Значимость ротавирусной инфекции (РВИ) для общественного здравоохранения определяется ее широким распространением с формированием крупных очагов, тяжестью течения у детей раннего возраста, которая обусловливает необходимость оказания квалифицированной врачебной помощи и лечения в условиях стационара [1, 2].
Экономический ущерб от зарегистрированных заболеваний РВИ в РФ ежегодно превышал 6,6 млрд руб., а в 2019 г. оказался на 6-м рейтинговом месте и составил 8,4 млрд руб. [3].
По заключению ВОЗ, вакцинация детей первого года жизни является наиболее эффективной мерой снижения заболеваемости РВИ [4].
В настоящее время иммунизация против РВИ проводится более чем в 100 странах мира [4]. С 2014 г. в РФ вакцинация против РВИ включена в календарь прививок по эпидемическим показаниям, утвержденный Приказом Минздрава России от 21 марта 2014 г. № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».
Однако охват профилактической иммунизацией остается очень низким: в 2020 г. было привито лишь 3,68% детей до двух лет, в 2021 г. – 6,23%, в 2022 г. – 7,15%. В то же время популяционный эффект вакцинопрофилактики проявляется при охвате иммунизацией против РВИ не менее 60% детей до двух лет [4].
Одним из препятствий для внедрения вакцинопрофилактики РВИ являются сомнения в безопасности иммунизации, в частности опасения, что вакцинация вызовет такое осложнение, как инвагинация кишечника (ИК) [5, 6].
Из-за того, что одна из первых живых ротавирусных вакцин – RotaShield (Wyeth-Lederle) [7] ассоциировалась с повышенным риском ИК, оцениваемым в 1 на 10 тыс. реципиентов, с целью оценки развития данного осложнения были проведены крупные испытания вакцин следующего поколения с участием более 60 000 детей [8, 9].
Каждая из прошедших преквалификацию ВОЗ ротавирусных вакцин продемонстрировала хороший профиль безопасности: никаких серьезных побочных проявлений, кроме ИК, не зарегистрировано [4]. В некоторых регионах в рамках постмаркетингового наблюдения за применением обеих представленных на рынке ротавирусных вакцин был выявлен небольшой риск ИК (1–2 случая на 100 тыс. вакцинированных детей), т. е. в 5–10 раз ниже такового при применении ранее зарегистрированной вакцины RotaShield, а польза вакцинации против РВИ, проявившаяся в предотвращении тяжелой диареи и летальных исходов, намного превысила риск ИК [10].
К началу настоящего исследования большинство проектов по вакцинопрофилактике РВИ, реализованных в РФ в рамках региональных календарей прививок, по продолжительности не превышали 1–2 лет [11–13]. Отсутствовал отечественный опыт многолетней плановой иммунизации, а суммарное число привитых детей составляло менее 50 000, что не позволило оценить безопасность вакцинации в отношении вероятности развития ИК как поствакцинального осложнения.
Цель исследования – оценка безопасности многолетней вакцинации детей живой пентавалентной рекомбинантной ротавирусной вакциной в рамках пилотного проекта в г. Подольске Московской области.
Материалы и методы
Пилотный проект по вакцинопрофилактике РВИ осуществлялся в Подольске с 2015 г. До 2022 г. включительно для плановой иммунизации детей использовали единственную зарегистрированную на момент начала проекта в РФ вакцину против РВИ – живую оральную пентавалентную вакцину производства компании «Мерк, Шарп и Доум Корп.» (США; ЛП-001865 от 01.10.2012).
Детей вакцинировали по схеме, рекомендованной инструкцией к вакцине: 2–3–4,5 мес. Первая доза вакцины должна была быть введена как можно раньше после достижения ребенком возраста 1,5 мес. Последующие дозы вводили с интервалом 4–10 нед., при этом заключительная доза вакцины должна была быть введена до достижения ребенком возраста 32 нед. (8 мес.).
За годы реализации пилотного проекта охват детей прививками против РВИ превышал 60%, а в 2022 г. он составил 82% (рис. 1).
Ретроспективный анализ частоты регистрации случаев ИК (МКБ-10 К56.1) проведен по данным о госпитализации детей в хирургическое отделение городской больницы до (2013–2015 гг.) и на фоне (2016–2022 гг.) проведения прививок против РВИ. Также изучены сведения о серьезных побочных проявлениях после иммунизации (ПППИ) (форма №058у, форма 2 и акты расследования), поступившие в Территориальное управление Роспотребнадзора по Московской области в 2016–2022 гг.
Оценку причинно-следственной связи случая ИК с проведенной вакцинацией проводили по методике ВОЗ [14] и в соответствии с «Методическими рекомендациями по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации)» (утв. Минздравом России 12.04.2019).
В основу эпидемиологического анализа положены описательно- оценочные и аналитические методы.
Статистическую обработку данных проводили при помощи стандартного пакета MS Excel 2019.
Результаты
За 7 лет реализации проекта в Подольске было проведено 38 144 прививки против РВИ. По данным Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Московской области, в 2016–2022 гг. не было зарегистрировано ни одного случая серьезного ПППИ после введения вакцины против РВИ.
Ретроспективный анализ данных о госпитализации детей в хирургическое отделение городской больницы показал, что на фоне проведения прививок против РВИ частота регистрации случаев ИК (МКБ-10 К56.1) не изменилась (рис. 2).
За 10 лет диагноз ИК был поставлен 21 ребенку. Из них только четверо были привиты против РВИ: двое получили полный курс прививок, двое – только две прививки.
