Как известно, определяющими и регулирующими внешними факторами иммуногенеза являются антигены: их химическая природа, количество, место проникновения в организм и способ презентации иммунной системе. Все они являются наиболее важными условиями, определяющими такие показатели иммунного ответа, как интенсивность, длительность, специфичность и т. д.

Cчитается, что антигенами могут быть в основном белки и углеводы. В свою очередь липиды, нуклеиновые кислоты и другие органические вещества эффективны лишь в составе комплексных соединений (например, в комплексе с белками), определяя при этом не иммуногенность, а специфичность антигена, так как она определяется преимущественно более мелкими коньюгатами на поверхности крупного белкового носителя (их называют гаптенами), а иммуногенность – самим белковым носителем.

В многочисленных исследованиях было установлено, что практически в любой молекуле антигена есть несколько участков, ответственных за взаимодействие с активными центрами антигенраспознающих молекул – детерминант, или эпитопов [1]. Распознавание эпитопа рецептором – пусковой момент иммунного ответа. Антитела, продуцируемые в результате такого ответа, будут соответствовать по своей специфичности рецептору и, следовательно, будут специфичны упомянутому выше эпитопу.

Наиболее сильными антигенами считаются высокомолекулярные белки. Однако эксперименты показывают, что проведение иммунизации липопротеидами или нуклеопротеидами (или коньюгатами), вызывает выработку антител, способных реагировать как с протеидом-носителем, так и с липидами и нуклеиновыми кислотами. Антитела такого рода встречаются у людей в виде аутоантител. С позиций современной иммунологии иммуногенность обусловлена преимущественно способностью антигена активировать дифференцировку Тh0-клеток в Тh1- и Тh2-хелперы, поскольку развитие адаптивного иммунитета требует обязательной кооперации В-лимфоцитов с Т-хелперами.

Помимо формирования сложных пространст­венных структур, определяющих иммуногенность (например, α-спирали у белков), размер молекулы антигена также важен для увеличения числа эпитопов, распознаваемых рецепторами лимфоцитов, то есть для повышения валентности антигена [1]. С повышением числа идентичных эпитопов иммуногенность коньюгата растет, даже если его размеры сильно не увеличиваются.

Существует еще одно свойство антигенов, от которого зависит их иммуногенность: они должны принадлежать к классам полимеров, из которых построены организмы высших животных. Полагают, что это обусловлено необходимостью деградации молекулы антигена для формирования на его основе лиганда для рецепторов Т-клеток (TCR). Такой деградации не произойдет без наличия соответствующих ферментов в организме инфицируемого хозяина.

Слабую способность иммунной системы хозяина успешно противостоять инвазии долгое время необоснованно ассоциировали с малой иммуногенностью гельминтов. На самом деле, как показали многочисленные исследования, гельминты абсолютно полноценны в антигенном отношении.

Одним из важных моментов в процессе взаимодействия организма человека с гельминтами и их слабого сенсибилизирующего воздействия является незначительный и слабый контакт поверхностных антигенов паразита с тканями хозяина. Но при этом происходит активная иммунная реакция хозяина на продукты метаболизма (секреторно-экскреторные продукты – СЭП) и продукты распада паразитов. Такие антигены подразделяют на экзо- и эндогенные [2].

Экзогенные антигены выделяются и поступают в организм хозяина в процессе жизнедеятельности гельминта в личиночной или в половозрелой стадии, постоянно сенсибилизируют его и вызывают развитие иммунных реакций.

Эндогенные антигены образуются и действуют на организм человека после гибели и распада паразита. Эти белковые субстанции, уже не связанные с поверхностными мембранами тканей паразита, обусловливают наиболее заметные ответные иммунные и даже аллергические реакции.

Замечено, что гельминты, однажды «поселившись» в организме человека, могут долгие годы проживать в нем, оставаясь при этом малозамеченными или незамеченными вовсе. Казалось бы, иммунная система в ответ на проникновение гельминтов должна отвечать целым каскадом реакций, направленных на гибель паразита. Это и воспаление, и активация фагоцитоза, и пролиферация эозинофилов, и цитотоксическое действие, и усиление активности бокаловидных клеток и др. К эффективным механизмам иммунного ответа, направленного против гельминтов, должны относиться и специфические антитела, Т-клетки, тканевые базофилы, макрофаги, активированные Т-хелперами, клетки-киллеры и др. [3]. Однако зачастую этого не происходит.

