Развитие резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРВП) является одной из частых причин неудач терапии ВИЧ-инфицированных больных. Причина развития резистентности, по мнению большинства врачей, связана с недостаточной приверженностью пациента к антиретровирусной терапии (АРВТ), что приводит к неполному подавлению репликации вируса и в дальнейшем – к постепенному появлению устойчивых вариантов ВИЧ. Кроме этого, немаловажным моментом является исходно правильный выбор схемы АРВТ, который в течение длительного времени смог бы обеспечивать мощный антиретровирусный эффект [1].

В случае развития резистентности необходимо соблюдать основные принципы выбора препаратов для новой схемы АРВТ. Оптимизированный режим должен включать, по крайней мере, 2, а лучше 3 АРВП, принадлежащих к более чем двум фармакологическим группам, которые должны быть активны против данной популяции вируса. Немаловажными остаются вопросы оптимизации режима приема терапии с учетом возможных лекарственных взаимодействий, фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, включенных в схему АРВТ [2, 3].

Лечение пациентов с множественной резистентностью ВИЧ представляет наиболее сложную задачу, требующую назначения нестандартных схем АРВТ, индивидуального режима наблюдения, более частого клинического и лабораторного мониторинга. У больных с резистентными штаммами ВИЧ оптимальным выбором является включение в схему терапии препаратов новых классов [энфувиртида (ENF), маравирока (MVC), ралтегравира (RAL)] в сочетании с известными лекарственными средствами, обладающими другим спектром резистентности – дарунавиром (DRV), этравирином (ETR) [4].

Эффективность и безопасность препарата ETR в сочетании с DRV, усиленным ритонавиром (DRV/r), была доказана в крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы DUET 1 и 2 [5]. В эти исследования были включены больные с наличием более трех первичных мутаций резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы (ИП) и не менее одной мутации резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ). Препараты DRV/r и ETR применяли в дозировке 600/100 мг 2 раза в сутки и 200 мг 2 раза в день соответственно [6, 7].

Результаты 96-недельного применения схемы ETR + DRV/r + нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), выбранный исследователем, продемонстрировали статистически более высокий вирусологический и иммунологический ответ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших лечение и нечувствительных к ИП и ННИОТ, по сравнению с плацебо. Была показана эффективность ETR, в том числе и у больных, резистентных к ННИОТ 1-го поколения – эфавирензу (EFV) и невирапину (NVP). Результаты исследований DUET 1 и 2 показали благоприятный профиль безопасности схемы ETR + DRV/r + НИОТ и определили возможность дальнейшего применения этой комбинации во второй и последующих линиях терапии у пациентов, резистентных к АРВП.

В исследовании ANRS 139 TRIO (Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les he´patites virales) оценивалась эффективность и безопасность оптимизированного режима АРВТ, включающего ETR, DRV/r и RAL, у пациентов, инфицированных мультирезистентными штаммами ВИЧ. В исследование были включены 103 пациента, имеющие более трех ИП-ассоциированных мутаций резистентности, более трех мутаций резистентности к НИОТ и опыт неудачного применения ННИОТ 1-го поколения. У 86 (83,4%) больных в состав оптимизированного режима входили НИОТ (в среднем по 2 препарата) и у 12 (11,6%) больных к базовому режиму добавляли ENF.

К 24 и 48 неделям наблюдения соответственно 90 и 86% больных с высокорезистентным штаммом ВИЧ имели неопределимую вирусную нагрузку. Вероятность достижения авиремии не зависела от таких исходных характеристик, как вирусная нагрузка, число CD4+-лимфоцитов, генотипическая чувст­вительность оптимизированного режима или прием ENF [8–10]. Предложенный режим показал высокую эффективность, сравнимую с эффективностью АРВТ у ВИЧ-инфицированных больных, впервые получающих лечение. Новая оптимизированная схема относительно хорошо переносилась. Лишь 1 пациент прервал участие в исследовании из-за развития нежелательных явлений [8–10].

В настоящее время доступны ИП с высоким генетическим барьером к развитию резистентности и набор новых АРВП, активных против мутантных штаммов ВИЧ, позволяющие составить двухкомпонентную схему, поддерживающую длительную супрессию. Несколько небольших несравнительных наблюдательных исследований продемонстрировали многообещающие результаты при переключении на схему DRV/r + ETR. Эта комбинация оценивалась у 40 вирусологически супрессированных ВИЧ-инфицированных больных с большим стажем лечения, имевших в анамнезе мутации резистентности ВИЧ к ИП и ETR. Спустя 24 нед. терапии 87% пациентов сохранили неопределяемую вирусную нагрузку [11, 12].

