Практически во всех рекомендациях по проведению антиретровирусной терапии (АРВТ) взрослым больным ВИЧ-инфекцией указано, что назначение ингибитора слияния препарата энфувиртид (ENF) показано пациентам с предшествующей неэффективностью нескольких схем лечения [1–3].

Если неэффективность схемы терапии была обусловлена появлением мутаций резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРП), то наиболее рациональным подходом к преодолению устойчивости вируса является включение в состав новой схемы АРВТ (составленной на основании изучения мутаций резистентности) препаратов, относящихся к тем классам лекарственных средств, которые пациент уже получал, но с иным спектром мутаций лекарственной устойчивости, в сочетании с АРП новых классов [2, 4].

В России схемы первой и второй линии АРВТ у абсолютного большинства больных ВИЧ-инфекцией включают 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и третий препарат – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ), либо ингибитор протеазы ВИЧ (ИП), усиленный ритонавиром [1]. Из препаратов группы ННИОТ наиболее часто пациентам назначают эфавиренз (EFV), существенно реже – невирапин (NVP), а из ИП – препараты лопинавир/ритонавир (LPV/r) и атазанавир + ритонавир (ATV/r), гораздо реже – саквинавир + ритонавир (SQV/r) или фосампренавир + ритонавир (FPV/r) [1].

При неэффективности схем первых линий АРВТ, содержащих ННИОТ, в резерве врачей остается препарат этравирин (ETR), к которому сохранена чувствительность вируса при наличии мутаций резистентности к EFV или NVP [5]. Если в состав схемы первых линий АРВТ были включены ИП, то в случае развития мутаций резистентности к этим препаратам в арсенале врача имеются препараты дарунавир (DRV) и типранавир (TPV), которые имеют иной спектр мутаций устойчивости и вполне успешно подавляют репликацию вируса, резистентного к большинству ИП [6, 7].

Разработка АРП новых классов является одним из наиболее перспективных направлений в терапии ВИЧ-инфекцией, особенно при наличии устойчивости вируса к ряду лекарственных средств. В настоящее время в нашей стране зарегистрированы препараты, блокирующие процесс слияния вируса с клеткой [ингибитор процесса слияния – энфувиртид (ENF), ингибитор рецепторов CCR5 – маравирок (MVC)] и ингибитор интегразы вируса – ралтегравир (RAL).

Первым препаратом, относящимся к новому классу лекарственных средств (ингибиторам процесса присоединения вируса к клетке), является ENF, разрешенный к применению департаментом по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США (FDA) с марта 2003 г. и зарегистрированный в России с 2005 г. ENF является инъекционным препаратом и представляет собой аналог участка HR2, который присоединяется к участку HR1 gp41 и таким образом блокирует подтягивание вирусной частицы к клетке и слияние внешней оболочки вируса с клеточной мембраной (процесс «фузии») [8].

В исследованиях TORO 1 и TORO 2, в которых приняли участие почти 1000 больных ВИЧ-инфекцией, сравнивали результаты терапии ENF в сочетании с оптимизированной АРВТ (ОТ) с результатами только ОТ [9]. Ранее пациенты уже получали АРП всех трех классов или у больных выявляли резистентность ВИЧ к АРП всех трех классов. Пациенты были рандомизированы на 2 группы в соотношении 2:1: в 1-й группе пациенты получали ENF (90 мг 2 раза в день подкожно) + ОТ, во 2-й группе – только ОТ.

Через 48 нед оценивали эффективность и безопасность терапии и, следуя дизайну исследования, всех пациентов из 2-й группы переводили на схему ENF + ОТ.

Спустя 48 нед лечения среди больных 1-й группы уровень РНК ВИЧ менее 400 и менее 50 копий/мл был зафиксирован соответственно у 34 и 23% пациентов, тогда как среди больных 2-й группы – у 13 и 8% (p < 0,0001).

Прирост числа CD4+-лимфоцитов спустя 48 нед терапии был равен 91 клетке/мкл у больных 1-й группы и 45 клеткам/мкл у пациентов 2-й группы (p < 0,0001).

В результате проведенного исследования авторы выделили 4 прогностические критерия, оказывающие влияние на результат терапии:

1) исходное количество CD4+-лимфоцитов более 100 клеток/мкл;

2) исходный уровень РНК ВИЧ менее 100000 копий/мл;

3) использование в предыдущих схемах ВААРТ 10 и менее АРП;

4) наличие чувствительности ВИЧ к 2 и более АРП в схеме ОТ [9].

При наличии всех 4 прогностических критериев доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ менее 400 копий/мл через 48 нед лечения составила 67% у пациентов 1-й группы и только у 43% в группе сравнения (p < 0,05).

