Пневмококковые инфекции (ПИ) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний стрептококковой этиологии, являясь причиной значительного числа внебольничных пневмоний, бронхитов, средних отитов, синуситов, а при генерализации процесса – септических состояний и менингита. В этиологической структуре внебольничных пневмоний в странах Евросоюза доля пневмококка колеблется от 11,9% в Италии до 68,3% в Финляндии и превышает 40% в таких странах, как Великобритания (42,1%), Нидерланды(44,5%) и Швейцария (48,9%) [1]. По данным ВОЗ, от ПИ ежегодно умирает 1,6 млн человек, в том числе от 0,7 до 1 млн детей [2]. Среди детей в возрасте до 5 лет, не инфицированных ВИЧ, ежегодно регистрируют примерно 14,5 млн случаев инвазивной пневмонии и бактериемии, из которых 735 000 заканчиваются летально [3].

Показатели заболеваемости пневмококковым менин­гитом (ПМ) в мире колеблются от 1–2 на 100 тыс. населения в странах Европы и США до 20 на 100 тыс. населения в развивающихся странах. В 2013 г. уровень заболеваемости ПМ в США составлял 0,81 на 100 тыс. населения при летальности 19–26%. В этиологической структуре гнойных бактериальных менингитов пневмококк занимал 61% [4]. Летальность при ПМ составляет от 16 до 37%, а неврологические последствия у переболевших, такие как потеря слуха, неврологический дефицит и когнитивные нарушения встречаются у 30–52% пациентов [5]. Риск заболевания и вероятность летального исхода при инвазивных формах ПИ (ИФПИ) повышаются с возрастом, при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний и иммунодефицитов различного генеза [6, 7].

В России из 500 000 случаев пневмоний в год пневмококковую этиологию имеют 76% случаев у взрослых и до 90% – у детей в возрасте до 5 лет. Частота пневмококкового бактерионосительства у детей в возрасте от 3 мес. до 17 лет в Екатеринбурге и некоторых городах Свердловской области определялась на уровне 19,5%, при гнойном среднем отите – 20,9%, при риносинусите – 30,7% [8]. По данным Роспотребнадзора, в 2013 г. (до начала массовой иммунизации против ПИ) заболеваемость детей первого года жизни внебольничными пневмониями составила 1216 на 100 тыс., среди детей в возрасте 1–2 года — 1444 на 100 тыс. [9]. По расчетным данным экспертов, на 1 случай ПМ у детей в возрасте до 5 лет приходится 10 случаев пневмококковой бактериемии, 120 случаев внебольничной пневмонии и 2300 случаев острого среднего отита [10]. В 2018 г. заболеваемость внебольничными пневмониями в среднем составила 491,67 на 100 тыс. населения, что на 16% больше, чем в 2017 г. (412,32 на 100 тыс. населения). Самый высокий показатель заболеваемости отмечен в Ненецком автономном округе – 1219,10 на 100 тыс. населения. Показатель смертности при внебольничной пневмонии в среднем составлял 4,25 на 100 тыс. населения, летальность варьировала от 0 до 25,8%. Доля детей в общей структуре внебольничных пневмоний составляла 38%. Самый высокий показатель заболеваемости отмечен в возрастной группе от 1 года до 2 лет (1505,44 на 100 тыс. детей). Показатель смертности среди детей до 17 лет составлял 0,3 на 100 тыс., что в 14 раз ниже, чем среди взрослых [11].

По данным Референс-центра по мониторингу за бактериальными менингитами на базе ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотреб­надзора, уровень заболеваемости ПМ в Российской Федерации за период 2010–2018 гг. находился в диапазоне 0,19–0,25 на 100 тыс. населения с тенденцией к росту. В 2018 г. наиболее уязвимыми группами были дети в возрасте до 5 лет и взрослые старше 25 лет. Показатель заболеваемости ПМ среди детей до 5 лет составил 0,66 на 100 тыс., превысив общий показатель заболеваемости среди всех возрастных групп в 2,6 раза. Отмечен рост заболеваемости ПМ среди лиц в возрасте от 25 до 44 лет на 22% по сравнению с 2017 г. (с 0,18 до 0,22 на 100 тыс.). Чаще ПМ болели мужчины: заболеваемость среди них в 2018 г. составляла 0,29 на 100 тыс., среди женщин – 0,22. Уровень заболеваемости ПМ жителей городов в 2 раза превышал заболеваемость сельского населения (0,29 против 0,14 на 100 тыс.). Чаще всего случаи ПМ регистрировали в группах неработающих и пенсионеров, а также «неорганизованных детей». Показатель летальности при ПМ составлял 18%. Среди взрослых наиболее тяжело заболевание протекало у лиц в возрасте 65 лет и старше (летальность – 25%), а также в возрастной группе 45–64 лет (летальность – 23%). У детей в возрасте до 5 лет летальность при ПМ определяли на уровне 15%, в том числе у детей 2–4 лет – 22% [12].

