Риккетсиозы представляют собой лихорадочные заболевания, вызванные облигатными внутриклеточными бактериями, принадлежащими к роду Rickettsia семейства Rickettsiaceae. Риккетсии тесно связанны с членистоногими, питающимися кровью, и подразделяются на 2 группы: группу сыпного тифа и группу пятнистых лихорадок. Риккетсии группы пятнистых лихорадок ассоциированы с клещами, в то время как риккетсии группы сыпного тифа – с блохами и вшами, но могут передаваться и при присасывании клещей [1].

Исторически клещевые риккетсиозы (КР) в Казахстане были отнесены исключительно к сибирскому клещевому тифу. Его вызывает R. sibirica subsp. sibirica, которая передается главным образом клещами родов Dermacentor и Haemaphysalis [2]. Позже были обнаружены, по крайней мере, еще 4 вида патогенных Rickettsia, принадлежащих к группе пятнистых лихорадок: R. conorii subsp. caspia [3], R. raoultii [3, 4], R. aeschlimannii [5] и R. slovaca [6]. В настоящее время только 4 области Республики считаются эндемичными по КР: Северо-Казахстанская, Павлодарская, Восточно-Казахстанская и Кызылординская. Если этиологический фактор в северных областях Казахстана подтвержден как R. sibirica, то в южном регионе этиологический фактор у больных не установлен [7].

Согласно имеющимся статистическим данным, за период с 2013 по 2018 г. в Казахстане было официально зарегистрировано 1100 случаев КР среди людей. Показатель заболеваемости увеличился с 0,41 на 100 000 населения в 1995 г. до 1,19 на 100 000 населения в 2018 г. [6].

КР – типичнымие природно-очаговые зоонозы. Носителями риккетсий в природе являются более 30 видов диких грызунов: хомяки, бурундуки, суслики, пеструшки, дальневосточная и красно-серая полевки, полевая и лесная мыши, домовая мышь, серая крыса. Инфекцию людям передают иксодовые клещи, обитающие в разных ландшафтных зонах и имеющие определенный территориальный ареал [8], именно они являются основным резервуаром риккетсий в природе.

Клиническая картина риккетсиозов полиморфна и зависит от вида возбудителя. К наиболее частым симптомам относят лихорадку, головную боль и миалгию, могут проявиться тошнота, рвота и боли в животе [9]. Наличие сыпи зависит от вида возбудителя. Так, сыпь отмечается у 97% больных со средиземноморской клещевой лихорадкой, вызываемой R. conorii, и только у 2% пациентов с синдромом TIBOLA (tick borne lymphoadenopathy – клещевая лимфоаденопатия), вызываемым R. raoultii и R. slovaca. Сыпь обычно бывает макулярной или макулопапулезной, иногда петехиальной [9]. Первичный кожный аффект выявляется у 66,2– 100% больных, региональный лимфаденит – у 36,3–85,8% [10]. TIBOLA характеризуется наиболее легким течением среди всех КР: отмечают эшар (обычно на шее или голове), региональную лимфоаденопатию, астению. Лихорадка и головная боль встречаются только у 26 и 16% пациентов соответственно [11].

Из-за недостаточной информированности меди­цинских работников, отсутствия лабораторной диаг­ностики и часто отсутствия типичной для КР триады в Казахстане случаи КР группы пятнистых лихорадок зачастую не диагностируются и не регистрируются. В данном сообщении мы описываем случай неуточненного подтвержденного КР группы пятнистых лихорадок на фоне хронического бруцеллеза (первоначально диагностированного как вторично-хронический) у женщины, проживающей районе с высоким уровнем распространенности иксодидовых клещей.

Материалы и методы

Исследование основано на ретроспективном анализе истории болезни пациентки с серологически подтвержденым риккетсиозом из группы пятнистых лихорадок. Ретроспективный анализ клинических проявлений и динамики заболевания был проведен в соответствии с клиническими данными, собранными врачами Текелийской городской больницы (г. Текели Алматинской области Республики Казахстан). Пациентка дала письменное информированное согласие на проводимое лечение, обследование и использование данных истории болезни в соответствии с Хельсинской декларацией.

Для ретроспективного серологического анализа на наличие иммуноглобулинов к риккетсиям группы клещевых пятнистых лихорадок были использованы коммерческие наборы Spotted Fever Rickettsia EIA IgМ Antibody Kit и Spotted Fever Rickettsia EIA IgG Antibody Kit (Fuller Laboratories, США) в соответствии с указаниями производителя. Результаты были получены путем деления значений оптической плотности (ОП) тестовых сывороток на значения ОП калибровочного образца (Cutoff calibrator).