Введение препарата ENF переносилось в целом хорошо, хотя в течение первой недели терапии 98% пациентов отмечали, по крайней мере, 1 эпизод реакций в месте инъекции препарата. В абсолютном большинстве случаев реакции в местах инъекций были легкой или умеренной степени выраженности. Применение препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств в значительной степени уменьшало болевой синдром и чувство дискомфорта.

Максимальная эффективность терапии больных ВИЧ-инфекцией, имевших резистентность вируса к ряду лекарственных препаратов, была получена при включении в схему АРВТ ENF в комбинации с препаратами ранее применявшихся классов, но имеющих иной спектр мутаций устойчивости вируса, либо новых классов АРП. В исследованиях POWER 1–2 и DUET 1–2 добавление к схемам АРВТ, включавшим ИП ВИЧ DRV или ННИОТ ETR, препарата ENF повысило эффективность терапии (доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл через 48 нед лечения) с 44 и 59% до 58 и 71% соответственно [5, 6]. Сочетание впервые назначенных препаратов ENF и MVC (исследование MOTIVATE 1–2) увеличило долю больных с неопределяемой вирусной нагрузкой (менее 50 копий/мл) с 32 до 61% [10]. При комбинации ингибитора интегразы ВИЧ RAL и ENF через 48 нед лечения доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл составила 80%, а добавление к этим препаратам DRV (ИП с иным спектром мутаций резистентности) позволило увеличить эффективность лечения у больных с неоднократной неудачей предыдущей терапии до 89% [11].

Перспективным является и сочетание ENF с препаратом элвитегравир (EVG, новый ингибитор интегразы ВИЧ), поскольку уже через 16 нед лечения у 74% больных ВИЧ-инфекцией уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл [12].

Проведенное в Российской Федерации исследование показало высокую эффективность и безопасность ENF в составе схемы АРВТ у пациентов, ранее получавших различные терапевтические режимы [13]. Снижение РНК ВИЧ до неопределяемых значений (менее 400 копий/мл) через 3 мес терапии имело высокое прогностическое значение относительно результата лечения в течение года. Так, после 48 нед терапии прирост количества CD4+-лимфоцитов у больных с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки к 12 нед лечения, составил 143 клетки/мкл, тогда как у больных с уровнем РНК ВИЧ более 400 копий/мл прироста количества CD4+-лимфоцитов не наблюдали (p < 0,001).

У больных ВИЧ-инфекцией с множественной резистентностью ВИЧ к АРП эффективность так называемых «схем спасения», включающих ENF, может увеличиваться при наличии исходно более высокого количества CD4+-лимфоцитов, чем у пациентов с крайне низким иммунным статусом. Так, у больных с исходным содержанием CD4+-лимфоцитов 11% по медиане (абсолютное количество 129 клеток/мкл) через 48 нед терапии прирост медианы процентного содержания составил 4% (+141 клетка/мкл), тогда как у пациентов с исходно более низкими показателями (5,5% и 85 клеток/мкл соответственно) динамика изменения числа CD4+-лимфоцитов была достоверно хуже (+1,5% и -2 клетки/мкл; p < 0,001) [13].

Под нашим наблюдением находилось 5 больных ВИЧ-инфекцией, у которых длительность терапии ENF в составе схемы АРВТ составляла от 18 до 60 мес. У 4 из 5 пациентов ENF был включен в схему АРВТ после получения данных о резистентности вируса к АРВП. У 1 больного ENF был добавлен к схеме АРВТ в связи с отсутствием роста количества CD4+-лимфоцитов при неопределяемом уровне РНК ВИЧ. До начала терапии ENF количество CD4+-лимфоцитов составляло от 25 до 161 клетки/мкл. Через 12 мес лечения количество CD4+-лимфоцитов колебалось в пределах 122–352 клеток/мкл (прирост составил 32–242 клетки/мкл). Через 18–24 мес терапии число CD4+-лимфоцитов возросло до 197–415 клеток/мкл (+69–305 клеток/мкл по сравнению с исходными данными). Уровень РНК ВИЧ был менее 40 копий/мл у 4 из 5 больных (в том числе и у пациента с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки до начала терапии ENF). 2 больным после 18 мес успешной терапии ENF был отменен, а 3 пациента завершили 36 мес лечения (1 из них – 60 мес). Через 36 нед терапии ENF в составе схемы АРВТ количество CD4+-лимфоцитов было равно 270–438 клеток/мкл, а уровень РНК ВИЧ был менее 40 копий/мл у 2 из 3 пациентов. У пациента, получающего ENF в течение 60 мес, сохраняется стойкое подавление репликации РНК ВИЧ (менее 40 копий/мл), а количество CD4+-лимфоцитов колеблется около 300 клеток/мкл.