Вакцинация против ПИ

Будущее в борьбе за снижение заболеваемости ПИ принадлежит профилактике, а не терапевтическому лечению [13]. В 2012 г. ВОЗ представила Глобальный план, одобренный Всемирной ассамблеей здраво­охранения, согласно которому иммунизация должна стать основной стратегией профилактики инфекционных заболеваний, а новое десятилетие было объявлено десятилетием вакцин. При этом страны несут основную ответственность за создание соответствующей системы вакцинопрофилактики населения. Согласно позиции ВОЗ, иммунизация против ПИ является единственной эффективной мерой в борьбе с пневмококковыми заболеваниями, для чего рекомендовано внести в национальные календари прививок вакцинацию детей первых 2 лет жизни пневмококковыми конъюгированными вакцинами (ПКВ). В 2015 г. 153 страны включили в свои национальные календари прививок вакцинацию против ПИ, с 2014 г. в этот список входит и Российская Федерация1.

Попытки профилактики ПИ с помощью вакцин исследователи предпринимали с начала ХХ в., однако защитные свойства препаратов были недостаточны. Первой наиболее удачной вакциной против пневмококка оказалась поливалентная (14 серотипов) полисахаридная вакцина, которую разработал и применил Роберт Аустриан в Южной Африке в 1976 г. Он иммунизировал рабочих золотых приисков, снизив среди них заболеваемость пневмониями более чем на 80%. Тогда же было установлено, что наибольшая эффективность вакцинации проявляется в том случае, если состав вакцины содержит не менее 80% серотипов пневмококка, циркулирующих на данной территории [14]. В 1981 г. компанией Sanofi Paster (Франция) была создана 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (ППВ23) «Пневмо 23» (Pneumo 23). Она включает в себя очищенные капсульные полисахаридные антигены серотипов пневмококка 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F. Изоляты пневмококка указанных серотипов ответственны более чем за 90% инвазивных форм ПИ у взрослых [15]. Была доказана возможность комплексной профилактики ПИ и гриппа путем сочетанного использования вакцин ППВ23 и «Ваксигрипп» (Vaxigrip) того же производителя [16]. Наряду с рекомендациями вакцинировать лиц, страдающих хроническими заболеваниями, иммунокомпрометированных больных2 и лиц пожилого возраста было предложено вакцинировать отдельные профессиональные группы. Например, в Великобритании в 2012 г. были внесены изменения в национальный календарь прививок с рекомендацией вакцинировать сварщиков вакциной ППВ23. В США вакцинацию против гриппа и ПИ было рекомендовано проводить лицам, занятым на добыче угля, а также имеющим контакт с пылью и асбестом [17].

Несмотря на достаточно высокий уровень защиты после применения ППВ23 у взрослых, она оказалось малоэффективна для детей младше 2 лет из-за возрастных особенностей формирования иммунного ответа. Кроме того оказалось, что к ряду серотипов (6A, 14, 19F, 23F), наиболее часто вызывающих инвазивные формы ПИ у детей до 5 лет, иммунный ответ был недостаточным [18]. Невысокая эффективность ППВ23 была выявлена и в отношении лиц пожилого возраста с множественной сопутствующей патологией [19].

