Эпидемия ВИЧ-инфекции является беспрецедентной по своим размерам глобальной проблемой здравоохранения во всех странах мира [1, 2]. Актуальность проблемы туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией стала очевидна в последнее десятилетие ХХ века. Результатом сложных иммунологических взаимодействий между ВИЧ и микобактериями туберкулёза (МБТ) является прогрессивная иммуносупрессия, которая увеличивает риск развития туберкулеза. Это привело к формированию в РФ нового эпидемического процесса – ВИЧ-ассоциированного туберкулёза [3–5]. Туберкулез – одна из главных причин смерти больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях [2, 6–8]. Летальность среди больных с сочетанной инфекцией очень высока и варьирует в диапазоне 17–25% [1, 2]. В последние годы в России наметилась тенденция к изменению характера эпидемии ВИЧ-инфекции в сочетании с туберкулезом из-за неуклонного роста числа пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции [4, 9]. Отражением этой закономерности явилось увеличение доли тяжелых полиорганных специфических процессов [4, 9, 10]. Нередко туберкулез в сочетании с ВИЧ-инфекцией приобретает генерализованный характер с поражением легких, кишечника, мозговых оболочек, печени, селезенки, мезентериальных лимфатических узлов, перикарда, глаз [7, 9–12]. Большой процент смертей может свидетельствовать о трудностях диагностики и позднем выявлении туберкулеза на фоне иммунодефицита. Эти факты еще раз подтверждают значимость проблемы туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, для России.

В связи с этим была поставлена цель настоящего исследования – выявить клинико-морфологические особенности течения туберкулёза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

Материалы и методы

Проведен анализ клинического состояния и причин смерти 74 больных туберкулёзом органов дыхания, находившихся на лечении в противотуберкулёзном диспансере г. Иваново в 2011–2012 гг. Все больные были разделены на 2 группы: в основную вошли 46 пациентов с коинфекцией (туберкулёз + ВИЧ), в группу сравнения – 28 пациентов с моноинфекцией (туберкулёз).

Было проведено клиническое наблюдение с анализом историй болезни и последующим морфологическим изучением биоптатов.

Всем больным выполнялось полное клиническое, рентгенологическое, лабораторное, иммунологическое и бактериологическое обследование.

Результаты и обсуждение

Среди наблюдаемых в обеих группах преобладали мужчины: в основной группе их было 37 (80%), в группе сравнения – 21 (75%); женщин оказалось в 4 раза меньше – 9 (20%) и 7 (25%) соответственно. Анализ больных по возрасту показал, что в основной группе были лица преимущественно молодые (18–39 лет) – 86%, в то время как в группе сравнения преобладали люди среднего и пожилого возраста (40–60 лет) – 60%.

Пациенты обеих групп были в основном социально уязвимыми, не имели постоянной работы, места жительства. В основной группе 19 (41%) человек ранее находились в пенитенциарных учреждениях.

Что касается употребления инъекционных наркотических средств, то оно отмечено у 30 (65%) человек в основной группе, а у 11 (24%) была алкогольная зависимость.

В то же время в группе сравнения было почти в 3 раза больше лиц с алкогольной зависимостью – 18 (64%). Наркозависимых пациентов в этой группе не ока­залось.

Анализ клинического развития заболевания показал, что в основной группе у 45 (98%) больных туберкулёз начинался остро и был установлен при обращении к врачу с жалобами. В то же время ни у одного пациента этой группы туберкулёз легких не был выявлен при флюорографическом обследовании, несмотря на то что преобладающее большинство из них (35 или 76%) уже находились на учете в Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями по Ивановской области и регулярно проходили флюоро­графическое обследование. Только у одного пациента при профилактическом осмотре было обнаружено значительное увеличение подмышечных лимфатических узлов и специфический процесс был установлен после их биопсии с последующим морфологическим изучением биоптата.

Несколько иное развитие процесса было в группе сравнения, где преобладало постепенное развитие заболевания и от момента появления первых клинических признаков до обращения к врачу с жалобами проходило от 3 до 6 мес.

Также следует отметить резко выраженные клинические симптомы болезни в основной группе: у всех пациентов наблюдалась изнуряющая лихорадка с по­­выше­нием температуры до фебрильных значений (100%), у 23 (50%) больных была прогрессирующая потеря массы тела (до состояния кахексии). У 45 (98%) человек отмечались бронхолегочные симптомы в виде надсадного, не приносящего облегчения кашля, одышки в покое (20–25 дыханий в минуту).

В группе сравнения на период выявления туберкулёза клинические проявления болезни у преимущественного большинства пациентов были не менее тяжелыми, чем среди больных с коинфекцией. Так, повышение температуры тела у 9 больных не превышало 38 оС, а у 19 (68%) пациентов достигало фебрильных значений. У 11 (39%) больных наблюдалось значительное снижение массы тела, а что касается бронхолегочных симптомов (кашель, одышка, боль в грудной клетке), то в этой группе они отмечались у всех 28 больных.

У 29 (63%) пациентов основной группы были зарегистрированы маркеры вирусных гепатитов, из них антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV) обнаружены у 15, а у 12 больных было сочетание маркеров гепатита С (анти-HCV) и B (HBsAg). У 24 (52%) больных имело место сочетание туберкулёза и других вторичных заболеваний (орофарингиальный кандидоз, пневмоцистная пневмония, мультифокальная лейкоэнцефалопатия).