Больная Ж., 51 год, жительница г. Текели, заболела 12.06 остро, с появления лихорадки (до 39,4 °С), потливости, общего недомогания, слабости, головной боли, головокружения, сухого кашля. Некоторое время до этого женщину беспокоили боли в крупных суставах. Прием жаропонижающих и нестероидных противовоспалительных средств не оказал стойкого эффекта, и больная была госпитализирована в инфекционное отделение Текелийской городской больницы 15.06 (на 4-й день болезни).

При поступлении больную беспокоили лихорадка, общее недомогание, слабость, снижение аппетита, головокружение, головные боли, потливость, сухой кашель, боли в суставах. Общее состояние средней тяжести за счет интоксикации; температура 39,0 °С; кожа бледноватая, влажная, без сыпи; тоны сердца приглушены. Отмечены полиаденопатия, гиперемия зева, геморрагическая сыпь на слизистой оболочке мягкого неба. Печень увеличена на 1 см. Плечевой сустав справа отечный, болезненный при пальпации, присутствуют симптомы бурсита; боль при движении в коленных и плечевых суставах. Больная отрицала наличие в анамнезе присасывания клещей.

Несколько лет назад перенесла острый бруцеллез. Обследовалась по поводу болей в суставах и 11.06 получила положительные серологические результаты на бруцеллез: реакция агглютинации на стекле (реакция Хеддельсона) положительная, объемная реакция агглютинации (реакция Райта) – 1:200. На основании этого был поставлен предварительный клинический диагноз «вторично-хронический бруцеллез».

Лабораторные анализы показали нормальное содержание эритроцитов (4,0 × 1012/л) и лейкоцитов (5,3 × 1012/л); имели место нейтропения (34,7%), лимфоцитоз (58,8%) и значительное увеличение СОЭ (43 мм/ч). Также отмечено повышение активности АсАт (112 Ед/л) и общей амилазы (95 мккат/л).

Было назначено комплексное лечение, включающее антибиотики (гентамицин – 2 мг/кг/сут внутримышечно в течение 12 дней и ципрофлоксацин – 2,5 мг кг/ сут внутривенно капельно в течение 9 дней); противовоспалительные препараты (мелоксикам – 0,19 мг/кг/сут внутримышечно 5 дней; парацетамол – 18,7 мг/ кг/сут перорально 4 дня и при повышении температуры), а также пентоксифиллин, панкреатин, витамины. Лечение дало быстрый эффект в отношении лихорадки и общей интоксикации. Температура нормализовалась на 2-й день лечения (6-й день болезни), прошли гиперемия зева, сухой кашель. На 5-й день лечения (9-й день болезни) исчезли общее недомогание и слабость, боли в суставах, сократились до нормальных размеров печень и лимфоузлы. Приглушенность тонов сердца сохранялась до 10-го дня болезни. В то же время симптомы артрита и бурсита сохранялись вплоть до выписки (до 17-го дня болезни). К этому наросли и изменения в общем анализе крови: нейтропения (21,2%), лимфоцитоз (69,4%), увеличение СОЭ (58 мм/ч), сохранялась повышенная активность АсАт (88 Ед/л). Также сохранялись положительные серологические агглютинационные тесты на бруцеллез.

Ретроспективное серологическое исследование в эти же сроки (13-й день болезни) показало наличие в крови больной антител к риккетсиям группы пятнистых лихорадок как класса IgM (ОП образца 1,72; превышение ОП Cutoff calibrator в 2 раза), так и класса IgG (ОП образца 8,81; превышение ОП Cutoff calibrator более чем в 10 раз), что позволило нам трактовать этот случай как подтвержденный случай риккетсиоза из группы пятнистых лихорадок на фоне вторично-хронического бруцеллеза.

Обсуждение

Хотя риккетсиозные заболевания были ранее описаны в Южном Казахстане, это первое сообщение о клещевой пятнистой лихорадке, приобретенной в Алматинской области, которая в данное время не рассматривается как территория, эндемичная по КР. Клинические проявления и динамика развития болезни у нашей пациентки характеризовались острым началом с лихорадкой и выраженной интоксикацией, поражением слизистой оболочки ротоглотки (включая кровооизлияния), увеличением печени вплоть до развития признаков умеренного гепатита (стойкое сохранение повышенной актитвности АсАт) и характерными изменениями в периферической крови (при общем нормоцитозе выраженные абсолютные нейтропения и лимфоцитоз, увеличение СОЭ, нарастающие к выписке).