В другом исследовании 8 из 10 пациентов с наличием двух ИП-ассоциированных мутаций резистентности были переведены со схемы, включавшей ENF, на режим DRV/r + ETR. Все пациенты сохранили неопределяемый уровень РНК ВИЧ на протяжении 48 нед. [13].

Также обнадеживающие результаты были получены в двух небольших исследованиях у пациентов, переведенных с трехкомпонентной схемы на режим ИП/r + RAL [14, 15].

Результаты исследований подтверждают идею о том, что схема, упрощенная до двух активных препаратов, один из которых – бустированный ИП, обладает достаточной эффективностью, чтобы поддерживать вирусную супрессию даже у пациентов, имеющих большой стаж лечения. Во всех двухкомпонентных схемах бустированный ИП был главным препаратом, поскольку обладает высоким барьером к развитию резистентности ВИЧ. Это преимущество делает ИП необходимым компонентом многих стратегий упрощения, нацеленных на снижение числа активных лекарств в схеме. Двухкомпонентная схема снижает риск нежелательных явлений и это является важным преимуществом. Двухкомпонентная схема, включающая бустированный ИП, может являться альтернативой у пациентов, длительно получавших АРВТ. Эту возможность следует рассматривать, когда необходимо обеспечить удоб­ство, улучшить переносимость и безопасность текущей схемы лечения. Также важным преимуществом является сохранение других препаратов для дальнейших линий терапии, что снижает затраты на лечение [16].

Цель исследования – оценка эффективности и переносимости двухкомпонентной схемы DRV/r + ETR у пациента, ранее получавшего АРВТ, у которого сформировалась резистентность ВИЧ к АРВП в условиях низкой приверженности к терапии.

С нашей точки зрения, наиболее интересным представляется следующий клинический случай ВИЧ-инфекции с развившийся резистентностью к АРВП на фоне низкой приверженности к лечению. Диагноз был установлен на основании клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования с определением уровня РНК ВИЧ в плазме крови методом ПЦР с сертифицированным низким порогом определения 50 копий/мл. Количественное определение содержания CD4+-лимфоцитов проводили методом проточной цитометрии.

В 2004 г. в отделение Пермской краевой инфекционной больницы поступил больной А., 32 лет, с жалобами на плохое самочувствие, слабость, одышку при минимальной физической нагрузке, боли в грудной клетке при глубоком вдохе в межлопаточной области, повышение температуры тела до 38–38,5 °С и снижение массы тела на 11 кг за последние 3 мес. Из анамнеза известно, что при обследовании в 2000 г. были выявлены ВИЧ-инфекция и гепатит С (HCV Ab+). С 1999 г. и на протяжении 7 лет больной был потребителем психоактивных инъекционных наркотиков (ПИН).

В ходе обследования обнаружено: количество CD4+-лимфоцитов – 430 клеток/мкл (16%), вирусная нагрузка – 150 000 копий/мл. Клинический анализ крови: эритроциты 4,1 х 1012/л, Hb – 130 г/л, лейкоциты – 2,2 х 109/л, СОЭ – 46 мм/ч. Общий анализ мочи: лейкоцитурия – до 10–12 в п/з; биохимический анализ: незначительное повышение уровней АЛТ – до 1,02 ммоль/л (норма – до 0,88 ммоль/л) и АСТ – до 0,82 ммоль/л (норма – до 0,78 ммоль/л). В крови выявлены серологические маркеры герпетической инфекции (индекс авидности ВПГ – 87%, ЦМВ – 73%). Исследование ликвора на ДНК Toxoplasma gondii – отрицательно. В посеве мокроты на флору обнаружен рост Streptococcus pneumoniae и Streptococcus viridans.

По данным рентгенографии органов грудной клетки были описаны признаки острой двусторонней интерстициальной (пневмоцистной?) пневмонии. По результатам компьютерной томографии головного мозга обнаружены органическое поражение головного мозга, признаки токсической энцефалопатии. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости подтвердило данные в пользу хронического повреждения печени вирусной этиологии с сопутст­вующим хроническим повреждением почек (хронический вирусный гепатит, хронический пиелонефрит).