В России с февраля 2016 г. зарегистрирована и рекомендована к использованию на территории страны ППВ23 «Пневмовакс 23» (Pneumovax 23) производства компании Merck Sharp & Dohme Corp. (США). Препарат рекомендован лицам в возрасте 50 лет и старше, а также детям старше 2 лет с повышенным риском развития ПИ. Согласно научным данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention – СDC, США), эта вакцина демонстрирует защитную эффективность против ИФПИ на уровне 57% в отношении детей старше 6 лет, 65–84% – у пациентов особых групп (лиц, страдающих диабетом, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, хроническими заболеваниями легких и анатомической аспленией) и 75% – у иммунокомпетентных3 лиц старше 65 лет. Кроме того, российские эксперты по гигиене труда и профессиональной патологии рекомендуют проводить сочетанную вакцинацию против гриппа и ПИ работникам, имеющим риск развития пылевой патологии, и лицам, страдающим профессиональными заболеваниями органов дыхания в период ремиссии, при отсутствии острого респираторного заболевания [17].

Для преодоления недостатков, присущих полисахаридным вакцинам, были созданы тимус-зависимые формы вакцинных препаратов, представляющие собой конъюгат полисахаридных антигенов пневмококка с белком-носителем, в качестве которого обычно используют ослабленный дифтерийный или столбнячный токсин. К таким вакцинам, получившим широкое применение в мире, относятся 7-валентная ПКВ (ПКВ7) «Превенар» (Prevenar) производства компании Wyeth Pharmaceuticals Inc. (США) и 13-валентная ПКВ13 «Превенар 13» (Prevenar 13) производства компании Pfizer (CША). Кроме того, компанией GlaxoSmithKline (Великобритания) создана 10-валентная ПКВ10 «Синфлорикс» (Synflorix).

ПКВ7 содержит серотипы 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F и 23F. Специфические полисахариды, определяющие серотип пневмококка, конъюгированы с белком дифтерийного токсина CRM197. Препарат рекомендован ACIP для вакцинации здоровых детей в возрасте от 2 до 23 мес., детей в возрасте от 24 до 59 мес. с повышенным риском заболевания ПИ и детей до 8 лет, относящихся к группам риска (серповидноклеточная анемия, иммунодефициты, хронические заболевания сердца и легких) [20]. По данным CDC, в состав вакцины входят 90% серотипов пневмококка, вызывающих инвазивные формы ПИ у детей, а её профилактическая эффективность достигает 97%. Совпадение с вакцинными серотипами у штаммов пневмококка, изолированных от больных острым средним отитом, определялось на уровне 67% [21]. ПКВ7 начали активно применять с 2000 г. в США, с 2001 г. – в странах Евросоюза, а с 2009 г. она была разрешена к применению в России.

Рост инвазивных пневмококковых заболеваний, обусловленных серотипами пневмококка, не включенными в ПКВ7, потребовал расширения перечня серотипов в составе новых конъюгированных вакцин ПКВ10 и ПКВ13. Обе они были сконструированы, лицензированы и начали активно применяться примерно в одно и то же время, начиная с 2009 г.

ПКВ10 включает серотипы 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F. При этом полисахариды пневмококка серотипов 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 и 23F конъюгированы с протеином D (наружным мембранным белком нетипируемой Haemophilus influenzae), серотип 18С – с белком столбнячного токсина, а серотип 19F – с белком дифтерийного токсина [22]. Использование ПКВ10 способно предотвращать более 80% всех случаев инвазивной ПИ у детей практически во всех регионах мира, за исключением Азии. Это единственная вакцина, которая позволяет более чем на треть снизить частоту заболевания средним острым отитом у детей [23]. В Российской Федерации вакцина ПКВ10 была зарегистрирована в феврале 2012 г. для иммунизации детей в возрасте от 6 нед. до 5 лет и применялась в тестовом режиме на отдельных территориях.

ПКВ13 включает серотипы 1, 3, 4, 5, 6А, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19А, 19F и 23F. Специфические полисахариды, определяющие серотип пневмококка, конъюгированы с белком дифтерийного токсина CRM 197, что позволяет продолжать курс вакцинации, ранее начатый ПКВ7, без снижения эффективности. ПКВ13 рекомендована ACIP для рутинной иммунизации детей в возрасте 2–59 мес., для вакцинации детей в возрасте 60–71 мес. относящихся к группам риска, и детей, получивших 1 и более доз ПКВ7 [24]. ПКВ13 активно применяется в странах Евросоюза с 2009 г., в США – с 2010 г. В 2015 г. она была включена в национальные календари прививок 50 стран мира. Введение дополнительных капсульных антигенов в вакцину позволило довести покрытие серотипов пневмококка, выявляемых в Америке, Африке, Австралии и Европе, до 85–95%, в Азии – до 73%. Активная иммунизация ПКВ7 и ПКВ13 значительно снизила циркуляцию вакцинных серотипов и их значимость в возникновении инвазивных пневмококковых заболеваний [25]. Снижение уровня вакцинных серотипов при применении ПКВ7 и ПКВ13 было отмечено среди лиц старше 55 лет (91,6 и 80,0% соответственно), но оказалось значительно меньше среди лиц в возрасте 17–54 лет (50% и менее) [6]. В Италии за период 2008–2014 гг., после использования сначала ПКВ7, а затем ПКВ13 отмечено снижение заболеваемости ПИ с 7,8 на 100 тыс. в 2008 г. до 3,0 на 100 тыс. в 2014 г. [26].