При оценке причинно-следственной связи случаев ИК с введением ротавирусной вакцины, согласно алгоритму ВОЗ (рис. 3), необходимо было дать ответы на три основных вопроса: имеются ли убедительные фактические данные в пользу других причин ПППИ; известно ли о причинной связи ПППИ с вакциной/вакцинацией; произошло ли ПППИ в период повышенного риска развития поствакцинальных осложнений. Исходя из данных литературы, на первый и второй вопросы были даны утвердительные ответы.
На втором этапе, следуя алгоритму ВОЗ, была проведена оценка сроков развития ИК. Было установлено, что все 4 случая инвагинации по срокам развития заболевания после прививки не соответствуют определению поствакцинального осложнения: период максимального риска возникновения ИК1 по данным метаанализа [15] не превышает 42 дней после первой или второй прививки. Как показали данные расследования, сроки заболевания 4-х детей в Подольске составили от 69 дней до 5 лет после получения последней дозы вакцины (табл. 1).
Таким образом, прививочный анамнез (три или две прививки против РВИ) и сроки развития патологических проявлений после вакцинации свидетельствуют об отсутствии причинно-следственной связи между случаями ИК и введением ротавирусной вакцины.
Обсуждение
Известно, что развитие ИК у детей раннего возраста может быть обусловлено целым рядом факторов. В их числе: неправильное введение прикорма (слишком обильный прикорм, преждевременное использование плотной пищи), интестинальные формы аллергии, усиленная перистальтика кишечника, недавно перенесенная вирусная респираторная или кишечная инфекция, аномалии развития кишечника и др. [16]. Непосредственной причиной ИК у детей первого года жизни многие авторы считают расстройство правильного ритма перистальтики, заключающееся в нарушении координации сокращения продольных и круговых мышц с преобладанием сократительной способности последних. Кроме того, развитию данной патологии способствует возрастная физиологическая незрелость ферментативного аппарата кишечника [17, 18].
Следовательно, случаи ИК регистрируются постоянно, вне зависимости от того, проводится вакцинация против РВИ или нет. Средний показатель заболеваемости составляет 74 случая (в диапазоне 9–328) на 100 тыс. детей в возрасте до 1 года, но варьирует в зависимости от географических регионов, с более высокими показателями в некоторых частях Азии [19]. Причины региональных различий четко не определены, но могут быть связаны с множеством факторов, включая генетическую предрасположенность, циркулирующие патогены, различия в организации вскармливания, а также различия в диагностической практике и доступности медицинской помощи [20].
В РФ частота острой кишечной непроходимости составляет 5 случаев на 100 тыс. чел., являясь причиной от 3 до 5% поступлений больных в хирургические стационары [21].
В настоящем исследовании было показано, что фоновый уровень заболеваемости детей ИК в городе с начала пилотного проекта не изменился: в период 2013–2015 гг. среднее число ежегодно регистрируемых случаев ИК составило 2,7 , а на фоне проведения прививок против РВИ (2016–2022 гг.) – 2, что в показателях на 100 тыс. детей в возрасте до 6 лет составило 16,55 и 7,66 в довакцинальный период и после начала вакцинации соответственно.
Риск развития ИК после вакцинации против РВИ стал предметом широкого обсуждения в результате негативного опыта применения вакцины RotaShield (производства Wyeth-Lederle).
Последующие многочисленные исследования и многолетние наблюдения за безопасностью живых ротавирусных вакцин следующего поколения показали отсутствие или низкий риск ИК в поствакцинальном периоде [4, 5, 8, 19, 22].
Так, общая оценка относительного риска ИК в течение 7 дней после иммунизации пентавалентной вакциной составляла 5,5 после первой дозы и 1,7 после второй дозы [15]. В исследовании безопасности пентавалентной вакцины, проведенном в Китае, частота ИК среди вакцинированных составила 55,59 (95% ДИ 22,35–114,54) на 100 тыс. человеко-лет, среди невакцинировнных – 86,64 (95% ДИ 64,90–113,32) на 100 тыс. человеко-лет. Достоверных различий в частоте возникновения ИК между двумя когортами не выявлено [23]. Как следует из многолетних постмаркетинговых наблюдений, ИК, как правило, возникает после введения первой дозы вакцины [15]. В ходе пилотного проекта в Подольске половина случаев ИК имели место после полного курса иммунизации, т. е. введения трех доз вакцины, а остальные случаи – в период после введения второй дозы.
По данным [24–26], пик развития ИК после введения живой ротавирусной вакцины приходится на разгар вакцинального периода – 3–7-й день после введения вакцины – и связан с размножением в кишечнике вакцинного вируса.
В настоящем исследовании минимальный срок между введением последней дозы вакцины и развитием ИК составил 69 дней, что многократно превышает срок максимального риска развития данного осложнения, установленный в масштабных и многолетних исследованиях. Проведенная по методике ВОЗ оценка не выявила причинно-следственную связь между вакцинацией против РВИ и развитием ИК.
Таким образом, результаты многолетней плановой вакцинации детей первого года жизни в Подольске подтвердили опубликованные ранее данные о безопасности массового применения преквалифицированных ВОЗ пероральных ротавирусных вакцин в различных странах мира.
Для объективного подтверждения безопасности иммунизации при организации вакцинопрофилактики РВИ необходимо осуществлять мониторинг побочных проявлений, в том числе ИК [19, 27].
Выводы:
1. В ходе пилотного проекта по плановой вакцинопрофилактике РВИ после введения 38 144 доз пентавалентной вакцины отмечено отсутствие серьезных нежелательных проявлений, а также отсутствие роста заболеваемости ИК среди детей в возрасте до 6 лет.
2. При организации вакцинопрофилактики РВИ необходимо осуществлять мониторинг побочных проявлений, в том числе ИК. При расследовании случаев поствакцинальных осложнений необходимо следовать Методическим рекомендациям по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации (утв. Минздравом России 12.04.2019).