На основании клинических данных, результатов лабораторных и инструментальных методов обследования был установлен диагноз: ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний (4Б) в фазе прогрессирования в отсутствие АРВТ. Пневмоцистная пневмония (клинико-рентгенологически). Кандидоз слизистых оболочек полости рта. Дерматомикоз. Кахексия. Токсоплазмоз? Хронический хориоретинит обоих глаз. Сопутствующие заболевания: хронический пиелонефрит в стадии обострения. Хронический гепатит С (HCV Ab+). Токсическая энцефалопатия.

За время госпитализации больной получал дезинтоксикационную терапию и этиотропное лечение оппортунистических инфекций. От назначения АРВТ было решено временно воздержаться из-за низкой мотивации больного. С улучшением общего самочувст­вия пациент был выписан с рекомендациями по диспансерному наблюдению и консультированию у нарколога и психотерапевта для определения готовности к началу терапии.

Несмотря на усилия специалистов по повышению мотивации к диспансерному наблюдению и лечению, за период с 2004 по 2005 г. пациент выпал из регулярного наблюдения. В 2005 г. больной вновь обратился за медицинской помощью в связи с жалобами на общую слабость, периодическое повышение температуры тела до 38,0–38,5 °С, головные боли, смазанную, медленную речь и двоение в глазах. В течение последнего года перенес повторную пневмонию. Проконсультирован фтизиатром. Диагноз туберкулеза подтвержден не был. В этот период были выявлены показатели глубокого иммунодефицита [CD4+ – 65 клеток/мкл (5%), вирусная нагрузка – 16 700 000 копий/мл], что потребовало незамедлительного начала АРВТ. Пациент высказал полную готовность к пожизненному лечению ВИЧ-инфекции, подтвержденную психотерапевтом. В связи с низкими показателями Hb (89 г/л) и тромбоцитов (84 х 109/л) схемой выбора стала комбинация ставудин + диданозин + эфавиренз.

В ранее опубликованных работах [17] было отмечено, что потребителей ПИН специалисты считают «трудными» пациентами, и этот факт может ограничивать их доступ к получению медицинской помощи. Формирование желательного поведения потребителей ПИН для лечения ВИЧ-инфекции представляет существенные сложности, так как их поведение в отношении приема АРВП реализуется на фоне наркотического поведения. Однако лечение этой категории больных при наличии таких заболеваний, как ВИЧ-инфекция, туберкулез, хронический вирусный гепатит имеет большое противоэпидемическое значение.

Нарушение больным А. диспансерного наблюдения и режима приема АРВП из-за непереносимости отдельных компонентов терапии (тошнота, периодические боли в правом подреберье, кожный зуд, увеличение активности трансаминаз печени) послужило поводом к подбору наиболее оптимальных схем АРВТ в течение последующих трех лет (в 2007 г. – азидотимидин/ламивудин + лопинавир/ритонавир, в 2008 г. – азидотимидин/ламивудин + атазанавир/ритонавир) и проведению подробного консультирования по вопросам приверженности к терапии.

В августе 2009 г. пациент вновь был госпитализирован в краевую инфекционную больницу г. Перми с жалобами на постоянную слабость и лихорадку более 3–4 мес., снижение массы тела до 49 кг, головные боли, снижение аппетита и постоянный кашель. Во время опроса больной не скрывал периодических пропусков приема АРВП. Из анамнеза известно, что за последний год он перенес пневмонию и рецидив герпетической инфекции. Употребление внутривенных психоактивных веществ в этот период категорически отрицал. В ходе обследования клинический анализ крови вновь выявил анемию (эритроциты – 3,1 х 1012/л, Hb – 90 г/л), выраженную лейкопеню – 1,2 х 109/л и тромбоцитопению – 75 х 109/л; общий анализ мочи – минимальную протеинурию (0,33 г/л). По данным биохимического анализа, наблюдалось повышение показателей печеночных ферментов: АЛТ – до 103 Ед/л и АСТ – до 180 Ед/л (норма – до 40 Ед/л). По результатам иммунограммы было установлено крайне низкое за весь период наблюдения число CD4+-лимфоцитов – 15 клеток/мкл (3%) в сочетании с высокой (более 14 100 000 копий/мл) вирусной нагрузкой. Были выполнены инструментальные методы исследования: компьютерная томография (выявлен генерализованный токсоплазмоз с поражением головного мозга) и магнитно-резонансная томография головного мозга (выявлены структурные изменения паразитарной этиологии в левой лобной доле, умеренная гидроцефалия).

Проведены консультации дерматолога, психиатра, окулиста, невролога, фтизиатра, психотерапевта.