В швейцарском исследовании препарат ENF в сочетании с ОТ был назначен 151 больному ВИЧ-инфекцией, ранее получавшему АРВТ [14]. На момент изменения схемы АРВТ среднее количество CD4+-лимфоцитов было 108 клеток/мкл, а средний уровень РНК ВИЧ составлял 4,7 log10 копий/мл. Через 12 мес терапии у 57,6% больных ВИЧ-инфекцией, продолжавших получать ENF, уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл, а среднее количество CD4+-лимфоцитов было равно 254 клеткам/мкл. Через 24 и 36 мес АРВТ неопределяемый уровень вирусной нагрузки сохранялся соответственно у 61,3 и 64,4% больных. У 82 пациентов отметили прерывание терапии ENF: у 18 (22%) человек была отмена АРВТ, а у 36 (43,9%) – изменение схемы АРВТ с заменой ENF на другой препарат (DRV, MVC или RAL). Основной (49,1%) причиной отмены ENF был выбор пациента. У 15,1% больных ENF отменяли из-за развития нежелательных явлений и только у 5,3% пациентов – вследствие вирусологической неудачи лечения. В 45 случаях отмена ENF была в течение первых 12 мес терапии. В группе больных, прервавших терапию ENF, доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл была существенно меньше: через 12 мес – 39,6%, через 24 мес – 37,7%, через 36 мес – 27,2%.

Проведенный авторами многофакторный анализ показал, что наибольшие шансы достичь полного подавления репликации вируса имели пациенты, имевшие исходный уровень РНК ВИЧ менее 100 000 копий/мл и получавшие в составе схемы АРВТ усиленные ритонавиром ИП (DRV или TPV) в сочетании с ENF [14].

Несмотря на то, что в соответствии с существующими рекомендациями ингибитор слияния препарат ENF целесообразно назначать пациентам при неэффективности, по крайней мере, двух и более предшествующих терапевтических режимов [1–3], в последние годы обсуждается возможность назначения его в составе схемы АРВТ у отдельных категорий больных ВИЧ-инфекцией. К таким пациентам относят лиц с исходно очень низким (менее 50 клеток/мкл) количеством CD4+-лимфоцитов, а также больных с сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и туберкулез).

В Италии проведено пилотное исследование по оценке эффективности схемы АРВТ первой линии у больных с исходно очень низким (менее 50 к леток/мкл) к оличеством C D4+-лимфоцитов при дополнительном назначении пациентам ENF, по крайней мере, в течение первых 24 нед лечения [15]. 22 пациента были рандомизированы (1:1) в 2 группы. Больные 1-й группы, получали стандартную схему АРВТ (2 НИОТ + LPV/r); пациентам 2-й группы помимо вышеуказанных АРП был назначен ENF в дозе 90 мкг 2 раза в сутки в виде подкожных инъекций. 91% пациентов получал TDF/FTC, 9% – ZDV/3TC. Длительность терапии ENF составляла как минимум 24 нед или пока не было достигнуто снижение уровня РНК ВИЧ менее 50 копий/мл. 48 нед терапии завершили 19 больных (2 пациента потеряны из-под наблюдения, 1 больной в группе сравнения выбыл через 4 мес из-за туберкулеза).

До начала лечения медиана количества CD4+-лимфоцитов у пациентов 2-й группы составила 20 клеток/мкл (3,3%), в группе сравнения – 16 клеток/мкл (3,1%), медиана уровня РНК ВИЧ – 5,77 и 5,39 log10 копий/мл соответственно.

Через 4 нед АРВТ отметили снижение уровня РНК ВИЧ у больных обеих групп соответственно на 2,2 и 3,0 lg копий/мл (p=0,04). К 24 и 48 нед терапии доля больных с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл составила у пациентов 1-й группы соответственно 55,5 и 89%, 2-й группы – 80 и 80%.

