Комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ) пока остается единственным эффективным средством лечения людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ). «Золотым стандартом» являются схемы АРТ, содержащие минимум 3 активных компонента [1–5]. При высокой противовирусной активности многие широко применяемые схемы в долгосрочной перспективе могут приводить к развитию ишемической болезни сердца, остеопорозу, печеночной недостаточности, хронической болезни почек, сахарному диабету и другим нежелательным явлениям (НЯ), связанным с АРТ [6–8]. Необходимость применения сопутствующих лекарственных средств ведет к полипрагмазии и повышенному риску межлекарственных взаимодействий [9].
Новые подходы к АРТ предполагают применение двухкомпонентных режимов, которые уменьшают риски потенциальных НЯ, улучшают приверженность терапии, снижают стоимость лечения [10–12]. На сегодняшний день большинство клинических рекомендаций предлагают использовать двухкомпонентные схемы для симплификации терапии у пациентов с уже подавленной вирусной нагрузкой. Согласно отечественным клиническим рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции битерапия может быть назначена пациентам, ранее не получавшим АРТ, в качестве альтернативной схемы [2]. Клинические руководства американских и европейских коллег также рассматривают двойные режимы как предпочтительные для начала АРТ у отдельных групп пациентов [3, 4]. Одной из наиболее перспективных двухкомпонентных схем для назначения ранее нелеченным пациентам является комбинация долутегравира и ламивудина (DTG + 3TC). В России клинические исследования по эффективности и безопасности DTG + 3TC в группе ЛЖВ проходили только в рамках многоцентровых исследований GEMINI-1/2 [12, 13].
Основные опасения применения битерапии у ранее нелеченых пациентов связаны со способностью ВИЧ формировать вирусные резервуары и потенциально более низким их «очищением», что может поддерживать хроническое воспаление, приводить к всплескам вирусной репликации с развитием устойчивости ВИЧ к применяемым препаратам. Определение размера резервуара позволяет оценивать риски быстрой прогрессии заболевания, развития ВИЧ-ассоциированных и сопутствующих состояний, делать прогноз неэффективности АРТ. Косвенное измерение резервуара ВИЧ возможно через иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4- и CD8-лимфоцитов). Новые исследования предлагают более точную методику оценки вирусных резервуаров путем определения количества ДНК ВИЧ в лейкоцитах крови [14].
Исследования резервуаров ВИЧ, проведенные среди пациентов, перешедших на схему DTG + 3TC со стандартного трехкомпонентного режима, показывают неоднозначные результаты. Ряд из них демонстрируют сопоставимую эффективность снижения объема резервуаров ВИЧ в клетках крови при получении пациентами двойных и тройных режимов АРТ, в других исследованиях показано, что битерапия уступает тритерапии по эффективности влияния на иммунологические маркеры воспаления и вирусные резервуары [15–17].
Цель работы – оценка динамики резервуаров ВИЧ на фоне применения двухкомпонентной схемы АРТ DTG + 3TC у пациентов, ранее не получавших лечение.
Материалы и методы
Проведено пострегистрационное открытое несравнительное исследование, в максимальной степени приближенное к реальной клинической практике. Набор пациентов проходил на базе клинико-диагностического отделения СПИД Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора в период 2021–2022 гг.
Критерии включения: пациенты с подтвержденной ВИЧ-инфекцией, 18 лет и старше, не имеющие опыта приема АРТ (включая до- и постконтактную профилактику ВИЧ-инфекции); РНК ВИЧ в плазме крови < 500 000 копий/мл; CD4-лимфоциты > 200 клеток/мкл; отсутствие беременности и кормления грудью; отсутствие гепатита B; отсутствие состояний, требующих применения препаратов, имеющих известные лекарственные взаимодействия с DTG и/или 3TC; подписанное информированное согласие.
Пациенты начинали прием АРТ по схеме: DTG 50 мг/сут и 3TC 300 мг/сут в один прием.
Сбор данных проходил на трех основных визитах: неделя 0 (до начала АРТ), через 24 и 48 нед. приема АРТ. Пациенты обследованы согласно клиническим рекомендациям по лечению больных ВИЧ-инфекцией [2]. Для измерения резервуаров ВИЧ проведено количественное определение ДНК ВИЧ в клетках крови с помощью набора реагентов «АмплиСенс® ДНК-ВИЧ-монитор-FL» (Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия).
Для оценки эффективности АРТ учитывали следующие показатели: доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 50 копий/ мл на визитах сбора данных; частота вирусологических неудач (РНК ВИЧ > 500 копий/мл); динамика абсолютного и процентного содержания СD4+-, СD8+-лимфоцитов, соотношение СD4+/CD8+; динамика внутриклеточных резервуаров ВИЧ. Безопасность оценивали на основании частоты развития и степени тяжести НЯ по данным субъективных жалоб, результатов рутинного осмотра и лабораторных исследований [2].