Результаты исследования конъюгированных вакцин в Российской Федерации показали, что покрытие серотипов пневмококка у детей в возрасте до 5 лет, которые являлись носителями пневмококка и одновременно с этим болели различными респираторными инфекциями, для ПКВ10 составляет 59,8%, для ПКВ13 – 78%. Штаммы пневмококка с полирезистентными свойствами ПКВ10 покрывала на 87,7%, ПКВ13 – на 97,2% [27]. По данным ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА (Санкт-Петербург), охват серотипов пневмококка при менингитах для ПКВ10 и ПКВ13 был одинаков и определялся на уровне 76,5%. При инвазивных внебольничных пневмониях охват составил для ПКВ10 57,1%, для ПКВ13 – 71,4%, при острых средних отитах – 69,2 и 79% соответственно [28]. По данным Референс-центра по мониторингу за бактериальными менингитами, охват серотипов при ПМ для ПКВ10 составил 54%, для ПКВ13 – 75% [29]. Исходя из более высокой по сравнению с ПКВ10 доли охвата ПКВ13 серотипов пневмококка, которые выделяли от больных различными формами ПИ и здоровых носителей, а следовательно, более высокой предполагаемой эффективности препарата, для профилактической вакцинации на территории Российской Федерации была рекомендована ПКВ13.

В связи с тем, что ППВ23 содержит серотипы пневмококка, которые не входят в состав ПКВ13, но в 23% случаев вызывают инвазивные инфекции у детей в возрасте 6–18 лет, более широкая защита от ПИ может быть обеспечена за счет сочетанного использования ПКВ13 и ППВ23 [30]. Согласно рекомендациям Комитета по проблемам вакцинации США (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP), дети в возрасте 6–18 лет, которые не были вакцинированы ПКВ13 и находятся в группе повышенного риска развития ИФПИ из-за анатомической или функциональной асплении, ВИЧ-инфекции, кохлеарного импланта, ликвореи, а также другие иммунокомпрометированные лица с выраженной степенью иммуносупрессии должны сначала получить дозу ПКВ13, а затем через 8 нед. дозу ППВ23. Повторная вакцинация ППВ23 рекомендуется через 5 лет после первой детям с анатомической или функциональной аспенией, ВИЧ-инфекцией, имеющим другие иммунодефицитные состояния [31]. Подобные схемы двухэтапной вакцинации разработаны также для взрослых старше 65 лет.

ПКВ13, зарегистрированую в России в ноябре 2011 г. для иммунизации детей, с 2012 г. стали использовать для иммунизации взрослых старше 50 лет. Это связано с тем, что был выявлен значительный защитный эффект после использования пневмококковых конъюгированных вакцин у взрослых, который определялся по сывороточным антикапсульным антителам IgG и опсонической активности крови [32]. С 2014 г. ПКВ13 включена в национальный календарь профилактических прививок Российской Федерации и рекомендована для проведения профилактической вакцинации детей с 2-месячного возраста и вакцинации по эпидемическим показаниям детей в возрасте от 2 до 5 лет. Кроме того, она рекомендована для иммунизации взрослых, относящихся к группам риска (лица, подлежащие призыву на военную службу; лица старше 60 лет, страдающие хроническими заболеваниями легких; лица старше трудоспособного возраста, проживающие в организациях социального обслуживания). На некоторых крупных предприятиях, где в процессе выполнения профессиональных обязанностей существует контакт с парами металлов, пылью, аэрозолями агрессивных жидкостей, вакцинация сотрудников против пневмококка ППВ23 или ПКВ13 входит в календарь рекомендованных профилактических прививок на предприятии, утверждаемый его руководителем и согласованный с территориальным управлением Роспотребнадзора и Федерацией проф­союзов [17]. В 2018 г. был проанализирован экономический эффект от вакцинации ПКВ13 среди мужчин трудоспособного возраста с хроническими заболеваниями, и отмечена её значительная эффективность [33]. Изучение эффекта вакцинации ПКВ13 среди медицинских работников Новосибирска показало снижение заболеваемости ПИ в этой профессиональной группе в 2,1 раза, а также снижение уровня бактерионосительства и частоты возникновения внутрибольничной инфекции пневмококковой этиологии у пациентов [34].