Общая эволюционная история паразитов и их хозяев привела к тому, что патогены гельминтов должны обеспечивать не только их проникновение, сохранность и размножение внутри организма хозяина, но и способность активно воздейст­вовать на определенные факторы, нарушающие гомеостаз и иммунный статус хозяина, при этом не вызывая быстрой гибели последнего. В противном случае это приводило бы не только к гибели хозяина, но и к уничтожению популяции паразита. Следовательно, патогены гельминтов должны обладать определенным набором специфических механизмов, обеспечивающих одновременно избегание факторов защиты организма хозяина и выработку необходимых продуктов, регулирующих работу соответствующих генов хозяина, обеспечивающих относительно безопасный переход паразита из одной экологической ниши (внеш­няя среда) в другую (организм хозяина).

Только в последние годы ученым удалось продвинуться в решении этой загадки и расшифровать некоторые механизмы манипуляции гомео­стазом и иммунитетом хозяина со стороны паразитов. Оказывается, в процессе эволюции у паразитов выработались эффективные механизмы «маскировки» собственных антигенов и механизмы ослабления иммунного ответа со стороны организма хозяина (человека) за счет иммуносупрессии и включения аутотолерантности. Как показали исследования, таких механизмов сформировалось великое множество: избирательная локализация паразита внутри клетки для снижения контакта с иммунной системой хозяина, антигенная вариабельность в одной или разных популяциях, встраивание в собственные покровные оболочки антигенов хозяина (антигенная мимикрия), экранизация своих поверхностных антигенов продуктами хозяина и др.

Помимо этого гельминты выработали и физиологические механизмы регуляции гомеостаза и иммунитета хозяина. Например, развитие иммуносупрессии у хозяина может происходить за счет продукции растворимых субстанций для инактивации комплемента, блокировки антител, остановки пролиферации лимфоцитов и изменения их функций, дегрануляции тучных клеток, стимуляции продукции клеток-супрессоров и т. д.

У многих гельминтов, адаптированных к определенному хозяину, обнаружены так называемые эклепсивные антигены, сходные по составу с антигенами хозяина. Это обстоятельство, эволюционно обусловленное, может повышать патогенность паразитов, поскольку хозяин в этом случае не распознает эти антигены как «чужое» и не отвечает на них защитными реакциями, и одновременно снижать их иммуногенность. Подтверждением этого факта может служить значительно более сильный иммунный ответ человека на неадаптированных к нему паразитов, например, возбудителей зоонозных паразитозов. Кроме того, наличие общих антигенов может являться причиной развития при определенных условиях полной ареактивности организма хозяина или развития у него аутоиммунных процессов при гельминтозах.

В настоящее время накапливается все больше данных о сходстве некоторых паразитарных антигенов и антигенов тканей человека, прежде всего миокарда и нервов, таких как гликосфинголипиды, рибосомальные протеины и др. Как показывают исследования, гельминты могут вырабатывать и секретировать агглютиногены, подобные ряду изоантигенов системы АВО (Н) человека, что оказывает существенное влияние на течение и особенности инвазионного процесса [4]. Такой механизм адаптации считают молекулярной мимикрией, при которой поверхностные антигенные детерминанты паразита совпадают с антигенами хозяина, а молекулярная структура белков паразитов воспроизводит структуру ряда иммунорегуляторных белков хозяина. Такие перекрестные антигены системы групп крови человека (АВО, Н) обнаружены, в частности, у многих видов гельминтов: аскарид, трихинелл, цист эхинококков, описторхисов, фасциол, шистосом и некоторых цестод [5].

Изучение белков цестоды Diphyllobothrium latum и тканей рыб – промежуточных хозяев паразита – выявило выработку у паразита белков, идентичных по антигенной активности белкам и промежуточного хозяина (рыбы) [6], и окончательного хозяина (человека) [5].

Схожесть аминокислотной последовательности пептидов парамиозина – миофибриллярного белка дождевого червя (Lumbricoidea) и некоторых гельминтов человека (Schistosoma mansoni, Onchocerca volvulus, Echinococcus granulosis) – и α-миозина миокарда человека свидетельствует о возможности индукции иммунопатологических процессов, которые будут развиваться у хозяина во время иммунного ответа на парамиозины гельминтов, поскольку структура последних близка к α-миозину миокарда человека [7, 8]. Поэтому можно предположить, что именно паразитарный парамиозин обычно служит причиной тяжелого и часто летального миокардита у людей.