Более быстрая динамика снижения уровня вирусной нагрузки у пациентов, получавших ENF, обусловила существенно более выраженную положительную динамику роста числа CD4+-лимфоцитов. У больных 1-й группы медиана количества CD4+-лимфоцитов через 8 и 24 нед терапии была равна 67,5 и 140 клеток/мкл, тогда как у пациентов 2-й группы – 191,5 и 240 клеток/мкл (р = 0,007). Через 48 нед АРВТ различия в количестве CD4+-клеток сохранялись (179 и 251 клетка/мкл; p = 0,014). Необходимо отметить, что в группе больных, получавших ENF, был существенно короче период до достижения уровня CD4+-лимфоцитов более 200 клеток/мкл (18 и 48 нед соответственно; р = 0,01). Через 24 и 48 нед АРВТ доля больных с числом CD4+-лимфоцитов более 200 клеток/мкл во 2-й группе была равна 64 и 73%, тогда в 1-й группе – 9 и 36% соответственно. Несмотря на более существенный и быстрый рост числа CD4+-лимфоцитов у больных 2-й группы частота развития синдрома восстановления системы иммунитета у пациентов обеих групп не отличалась (по 2 случая в каждой группе). Авторы исследования полагают, что стратегия индукционного использования ENF в дополнение к традиционной схеме АРВТ у ряда пациентов может иметь определенные преимущества [15].

Нами было проведено сравнение эффективности и безопасности применения схем АРВТ, включавших и не включавших ENF, у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом [16].

81 больной ВИЧ-инфекцией и туберкулезом был распределен на 2 группы. 1-ю группу составили 26 пациентов, которым к стандартной схеме АРВТ, включавшей 2 препарата из группы НИОТ и 1 «усиленный» ритонавиром ИП или ННИОТ, был добавлен препарат ENF. Во 2-ю группу были включены 55 больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, получавших стандартную схему АРВТ. Данное исследование не было рандомизированным и проведено в условиях реальной клинической практики. Все пациенты получали противотуберкулезную терапию, содержавшую рифабутин.

Включение в схемы АРВТ препарата ENF способствовало увеличению доли пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ и более существенному росту количества CD4+-лимфоцитов. Через 24 нед лечения при оценке вирусологической эффективности АРВТ, учитывающей всех пациентов, начавших терапию (ITT-анализ; выбывшие или умершие пациенты приравнивались к неудаче лечения), среди больных 1-й группы неопределяемый уровень РНК ВИЧ был зарегистрирован в 76% случаев, а среди больных 2-й группы – только в 50% (p < 0,05). Прирост медианы количества CD4+-лимфоцитов спустя 24 нед АРВТ составил 110 клеток/мкл у пациентов 1-й группы и 69 клеток/мкл у пациентов 2-й группы (p < 0,05).

Приверженность пациентов АРВТ в течение 24 нед лечения существенно не отличалась у больных обеих групп, однако среди пациентов 1-й группы с уровнем приверженности менее 95% доля больных с неопределяемой вирусной нагрузкой была выше. Добавление к стандартной схеме АРВТ препарата ENF существенно не влияло на частоту развития клинических или лабораторных нежелательных явлений, обусловленных лечением [16].

Часто препятствием для назначения ENF является мнение врачей о наличии определенных трудностей в приеме этого препарата и негативного отношения пациентов к препаратам с инъекционным путем введения.

Для оценки мотивации и препятствий применения препарата ENF было проведено исследование в странах Европейского союза (Германии, Франции, Италии, Испании, Англии) и США [17]. В исследовании приняли участие 499 врачей, назначавших АРВТ, и 603 больных ВИЧ-инфекцией, получавших АРВТ не менее 3 лет. До включения в исследование пациенты получали не менее 8 АРВП и имели устойчивость ВИЧ к препаратам 3 основных классов (НИОТ, ННИОТ, ИП). Особенностью терапии ENF является необходимость инъекционного пути введения препарата самостоятельно пациентом 2 раза в сутки. Оценивали положительные и отрицательные стороны использования ENF в сравнении со схемами АРТ только с пероральным приемом. Также сравнивали мнения врачей и пациентов относительно преимуществ и барьеров для применения ENF.

При опросе врачей были выявлены следующие препятствия для назначения ENF:

• назначение ENF может быть негативно воспринято пациентом, что приведет к отказу от терапии и плохой приверженности;

• применение ENF потребует слишком больших затрат времени и сил пациента;

• врачи не всегда уверены в эффективности применения ENF на практике;

• опасение, что назначение ENF уменьшит доверие пациента к врачу.

Основные препятствия для назначения ENF, обнаруженные при опросе больных ВИЧ-инфекцией:

• боязнь инъекций;

• увеличение риска «разоблачения» заболевания;

• неудобство самостоятельных инъекций препарата;

• наличие реакции в месте инъекции препарата.