По результатам исследования, проведенного в нашей стране в 2014–2017 гг., в большинстве регионов уровень охвата детей прививкой против ПИ достигает 87%, а в некоторых регионах приближается к 100%. В результате значительно снизилась смертность детей в возрасте до 2 лет как в целом от пневмоний, так и от пневмонии бактериальной этиологии. Наиболее значимое снижение смертности от внебольничных пневмоний (на 35%) было зафиксировано среди младенцев первого года жизни. После начала вакцинации против ПИ наметилось снижение заболеваемости острыми средними отитами среди детей до 14 лет [35].

В связи с этим важен мониторинг серотипового пейзажа пневмококка, от которого зависит успех вакцинации. При обследовании на назофарингеальное носительство пневмококка детей младшего возраста, госпитализированных в инфекционные стационары Москвы в 2011–2012 гг., преобладали серотипы 19F, 14, 23F, 3, 6A и 6В. Они встречались в 3/4 случаев выявленного носительства, причем наиболее часто – серотип 19F (более 20% случаев). При посеве гнойного отделяемого из среднего уха доминировали штаммы пневмококка серотипов 19F, 3, 14, 23F, 6B, 19А (суммарно – более 75%) При инвазивных инфекциях чаще выявляли изоляты пневмококка серотипов 14, 23F, 3 и 15С [36]. Изучение 1111 штаммов пневмококка, выделенных от детей, получавших лечение в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России (Москва) в 2010–2016 гг., показало, что они принадлежали к 48 различным серотипам, однако ведущими были только 6: 3, 6А, 6В, 14, 19F, 23F. Чаще других встречался серотип 19F (18,8%). Было отмечено, что серотипы пневмококка, доминирующие при назофарингеальном носительстве и среднем отите, входят в состав ПКВ13. В то же время в Москве вакцинация против ПИ пока мало повлияла на серотиповой пейзаж штаммов пневмококка при назофарингеальном носительстве и неинвазивных пневмококковых заболеваниях. Структура серотипов носоглоточных штаммов пневмококка у детей не изменилась [37]. Это свидетельствует о том, что для получения видимого эффекта от вакцинации требуется более длительный период наблюдения (не менее 5 лет) при условии высокого охвата прививками [38]. В серотиповой структуре штаммов пневмококка более 80% приходится на долю представителей серогрупп 6, 14, 19 и 23 [27, 39]. Изучение назофарингеального носительства пневмококка среди здоровых детей в возрасте до 6 лет в Санкт-Петербурге, Смоленске, Перми, Красноярске, Ханты-Мансийске и Хабаровске в 2016 и 2018 гг. показало определенное снижение циркуляции серотипов пневмококка, включенных в ПКВ13, при примерно одинаковом уровне носительства у вакцинированных и невакцинированных детей [40]. Вместе с тем возросла роль невакцинных серотипов, среди которых появились даже штаммы с множественной антибактериальной устойчивостью [41].

Генетическое типирование пневмококка

Генетическое типирование пневмококка, которое проводится методом мультилокусного секвенирования типирования (МЛСТ), позволяет с помощью международной базы данных (www.mlst.net) определить его аллельный профиль (сиквенс-тип) и принадлежность к эпидемически значимым клонам. Согласно сведениям международной базы данных, созданной в рамках работы Пневмококковой молекулярно-эпидемиологической сети (Pneumococcal Molecular Epidemiology Network – PMEN), после начала вакцинации ПКВ7 распространенность большинства генетических клонов, принадлежащих к вакцинным серотипам, снизилось. Такое влияние вакцинации особенно ярко подчеркнуло высокую способность пневмококка к генетической рекомбинации. Так, полирезистентный к антибактериальным препаратам (АБП) серотип 19А, относящийся к клональному комплексу СС320 и получивший глобальное распространение после начала вакцинации ПКВ7, оказался двухлокусным вариантом пневмококка Taiwan 19F(ST236), имевшим капсулу серотипа 19F, входящего в ПКВ7 [42]. Использование ПКВ7 привело к отбору ранее мало значимых невакцинных серотипов пневмококка, среди которых оказались клоны с резистентным генотипом, например, серотип 19А, принадлежащий к клональному комплексу СС320 [43, 44].