Кроме того, гельминты могут использовать и другую стратегию защиты от воздействия иммунитета хозяина, являющейся разновидностью антигенной мимикрии. Это так называемая «экранизация» собственных поверхностных антигенов антигенами хозяина. При этом взрослый гельминт покрывает свою поверхность слоем из антигенов хозяина, которые паразит извлекает из жидких тканей последнего (body fluids). Наиболее детально этот процесс изучен у взрослых шистосом, совершенно не подверженных воздействию иммунитета хозяина. Это, по-видимому, связано с тем, что в процессе созревания и превращения во взрослого паразита шистосомы значительно трансформируют свою наружную мембрану и включают в нее большое число сывороточных белков и гликолипидов человека, а также HLA-антигенов. Этот процесс идет одновременно с репрессией продукции собственных антигенов. Интересен тот факт, что аналогичным образом ведут себя и шистосомы in vitro [9].

Еще одной стратегической особенностью выживания гельминтов в организме хозяина является эффект поэтапного «сбрасывания» старых и выработки новых собственных поверхностных белков, то есть их обновления при смене стадий роста и развития. Это приводит к исчезновению уже распознанных рецепторов и последующей невозможности воздействия на них уже сформированных эффекторных механизмов иммунитета хозяина. Этот механизм обновления собственных антигенов по мере роста и развития гельминтов называется антигенной изменчивостью, или антигенной вариабельностью экспонируемых белков. Это достигается, по-видимому, изменением регуляции экспрессии собственных генов.

Наконец, некоторые гельминты способны продуцировать ряд соединений, разрушающих антитела хозяина и блокирующих активность его макрофагов. В результате взрослые гельминты устраняют конкурентов, и сами становятся недоступными никаким иммунным атакам со стороны хозяина.

И.Г. Ахапкина [10] отмечает, что гельминты выделяют комплекс углеводов, которые стимулируют продукцию неспецифических IgE-антител. Одной из функций IgE-антител является стимуляция образования и миграции эозинофилов для предохранения от паразитов. В таком случае получается, что паразитарным инвазиям сопутст­вует повышение иммунореактивности организма человека двумя путями – активацией общего механизма продукции IgE-антител и синтезом специфических IgE-антител. Вероятно, именно поэтому при паразитарных инвазиях отмечают усиление или проявление гиперчувствительности макроорганизма, а при успешном лечении – понижение всех аллергических проявлений. Более того, рассматривая аллергенную составляющую паразитарных инвазий, не стоит забывать о существовании перекрестных реакций гельминтных антигенов с некоторыми аллергенами. Например, антигены нематод семейства Anisakidae имеют общие IgE-связывающие эпитопы с аллергенами клещей домашней пыли. Следовательно, гельминты способны провоцировать аллергические реакции либо выявлять их у людей с генетической предрасположенностью к гиперчувствительности [10].

Наиболее интересным и важным для иммунологов представляется, по-видимому, факт вмешательства со стороны гельминтов и некоторых паразитических простейших в работу иммунной системы человека в форме нарушений функционирования различных компонентов и тем самым активного противодействия ей [11, 12].

Было установлено, что проникновение гельминтов в организм хозяина включает механизмы использования паразитами иммунорегуляторных цитокинов хозяина в качестве собственных ростовых факторов [13], что значительно ускоряет развитие паразита и смену его стадий, делая его недосягаемым для эффекторных механизмов иммунитета хозяина, которые развиваются значительно медленнее. Помимо этого ученым удалось неопровержимо доказать, что практически все виды паразитов способны вызывать сдвиг дифференцировки Т-хелперов в направлении, благоприятном для их выживания. Все это позволяет гельминтам выживать в организме хозяина на протяжении десятков лет, манипулируя иммунитетом хозяина.

Способность отвечать на сложные антигены подвержена комплексному генетическому контролю. Альтернативой индукции иммунного ответа при попадании в организм антигенов является активное и избирательное его подавление в отношении данного конкретного антигена. На клеточном уровне эту реакцию называют анергией, а на уровне организма — иммунологической толерантностью. Одним из важных свойств антигенов, способствующих индукции толерантности, является способность избегать поглощения со стороны антигенпрезентирующих клеток (например, отсутствие молекулярных агрегатов) [5].

При формировании направленного иммунного ответа имеет значение также присутствие в микроокружении антигенов определенных цитокинов, регулирующих активность дендритных клеток. Как известно, эти клетки особым образом обрабатывают и презентируют антигены Т-лимфоцитам. Поэтому присутствие в окружении антигена таких цитокинов, как IL-12 и IFN-γ, способствует проявлению иммуногенности, а таких как IL-10 – толерогенности молекул антигенов [14].

Смена тактических воздействий гельминтов на иммунную систему хозяина, обусловленная стадийностью их развития, вызывает и в иммунном ответе хозяина определенную стадийность. Наблюдения многих авторов [9, 15, 16] показали, что напряженность иммунитета в большинстве случаев значительно выше в период паразитирования личиночной стадии по сравнению с кишечной стадией возбудителя, что обусловлено высокой антигенной активностью секретов и экскретов личинок, особенно в период их линьки.