Патологический процесс при риккетсиозах обусловлен размножением риккетсий в клетках-мишенях, главным образом в эндотелиальных клетках мелких кровеносных сосудов, и сосудорасширяющим действием токсинов, что вызывает расстройства кровообращения. Имеет место поражение сосудистого аппарата, преимущественно прекапилляров, капилляров и артериол [12]. Так, у больной наблюдались характерные для КР гиперемия и кровоизлияния в слизистой оболочке ротоглотки, гипотония и приглушение тонов сердца, причем на фоне относительной брадикардии, что также часто регистрируют у пациентов с КР [10]. Увеличение размеров печени отмечается у 50–75% больных, в то время как увеличение селезенки встречается гораздо реже – в 14–40% случаев [10]. В приведенном клиническом случае также были отмечено увеличение размеров печени с сохранением размеров селезенки в пределах нормы. В крови были выявлены нормоцитоз и увеличение СОЭ, что также соответствует клиническим проявлениям КР [10]. Наличие в сыворотке крови больной IgG и IgМ к риккетсиям группы пятнистых лихорадок подтверждает диагноз острого клещевого риккетсиоза, неуточненного у данной пациентки.

Быстрый эффект от проведенной антибактериальной терапии и проживание в ареале распространения иксодидовых клещей также косвенно подтверждают диагноз КР. Сезон заболевания – начало июня, период максимальной активности клещей в этом регионе, что также согласуется с трансмиссивным клещевым фактором заражения. В приведенном случае больная отрицает факт присасывания клеща, однако часто пациенты могут даже не знать о нем, тем более что само присасывание безболезненно, его следы часто трудно обнаружить или отличить от укусов других членистоногих. При этом ранее была показана циркуляция в Алматинской области 3 видов патогенных риккетсий: R. slovaca была обнаружена в D. marginatus, R. raoultii – в D. marginatus и D. reticulatus [6], R. aeschlimannii – в H. punctata [5]. Также был обнаружен ранее не описанный генотип риккетсий с неустановленной патогенностью [6]. Можно предположить, что данный случай заболевания был обусловлен каким-то из этих видов риккетсий.

Положительные результаты реакций Хеддельсона и Райта, наличие симптомов артрита и бурсита, медленно поддающихся антибактериальной терапии, можно трактовать как фоновое сопутствующее заболевание вторично-хроническим бруцеллезом. Таким образом, у данной больной имел место неуточненный острый КР в сочетании с хроническим бруцеллезом, при этом заболевание протекало без сыпи, не был обнаружен первичный кожный аффект.

При лечении КР антибиотиком выбора для взрослых и детей является доксициклин. Препарат противопоказан беременным, хотя его можно рассматривать в опасных для жизни ситуациях, когда высоки клинические подозрения на клещевые заболевания. Рекомендуемая дозировка доксициклина составляет 100 мг перорально или внутривенно 2 раза в день для взрослых и 2,2 мг/ кг перорально или внутривенно 2 раза в день для детей при весе менее 45,4 кг. Несмотря на то, что оптимальная продолжительность терапии не установлена, рекомендуется применять курс от 5 до 7 дней после снижения температуры. В качестве альтернативы доксициклину может быть использован хлорамфеникол [13]. В описанном случае в качестве этиотропной терапии применяли сочетание ген­та­мицина и ципрофлоксацина, поскольку перво­начальным диагнозом был бруцеллез, тем не менее эффект от лечения в отношении риккетсиоза был очень хорошим и наступил уже на 2–3-й день лечения. Из этого следует, что для лечения риккетсиозов можно применять и другие антибиотики широкого спектра действия. Это также подтверждает мнение, что даже без установления точного этиологического диагноза лихорадочного заболевания применение комплексной антибиотикотерапии, как правило, дает положительный эффект.

Данное исследование имеет ряд ограничений. «Золотым стандартом» диагностики КР является положительный результат ПЦР-теста или повышение титра антител к риккетсиям группы пятнистых лихорадок в парных сыворотках [14]. К сожалению, в нашем случае исследование было ретроспективным, что не позволило нам провести данный анализ. Тем не менее одновременное присутствие антител классов IgM и IgG, наблюдаемая клиническая картина и проживание в горно-лесистой местности с широким распространением иксодовых клещей позволили нам трактовать данный случай как КР. Также неясно, какой вид риккетсий вызвал заболевание, поскольку применяемые серологические методы не дают возможности провести дифференциацию между видами возбудителей, обусловившими заболевание. Отсутствие сыпи часто наблюдается при синдроме TIBOLA. В пользу поставленного диагноза свидетельствует также факт обнаружения R. slovaca в регионе [6]. Кроме того, схожий синдром может быть вызван R. raoultii [9], которая также встречается в регионе [3, 4].

Заключение

Полученные результаты подтверждают, что в Южном Казахстане, включая Алматинскую область, существует острая необходимость улучшения информированности врачей и внедрения комплексного лабораторно-этиологического обследования лихорадящих больных на КР.