Немногочисленные исследования генетического разнообразия резистентных пневмококков на территории России выявили присутствие глобальных клональных комплексов, включая СС81, СС156, СС315 и СС320 [39, 45, 46]. Обнаружение представителей СС320 с серотипом 19А еще до начала вакцинации ПКВ свидетельствует о необходимости постоянного мониторинга популяционного состава штаммов пневмококка для прогнозирования эффективности используемых вакцин [46]. Опасность серотипа 19А в том, что наряду с выраженной резистентностью к АБП, он обладает значительной генетической гетерогенностью. Штаммы серотипа 19А принадлежали к клональным комплексам СС63, СС156, СС230 и СС320, связанным с глобальными клонами Sweden15A-25, Spain9V-3, Denmark14-32 и Taiwan19F-14 [47]. Вместе с тем до настоящего времени в Российской Федерации доля инвазивных пневмококковых заболеваний, обусловленных этим серотипом, остается крайне низкой. Среди устойчивых к АБП изолятов преобладают те же типичные педиатрические серотипы, которые получили распространение в других странах. Более 80% штаммов составляют представители серогрупп 6, 14, 19 и 23 [27, 40].

Чувствительность пневмококка к АБП

Практически до конца 1960-х годов пневмококк демонстрировал абсолютную чувствительность к пенициллину и другим АБП. Первый штамм пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину был описан в Австралии в 1967 г. В 1974 г. подобный изолят был выделен в Новой Гвинее. Вспышка пневмонии в Южной Африке среди шахтеров показала, что некоторые штаммы пневмококка обладали не только высокой устойчивостью к пенициллину, но и были мультирезистентными, то есть устойчивыми к 3 и более АБП. В 80-х годах тенденция увеличения устойчивости возбудителя к антибиотикам приобрела угрожающий характер, с ней стали связывать неудачи при лечении инвазивных ПИ. В настоящее время резистентные штаммы пневмококка распространены повсеместно [48]. Доля не чувствительных к пенициллину штаммов варьирует от 25–50% в Испании, Франции, Греции и Израиле до 1–5% в Великобритании, Германии, Австрии, Норвегии и Швеции. Уровень устойчивости к макролидам колеблется от 1% в странах Северной Европы до 50% в Греции, составляя в среднем 23%, тогда как в странах Азии может достигать 80% [48, 49]. Отмечаена перспективность использования рифампицина при лечении гнойных бактериальных менингитов. Препарат ингибирует синтез белка в бактериальной клетке и уменьшает образование продуктов распада клеточной стенки пневмококка in vitro. Исследования на кроликах показали, что кратковременное применение рифампицина перед цефтриаксоном уменьшало выброс продуктов распада клеточной стенки пневмококка, воспаление и повреждение нейронов по сравнению с таковым при лечении только цефтриаксоном [50]. Результаты ретроспективного когортного исследования, проведенного во Франции в 2004–2008 гг., в котором приняли участие 175 взрослых пациентов с гнойным бактериальным менингитом, свидетельствуют о пользе комбинации рифампицина с цефалоспоринами III поколения при лечении данного заболевания. По мнению авторов, эта комбинация может быть использована и у пациентов с ПМ [51]. В крупномасштабном исследовании немецких специалистов, изучивших за период 1992–2013 гг. более 22 000 инвазивных штаммов пневмококка, отмечено снижение его чувствительности к бензилпенициллину и повышение – к макролидам, что особенно характерно для штаммов, выделенных от детей. При этом если в случае устойчивости к бензилпенициллину имела место замена вакцинных серотипов на невакцинные, то в случае устойчивости к макролидам такой замены не происходило. По-видимому, перераспределение генов, кодирующих устойчивость к макролидам, не так просто, как перераспределение низкоаффинных белков, ответственных за устойчивость к пенициллинам. В Германии в результате снижения числа серотипов, включенных в вакцину, произошел сдвиг популяции резистентных пневмококков с одних серотипов на другие не только у вакцинированных детей, но и у невакцинированных детей и взрослых как результат популяционного иммунитета [52]. Снижение покрытия серотипов, входящих в вакцину, как у детей, так и у взрослых отмечено исследователями в других странах Европы [53], а также в Кувейте [54] и Израиле [55]. На фоне вакцинации среди детей в США увеличилось распространение мультирезистентного серотипа 35В [56].

