Япония) [13], J. Rybacka-Atamaniuk (Польша) [28]. Разные исследователи использовали неодинаковые протоколы введения препаратов. Тем не менее, одно из правил четко соблюдалось всеми: первую дозу ИГГВ вводили в первые сутки после рождения и одновременно проводили аппликацию первой дозы вакцины. Наиболее часто использовали дозу ИГГВ 0,5 мл/кг. В 2006 г. опубликована работа специалистов из Великобритании [29], основанная на метаанализе 94 публикаций о применении ИГГВ для профилактики вертикальной передачи вируса ГВ. Важнейшим заключением этой публикации является вывод о том, что ИГГВ как при использовании в моноварианте, так и в сочетании с вакциной против ГВ значительно сокращает риск вертикальной передачи возбудителя от матерей-вирусоносительниц новорожденным. Одним из значимых аспектов применения ИГГВ является его использование в трансплантологии при пересадках печени для предупреждения рецидивов ГВ. Начиная с 90-х годов прошлого века, когда ИГГВ использовали как монопрепарат, и завершая последним десятилетием, когда ИГГВ стали применять в сочетании с нуклеозидными или нуклеотидными аналогами, показана его чрезвычайно высокая эффективность [30].

В середине 2000-х годов были сформулированы основные рекомендации по применению ИГГВ для профилактики ГВ [31, 32]. В обобщенном виде их можно представить следующим образом:

ИГГВ необходимо использовать при:

• высокой вероятности чрескожной инокуляции вируса ГВ при уколе иглой или другим острым предметом, контаминированным кровью, укусе или другом повреждении кожных покровов;
• высокой вероятности передачи через слизистые оболочки, например, попадание инфицированной крови на конъюнктиву глаза или другие слизистые;
• половая передача при незащищенном гетеросексуальном или гомосексуальном контакте;
• передача от матери-вирусоносительницы (больной хроническим ГВ) новорожденному;
• предупреждение рецидива ГВ после трансплантации печени с применением специфических антивирусных препаратов или без них;
• у не ответивших на вакцинацию против ГВ в случае вероятного контакта с вирусом ГВ.

В рекомендациях Комитета советников по иммунизации США [31] четко отражены некоторые из вышеперечисленных общих рекомендаций. В частности в этом документе указано, что новорожденным от HBsAg-позитивных матерей обязательно вводится 1 доза (0,5 мл) ИГГВ внутримышечно в течение ≤ 12 ч после рождения и одновременно первая доза вакцины. Вакцина вводится в другое место, нежели иммуноглобулин. В случае контакта с источником инфекции, позитивным по HBsAg, при котором существует вероятное чрескожное или чресслизистое проникновение вируса, назначается ИГГВ и вакцина против ГВ, при половом контакте или использовании одной иглы с HBsAg-позитивным лицом рекомендовано введение ИГГВ и вакцины. Кроме этого, ИГГВ и вакцина должны быть введены жертвам сексуального насилия, лица с известным HBsAg-позитивным статусом.

Таким образом, почти 40-летний опыт использования ИГГВ, накопленный специалистами разных стран, свидетельствует о высокой профилактической эффективности ИГГВ. Определены группы риска, которым с профилактической целью назначается ИГГВ, а также отработаны схемы введения препарата. ИГГВ широко используется в практике здравоохранения многих стран мира. Разные фармацевтические компании выпускают аналогичные препараты, но под разными торговыми названиями: Gammaprotect, Neohepatect («Биотест Фарма ГмбХ», Германия), гепатоимун (ЧАО «Биофарма», Украина) и др.

Применение ИГГВ в практике здравоохранения России

В СССР внимание к иммуноглобулинопрофилактике ГВ возникло в начале 80-х годов прошлого столетия [33], попытки разработки и производства ИГГВ были предприняты специалистами Центрального НИИ гематологии и переливания крови в Москве в начале 80-х годов [34]. Препарат получали из плазмы, содержащей анти-HBs, которую предварительно отбирали при тестировании на этот маркер множества порций донорской крови. Готовый препарат содержал анти-HBs в титре 1:25 600 при тестировании методом радиоиммунного анализа (РИА). Необходимо отметить, что определение концентрации антител по титрам методом РИА не является общепринятым методом и не позволяет стандартизовать препарат. Для этих целей необходимы специальные референс-препараты.