Для статистической обработки данных применены показатели описательной статистики, сравнение парных выборок и корреляционный анализ с использованием программного пакета Microsoft Excel (Windows XP). При сравнении выборок различия между группами считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
В данный этап исследование включены 30 пациентов, начавших лечение по схеме DTG + 3TC, основные характеристики группы представлены в таблице.
Завершили 48 нед. лечения 29 пациентов, 1 пациент выбыл из исследования до недели 24 в связи с переездом в другой город. В течение 48 нед. не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами, требовавших изменения схемы лечения. Клиническое прогрессирование инфекции в виде развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний – рецидивирующая герпетическая инфекция средней степени тяжести – зафиксировано у 1 пациента .
Всеми пациентами был достигнут критерий вирусологической эффективности АРТ (РНК ВИЧ < 50 копий/мл) к 24 нед. лечения и сохранялся до конца исследования.
Наблюдалась положительная иммунологическая динамика в виде увеличения абсолютного и относительного количества CD4+-лимфоцитов (среднее количество CD4+-лимфоцитов на неделе 0 – 526 клеток/мкл, 24%; на неделе 24 – 731 клеток/мкл, 32%; на неделе 48 – 747 клеток/мкл, 34% (p < 0,05)). Отмечено также достоверное повышение иммунорегуляторного индекса: среднее соотношение CD4/CD8 на неделе 0 – 0,55, на неделе 24 – 0,81, на неделе 48 – 1,06 (p < 0,05).
Размер резервуаров ВИЧ до лечения значительно варьировал от 0 до 2260 копий ДНК ВИЧ на 1 млн клеток. Отмечена высокая положительная корреляционная связь между количеством ДНК ВИЧ в клетках и концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови (r = 0,8) и слабая отрицательная корреляция с количеством CD4-лимфоцитов (r = –0,4) и иммунорегуляторным индексом (r = –0,3). На фоне АРТ корреляция между объемом резервуаров и показателями иммунитета становилась статистически незначимой. Корреляционная связь количества CD4-лимфоцитов и РНК ВИЧ в плазме крови до начала АРТ была слабой (r = –0,3). Значимой корреляционной связи между размером резервуаров ВИЧ и длительностью инфекции на основании установления диагноза не выявлено (r = -0,2).
На фоне приема DTG + 3TC выявлена тенденция к снижению объема вирусных резервуаров, средний показатель ДНК ВИЧ на неделе 0 составил 480 копий на 1 млн клеток, на неделе 48 – 220 копий на 1 млн клеток (p < 0,05). У 2 пациентов на неделе 48 наблюдалось увеличение размера вирусного резервуара по сравнению с исходным (рисунок, см. на вклейке). При этом у данных пациентов сохранялось стабильное подавление репликации ВИЧ (РНК ВИЧ < 50 копий/мл), отмечен прирост числа CD4-лимфоцитов, не было диагностировано клинически значимых вторичных и сопутствующих состояний.
Обсуждение
Изучение эффективности и безопасности применения DTG + 3TC в исследуемой группе показало сопоставимые результаты с клиническими исследованиями GEMINI-1 и -2 [12, 13]. Полученные данные о резервуарах ВИЧ частично совпадают с результатами, описанными в исследованиях у пациентов до начала лечения и получающих стандартные трехкомпонентные режимы АРТ. Некоторые авторы отмечают наличие корреляции содержания ДНК ВИЧ в клетках крови не только с вирусной нагрузкой и уровнем CD4+-лимфоцитов, но и с длительностью ВИЧ-инфекции и показателем иммунорегуляторного индекса [18–20].
Анализ индивидуальной динамики содержания ДНК ВИЧ в клетках крови показал, что при общей тенденции к снижению объема резервуаров через 48 нед. АРТ, у некоторых пациентов через 24 нед. лечения происходило временное повышение уровня ДНК ВИЧ в клетках крови. А у 2 пациентов на неделе 48 отмечено увеличение размера вирусного резервуара по сравнению с исходным.
Ограничением исследования является небольшое число участников, что не позволяет провести достоверный анализ в выделенных подгруппах пациентов. Дальнейшее наблюдение и увеличение выборки позволит получить дополнительные данные о влиянии двойных схем АРТ на показатели вирусных резервуаров и их значении в течении и лечении ВИЧ-инфекции.
Выводы
1. Применение DTG + 3TC у пациентов, ранее не получавших АРТ, показало клиническую, иммунологическую и вирусологическую эффективность в течение 48 нед.
2. Размер резервуара ВИЧ до лечения был выше у пациентов с высокой вирусной нагрузкой и более низкими показателями CD4-лимфоцитов.
3. Объем вирусных резервуаров снижался на фоне применения DTG + 3TC.
4. Дальнейшие изучение концентрация ДНК ВИЧ в клетках крови и оценка иммунорегуляторного индекса у пациентов, получающих различные режимы АРТ, поможет получить информацию о дополнительных факторах для принятия решения о начале АРТ двумя препаратами или об упрощении терапии, а также для оценки эффективности лечения в долгосрочной перспективе.