Антибиотикорезистентность к пенициллину у штам­мов S. pneumoniae связана с наличием изменений в генах, которые кодируют пенициллин-связывающие белки (Penicillin-binding proteins – PBP). Всего у пневмококка описано 6 пенициллин-связывающих белков, однако основная доля резистентности ассоциирована с мутациями в 3 из них: PBP1а, PBP2b и PBP2x. Полагают, что мозаичные блоки генетического материала возникают вследствие точечных мутаций в генах PBP у других стрептококков-комменсалов, а затем интегрируются пневмококками за счет горизонтального переноса [57].

В России отмечаются сходные тенденции. Изучение московских штаммов пневмококка, выделенных от больных ПМ в 2006–2017 гг. с использованием Е-тестов, показало, что уровень резистентности к бензилпенициллину составил 5,1%, к эритромицину – 11,1%. Доля полирезистентных штаммов определена на уровне 6,1%. Отмечено повышение потенциала чувствительности пневмококка к бензилпенициллину, триметоприм-сульфаметоксазолу, левофлоксацину, цефтриаксону. Напротив, повышение потенциала устойчивости штаммов выявлено в отношении макролидов и тетрациклина [58].

При изучении носоглоточных штаммов пневмококка у детей в Москве основная доля резистентных изолятов (включая изоляты с множественной лекарственной устойчивостью), приходилась на пневмококки 5 наиболее распространенных серотипов (6А, 6В, 14, 19F и 23F) и серотипа 19А. Частота резистентных к ко-тримоксазолу штаммов пневмококка варьировала от 50,8 до 74,4%, более 50% культур пневмококка серотипов 14, 19А и 19F обладали устойчивостью к оксациллину. Эти же серотипы и серотип 6В отличались высокой устойчивостью к эритромицину и тетрациклину. Наибольшая доля штаммов пневмококка с множественной лекарственной устойчивостью выявлена у серотипов 6В (41,6%), 14 (49,5%), 19А (35%) и 19F (47,3%) [37]. В 2017 г. отмечено дальнейшее увеличение числа полирезистентных штаммов пневмококка серотипа 19А среди носоглоточных культур [27].

Заключение

ПМ остается серьезной проблемой практического здравоохранения как в России, так и в других странах. Об этом свидетельствуют высокие показатели летальности, значительная доля инвалидизации переболевших, длительный реабилитационный период после перенесения ПМ. Наиболее эффективным методом снижения заболеваемости ПИ, в том числе ПМ, во всем мире признается профилактическая вакцинация населения. В нашей стране, несмотря на ежегодное увеличение числа иммунизированных детей и лиц, относящихся к группам риска, значительного снижения заболеваемости ПИ не происходит. Это связано с тем, что активная вакцинация в стране продолжается небольшой промежуток времени, и уровень коллективного иммунитета населения пока недостаточен для эффективной защиты от этого возбудителя. Надзор за серотиповым пейзажем штаммов пневмококка, выделенных при носоглоточном носительстве, инвазивных и неинвазивных формах ПИ, показывает, что ведущими остаются серотипы пневмококка, включенные в ПКВ13 и ППВ23. Отмечается, что при снижении значимости отдельных серотипов пневмококка (3, 14, 9V), вызывающих инвазивные инфекции и входящих в ПКВ13, одновременно повысилась значимость невакцинных серотипов (15A, 10). Выявлены штаммы невакцинных серотипов, обладающие множественной устойчивостью к АБП. Все эти факты свидетельствуют о том, что требуется дальнейшее более активное продолжение вакцинации населения против ПИ, а также постоянный мониторинг эпидемиологических характеристик ИФПИ и свойств возбудителя (серотиповая принадлежность, устойчивость к антибиотикам, генетические особенности) в рамках эпидемиологического надзора за этой инфекцией.