Сравнительный анализ мнений врачей и пациентов относительно препарата ENF выявил несоответствие между восприятием назначения ENF врачом и пациентами и показал, что пациенты имеют более позитивное отношение к назначению данного препарата, чем ожидают врачи. Несмотря на то, что назначение ENF с врачом обсуждали лишь 28% больных, предложение о терапии этим препаратом приняли бы 76% пациентов. Недостаточное обсуждение с пациентом особенностей лечения ENF привело к тому, что только 35% пациентов считают, что лечение ENF может иметь преимущества перед другими АРП, хотя в эффективности схем АРВТ, включающих ENF, абсолютно уверены 76% врачей.

По мнению 50% врачей, назначение ENF может привести к снижению приверженности к терапии, тогда как 73% больных уверены, что такая терапия никак не повлияет на приверженность. 40% врачей уверены в отрицательном отношении пациентов к лечению ENF, но только 30% больных считают, что негативная сторона ENF перевешивает его положительные качества. Опасаясь за снижение доверия пациента к врачу, всего лишь 8% специалистов предпочли бы назначение ENF режимам АРВТ с пероральным приемом лекарств. В противоположность этому мнению 85% больных считают, что назначение препарата с инъекционным путем введения не снизит их доверие к лечащему врачу [17].

В исследовании ESPPE, проведенном в Испании, приняли участие 103 больных ВИЧ-инфекцией с отсутствием клинических проявлений заболевания, соответствующих стадии СПИДа, и имевших количество CD4+-лимфоцитов более 100 клеток/мкл на момент добавления к схеме АРВТ препарата ENF [18]. Целью исследования была оценка эффективности схемы АРВТ, усиленной ENF, а также восприятие пациентами применения инъекционной формы препарата.

На момент начала схемы АРВТ с ENF среднее количество CD4+-лимфоцитов составляло 335 клеток/мкл, только у 6,8% больных уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл. Ранее у 56,3% пациентов был установлен диагноз СПИДа. Медиана длительности АРВТ составляла 7,9 лет, а количество ранее принимаемых препаратов не превышало 10. Помимо ENF больные получали в составе схемы АРВТ не менее 2 активных препаратов. Прервали лечение 14 пациентов: 6 больных вследствие развития нежелательных явлений, 5 – из-за неприверженности к лечению, по 1 – в связи с вирусологической неудачей и структурным прерыванием терапии, 1 – вследствие летального исхода, не связанного с ВИЧ-инфекцией.

Спустя 24 нед после изменения схемы АРВТ среднее количество CD4+-лимфоцитов увеличилось на 121 клетку/мкл (p < 0,05), а доля больных с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл возросла до 63% (p < 0,001).

Опрос пациентов показал, что через 6 мес лечения более 89% больных оценили все пункты, касающиеся качества жизни, на «отлично», «очень хорошо» или «хорошо». Индекс удовлетворенности лечением по визуальной аналоговой шкале в среднем был равен 8,1 из 10.

87% пациентов сообщили, что инъекции ENF не влияли или изредка влияли на их ежедневную активность. 80% больных отметили, что использование ENF не оказывало влияния на ежедневное приготовление еды и принятие водных процедур, а 60% – на сон, рабочую активность, посещение школы, прогулки и сексуальную активность. Не испытывали трудностей при подготовке инъекций ENF, разведении препарата, наполнении шприцев 80% пациентов. 68,3% больных не испытывали трудностей при самостоятельных инъекциях ENF [18].

Таким образом, результаты представленных исследований свидетельствуют, что включение в состав схем АРВТ препарата ENF повышает эффективность лечения больных с множественной резистентностью ВИЧ. Оптимальным выбором терапии является включение в схему АРВТ препаратов новых лекарственных групп (ENF, MVC, RAL) в сочетании с препаратами уже применявшихся классов, но имеющих другой спектр мутаций резистентности (DRV, ETR). ENF обладает синергичным действием со всеми указанными препаратами.

Проведенные пилотные исследования эффективности и безопасности использования ENF в составе схем АРВТ у особых категорий больных ВИЧ-инфекцией (пациенты с очень низким исходным количеством CD4+-лимфоцитов, больные ВИЧ-инфекцией и туберкулезом) показали, что подобный терапевтический подход перспективен, однако для включения таких схем в рекомендации по АРВТ необходимо проведение расширенных клинических исследований.

При оценке мнения пациентов и врачей о положительных и отрицательных сторонах применения препарата ENF в виде инъекций было обнаружено, что имеют место существенные различия между восприятием препарата больными ВИЧ-инфекцией и их лечащими врачами. Большинство пациентов позитивно относятся к лечению ENF и считают, что назначение этого препарата никак не влияет на приверженность к лечению. Почти 90% больных после 6 мес лечения ENF при оценке качества жизни выбрали варианты ответа «отлично», «очень хорошо» или «хорошо».