Все эти «стратегии» противодействия иммунной системе человека и позволяют гельминтам оставаться незамеченными, выживать в организме многие годы, модифицируя иммунитет хозяина.

В настоящее время активно ведутся исследования по влиянию гельминтов и их метаболитов на разнообразные нарушения ядерного аппарата клеток. Было доказано, что повреждения ядер клеток хозяина происходят при инвазии трематодами, цестодами и нематодами. Выявлено, что в периферической крови хозяина увеличиваются количество анеуплоидных клеток и уровень хромосомных аберраций и микроядер, происходят генотоксические изменения в клетках костного мозга и семенников [5, 6].

Вместе с тем восстановление генетической системы хозяина происходит в эксперименте после однократной таргетной (направленной) терапии (карлайт, мегамин, индинол и т. д.) и полной дегельминтизации празиквантелом. Без дегельминтизации нарушения генома сохранялись. Таким образом, взрослые гельминты, по-видимому, дестабилизируют генетическую систему хозяина [5].

В последние годы хорошо изучен основной противопаразитарный механизм, клетками-эффекторами которого являются эозинофилы.

При гельминтозах продукты дегрануляции эозинофилов (главный основной белок, эозинофильный нейротоксин, эозинофильный катионный белок, широкий спектр цитокинов, хемокинов и факторов роста) играют защитную роль, так как способствуют лизису тканевых паразитов. При этом эозинофилы важны в уничтожении преимущественно личиночных форм большинства видов паразитов [17]. Тучные клетки и эозинофилы, включаясь в борьбу с гельминтами, секретируют различные цитокины. Однако процессы, протекающие по линии «тучная клетка – эозинофил», также оказывают существенное влияние на формирование аллергической реактивности. При этом гельминты и прочие паразиты могут играть роль адъювантных факторов и активно влиять на пролиферацию Th-клеток, активируя Th2-систему иммунитета, особенно в поверхностных слоях слизистой оболочки кишечника [1].

Известно, что гиперэозинофилия, гиперпродукция IgE, выброс медиаторов тучными клетками, гиперсекреция слизи, секреция IL, характерные для аллергии, являются проявлением мобилизации организма в борьбе против гельминтов и в общебиологическом смысле оправданны и необходимы. Поэтому среди иммунологов и паразитологов принята точка зрения, согласно которой атопия возникла как эволюционная адаптация к возросшей антигенной нагрузке, но при отсутст­вии своевременного антигенного воздействия она не защищает, а приводит к развитию аллергических заболеваний [18].

При этом важным является факт, что паразитарные антигены несут эпитопы, индуцирующие продукцию IgE, IgG4, пролиферацию и дифференцировку эозинофилов, продукцию CD+-клетками IL-4, IL-5, IL-3, TNF-α, стимулирующих активность Th2-популяции лимфоцитов. Вместе с тем паразитарные антигены способны индуцировать выработку INF-γ, то есть активировать и Th1-популяцию [9]. При этом IgE не только играет существенную роль в реализации каскада аллергических иммунопатологических реакций при аллергических заболеваниях, но и принимает участие в защите организма от инвазии гельминтами [3, 14, 19–21].

При кооперации эозинофилов с IgE и фактором комплемента (СЗ) выделяются гранулы эозинофилов, содержащие цитотоксические факторы (пероксидаза и фосфолипаза), в результате происходят повреждения гельминтов, которые могут привести к дегельминтизации. Однако ряд исследователей [22–24] считают, что вышеназванные общие патологические проявления гельминтозов, такие как аллергизация и/или иммуносупрессия, и позволяют паразитам долгое время находиться в организме хозяина.

Таким образом, повышенный полиморфизм биологических характеристик и свойств гельминтов, сложность и вариабельность антигенного состава возбудителей, сложные механизмы разнонаправленного развития самого иммунитета и его регуляции со стороны гельминтов, а также эволюцинно выработанные «приспособления» возбудителей, направленные на то, чтобы избежать влияния многочисленных факторов иммунологической защиты хозяина, обусловливают большое многообразие проявлений приобретенного противогельминтного иммунитета, а значит и трудности в диагностике, профилактике и лечении.

Все это обусловливает необходимость более детального изучения антигенных характеристик гельминтов, их физиологии и биохимии, а также антагонистистического активного влияния на организм хозяина, что позволит не только расшифровать неизвестные механизмы противогельминтного иммунитета, но и более точно определить регулирующие факторы для повышения его эффективности и одновременного снижения иммунопатологических проявлений при его развитии.