С учетом тяжести состояния пациент был настроен на терапию. По результатам клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования в стационаре больницы была начата АРВТ (ламивудин + абакавир + ENF), химиопрофилактика оппортунистических инфекций (бисептол – 3840 мг в сутки, изониазид в стандартных дозировках) и дезинтоксикационная терапия. На фоне комплексного лечения отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика.

Однако открытым оставался вопрос о приверженности пациента к диспансеризации и АРВТ после окончания госпитализации. Высокая латентность наркологической болезненности, когда пациенты не обращаются за специализированной медицинской помощью, создает дополнительные трудности, препятствующие формированию приверженности к лечению и реабилитации наркотической и алкогольной зависимости, и в дальнейшем ограничивает доступ пациентов с двойным диагнозом к лечению ВИЧ-инфекции [18]. Во время одного из визитов пациент рассказал, что «чувствует усталость от частых смен схем терапии», сообщил о наступившей беременности жены и «желании получать наиболее безопасные для него АРВП».

На момент принятия решения о назначении новой схемы АРВТ уровень CD4+-лимфоцитов составил 4 клетки/мкл (1%), вирусная нагрузка – 228 765 копий/мл. С учетом проведенного теста на резистентность ВИЧ к АРВП (в Москве) была установлена чувст­вительность к двум АРВП, имевшимся в арсенале Пермского краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями – DRV/r и ETR. Данную схему больной стал получать с февраля 2013 г. в дозировке DRV/r 600/100 мг и ETR 200 мг 2 раза в день с приемом пищи.

Спустя 3 нед. от момента назначения новой схемы АРВТ была отмечена положительная вирусологическая и иммунологическая динамика: вирусная нагрузка снизилась до 9108 копий/мл и число CD4+-лимфоцитов увеличилось на 80 клеток/мкл от исходного уровня. Терапия переносилась хорошо. Нежелательных явлений выявлено не было. Улучшились показатели крови: Hb – 113 г/л, эритроциты – 3,2 х 1012/л, лейкоциты – 4,8 х 109/л; нормализовались показатели трансаминаз печени (АЛТ – 41 Ед/л, АСТ – 59 Ед/л).

Через год диспансерного наблюдения (апрель 2014 г.) положительная динамика сохранялась: жалоб пациент не предъявлял, чувствовал себя удовлетворительно, поправился на 14 кг. Уровень CD4+-лимфоцитов увеличился более чем в 2 раза и составил 180 клеток/мкл (9%), вирусная нагрузка не определялась (менее 50 копий/мл). Значительно улучшились гематологическое показатели: Hb – 148 г/л, эритроциты 4,4 х 1012/л, тромбоциты – 126 х 109/л, лейкоциты – 6,2 х 1012/л/; в общем анализе мочи сохранялась незначительная лейкоцитурия. В перспективе, на фоне сохраняющейся стабильной ситуации по ВИЧ-инфекции, будет рассматриваться вопрос о проведении плановой противовирусной терапии хронического гепатита С.

Следует отметить, что благодаря комплексной совместной работе специалистов Пермского краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и врачей Пермской краевой инфекционной больницы больной прошел комплексную реабилитацию и спустя 8 лет вновь вернулся к трудовой деятельности.

Данный клинический случай подтверждает, что создание условий для систематического приема АРВП у потребителей ПИН является необходимым фактором эффективного лечения ВИЧ-инфекции и имеет огромное профилактическое значение, так как снижает риск передачи ВИЧ. Эффективность лечения ВИЧ-инфицированных потребителей ПИН зависит не только от психотерапевтических усилий, но и от возможностей применения современных схем АРВТ, включающих препараты с высоким барьером развития резистентости ВИЧ, хорошей переносимостью и низкой частотой нежелательных явлений. Наличие сформированной резистентности к АРВП, а также сопутствующего поражения печени и почек ограничивает возможности для назначения традиционных схем АРВТ. Субоптимальная приверженность пациента к лечению, вирусологическая и иммунологическая эффективность, безопасность определяет дальнейший выбор в пользу наиболее приемлемых схем АРВТ. В данном случае двухкомпонентная схема, включающая бустированный ИП в сочетании с препаратом второго поколения ННИОТ, продемонстрировала высокую эффективность и безопасность в отношении мутантного штамма ВИЧ у пациента с субприверженным режимом приема АРВП. Таким образом, использование современных фармакологических возможностей в сочетании с программами психосоциальной реабилитации потребителей ПИН позволяет проводить эффективное лечение ВИЧ-инфекции и сформировать у этих пациентов приверженность к диспансерному наблюдению, что имеет профилактическое значение, снижая вероятность передачи ВИЧ.