Важнейший вопрос о стандартизации ИГГВ решается одинаково в США и Великобритании, однако препарат, согласно фармакопеям этих стран, назначается в разных дозировках. Так, специфическая активность ИГГВ в 1 мл, по требованиям фармакопеи США (USP XXII, 1990), должна быть не ниже, чем в национальном референс-препарате, содержащем 50 МЕ/л. Препарат рекомендуется вводить взрослым из расчета 0,06 мл на килограмм веса. Взрослый человек весом 80 кг должен получить 4,8 мл препарата и в общей сложности не менее 240 МЕ анти-HBs. Новорожденным с целью профилактики перинатального инфицирования вирусом ГВ вводится 0,5 мл ИГГВ. При этом даются четкие разъяснения, что в случаях, когда у новорожденного высок риск перинатального инфицирования (мать – хроническая носительница вируса с активной репродукцией возбудителя или больна острым манифестным ГВ) ИГГВ обязательно назначается вместе с вакциной против ГВ. Показания к назначению ИГГВ для профилактики ГВ суммированы в издании Академии педиатрии США и Комитета советников по вакцинации США. В фармакопее Великобритании требования к препарату ИГГВ более высокие. В 1 мл ИГГВ должно содержаться не менее 100 МЕ анти-HBs. Новорожденным от матерей — хронических вирусоносительниц ИГГВ рекомендуется вводить в дозе 200 МЕ предпочтительно сразу после рождения или в первые 48 ч жизни.

В 2002 г. в Москве завершилось исследование по клинико-эпидемиологической оценке эффективности вакцинации против ГВ новорожденных детей, родившихся у женщин с НВ-вирусной инфекцией, и определению критериев к проведению активно-пассивной иммунизации новорожденных для предотвращения перинатального инфицирования вирусом ГВ [35]. Результатом этого исследования явилась разработка показаний к симультанному введению специфического иммуноглобулина и вакцины против ГВ. Комбинированное введение этих препаратов целесообразно детям, родившимся у матерей, больных острым ГВ, и у женщин с персистирующей НВs- и НВе-антигенемией. Оно полностью защищает новорожденного от инфицирования вирусом ГВ, не вызывает никаких побочных реакций и может быть рекомендовано для практического применения.

Комбинированное введение специфического иммуноглобулина и вакцины против ГВ показано в первые часы жизни новорожденным детям, родившимся у матерей, больных острым ГВ, или при наличии у женщины персистирующей НВs- и НВе-антигенемии. Одновременное их применение безопасно и эффективно защищает ребенка от развития перинатальной ГВ-инфекции: у 100% детей, получивших при рождении оба препарата, выявлено образование анти-HBs в протективных титрах [35].

В 1999–2004 гг. был проведен ряд клинических испытаний препарата антигеп®.

Исследования проходили на базе филиала ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России Пермское НПО «Биомед» совместно с кафедрами эпидемиологии и инфекционных болезней Пермской государственной медицинской академии им. академика Е.А. Вагнера Росздрава, ЗАО НПК «Комбиотех», а также в ряде лечебно-профилактических учреждений Перми [36–41].

Одной из целей проводимых исследований явилось изучение безопасности и иммунологической эффективности экстренной специфической профилактики новорожденных из групп риска с использованием препарата антигеп® и вакцины против ГВ. Оценка симультанной специфической профилактики ГВ проведена в экспериментальных исследованиях на лабораторных животных (кроликах) и рандомизированных клинических наблюдениях на детях. Новорожденные группы наблюдения получали одновременно в разные участки тела антигеп® и вакцину ГВ с последующим ее введением в 1 и 2 мес. Дети группы сравнения были привиты вакциной по схеме 0–1–2. Безопасность данной тактики оценивали по наличию поствакцинальных реакций и осложнений, иммунологическую эффективность – по определению анти-HВs в сыворотках крови по достижении ребенком возраста 6 мес. Защитные титры анти-HBs в крови животных при одновременном введении антигепа® и вакцины регистрировались уже через 1–3 ч, после вакцины – на 7-е сутки. При симультанной иммунизации пассивно вводимые антитела не снижали иммунологической эффективности вакцины и обеспечивали защиту в течение периода, необходимого для активной выработки антител. Эта тактика была использована для иммунизации новорожденных. Уровень серопротекции, частота и характер поствакцинальных реакций при активно-пассивной иммунизации не отличались от таковых в группе сравнения.

Таким образом, основной профилактикой вертикальной передачи вируса ГВ является активная вакцинация новорожденных в первые 12 ч жизни и далее по схеме 0–1–2–12, как предусмотрено национальным календарем прививок. Эффективность плановой иммунизации составляет 95–97%. Для увеличения числа защищенных до 99% во многих странах мира новорожденным, имеющим высокий риск заражения ГВ (активная репликация вируса, неизвестная активность ГВ у матери), в первые 12 ч после рождения одновременно с первой вакцинацией против ГВ проводят дополнительно пассивную иммунизацию специфическим иммуноглобулином. Это предусмотрено и инструкцией к отечественной вакцине против ГВ. Такой метод позволяет защитить ребенка с первых часов в течение первого месяца жизни, пока не синтезируются антитела в ответ на вакцину.

В настоящее время в России доступен отечественный препарат антигеп®, стандартизованный в МЕ и не отличающийся от зарубежных аналогов. Он может быть рекомендован к применению по известным схемам.