Сопутствующие заболевания среди пациентов группы сравнения распределялись несколько иным образом. Здесь у ¼ наблюдаемых (12 человек) имелся алкогольный гепатит, развившийся вследствие длительного употребления преимущественно алкогольных суррогатов. Среди других сопутствующих заболеваний у 4 пациентов диагностированы онкологические заболевания (аденокарцинома предстательной железы, плоскоклеточный рак левого главного бронха, мелкоклеточный рак правого главного бронха, базалиома верхней губы), у 4 – сахарный диабет тяжелого течения с диабетическими осложнениями и у 1 – ревматоидный артрит. Вирусных гепатитов у пациентов в этой группе не было.

По клиническим формам туберкулёза, выявленным при жизни, у всех больных основной группы был диагностирован остропрогрессирующий генерализованный туберкулёз с множественным поражением органов и лимфатических узлов, что объясняло острое начало заболевания. На секции этот процесс был подтвержден, также были уточнены группы пораженных лимфатических узлов и других органов. Характерно, что полости распада при секционном исследовании были выявлены у 16 (35%) пациентов, в то время как при жизни они были диагностированы только у 10 (21,6%) пациентов.

В группе сравнения процесс носил более разнообразный характер. Так, у 5 (18%) больных был диагностирован фиброзно-кавернозный туберкулез, у 8 (29%) – казеозная пневмония (по типу сливной бронхолобулярной) с поражением обоих легких, а у 15 (53%) имел место диссеминированный туберкулёз. Однако важно отметить, что в группе сравнения, в отличие от основной группы, преобладали больные с туберкулёзом органов дыхания, сопровождающимся распадом легочной ткани, диагностированным при жизни. Таких пациентов оказалось 19 (68%), что более чем в 3 раза чаще по сравнению с больными основной группы.

Анализ частоты бактериовыделения показал, что у 41 (89%) пациента основной группы МБТ были обнаружены в мокроте методом люминесцентной микроскопии, что подтвердило и бактериологическое исследование. Кроме того, у одной больной из плевральной жидкости, а у 6 – из пунктата периферических лимфатических узлов также была выделена культура МБТ. Определение чувствительности МБТ к противотуберкулёзным препаратам выполнено у 32 больных, из них у 15 (46,8%) была определена множественная лекарственная устойчивость. Эти данные убедительно показывают, что у пациентов с коинфекцией органы и ткани были глубоко поражены специфическим процессом вследствие массивного размножения возбудителя, который поступал в ткани и выделялся с мокротой даже без видимого прижизненного обнаружения полостей распада. В группе сравнения МБТ в мокроте при культуральном обследовании были обнаружены у всех больных. Множественная лекарственная устойчивость определена у 9 (32%) больных (р > 0,05).

Как упоминалось ранее, в Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями по Ивановской области до развития туберкулёза наблюдались 35 больных основной группы. Период наблюдения составил от 4 мес. до 9 лет. Однако обращает на себя внимание, что у всех пациентов имела место поздняя стадия ВИЧ-инфекции. Так, стадия 4Б оказалась только у 3 (7%) человек, а стадия 4В – у 43 (93%) (р < 0,05). Антиретровирусную терапию получали 10 больных. Количество СД4+-лимфоцитов у всех наблюдаемых было низким (меньше 200 клеток/мкл), а у 14 (30%) больных их число было менее 10 клеток/мкл (65,7 ± 50,9 клетки/мкл; Ме = 72 клетки). В связи с этим становятся понятными причины, по которым в основной группе внутрикожная проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л и проба с диаскинтестом оказались отрицательными у всех наблюдаемых. Среди пациентов группы сравнения туберкулиновые реакции имели следующий характер: отрицательные – у 3 (10,7%) человек, нормергические – у 15 (53,6%), гиперергические – у 10 (35,7%). Из представленных данных видно, что чувствительность к туберкулину у больных с моноинфекцией даже при тяжелых формах туберкулёза нередко остаётся положительной и резко положительной, в то время как при коинфекции, напротив, иммунный ответ отсутствует.

Проведенный катамнез показал, что у 25 (54%) больных в основной группе отмечалась крайне низкая приверженность к лечению, что подтверждалось самовольным уходом из лечебного учреждения, злостным упо­треблением внутривенных наркотических препаратов, алкоголя и его суррогатов. Равноценным оказалось поведение больных группы сравнения и их отношение к лечению. Большинство из них также упорно отказывались от лечения, нарушали режим поведения в стационаре и систематически употребляли алкогольные напитки.

Химиотерапия больных с коинфекцией проводилась аналогично лечению ВИЧ-негативных пациентов. Учитывая множественную лекарственную устойчивость, в обеих группах применялся IV режим химиотерапии: в основной группе у 15 (32%) больных, в группе сравнения – у 9 (32%). Побочные эффекты от лечения возникали одинаково часто в обеих группах и проявлялись в виде гепатотоксических реакций: в основной группе – у 17 (37%) больных, в группе сравнения – у 11 (39%). В основной группе это было связано преимущественно с одновременным назначением ВААРТ, а в группе сравнения – с сопутствующими заболеваниями, зачастую с токсическим алкогольным гепатитом.

При аутопсии выявлены особенности морфологических проявлений туберкулёза у пациентов обеих групп. Так, у умерших пациентов с коинфекцией они выражались в появлении однотипных по своему строению гнойно-некротических очагов сливного характера без эпителиоидно-клеточной реакции с перифокальным экссудативным воспалением по периферии. Гигантские клетки Лангханса отсутствовали; среди клеток превалировали нейтрофилы, которые, по-видимому, выполняли роль переносчиков МБТ по организму, не уничтожая их внутри себя. В лимфатических узлах определялся тотальный и субтотальный некроз с массивным гнойно-казеозным детритом. В отдельных сохранившихся участках лимфоузлов отмечено резкое лимфоидное истощение ткани. Вместе с тем, во всех наблюдениях при микробиологическом исследовании определялось скопление МБТ в тканях. Таким образом, учитывая, что 93% пациентов поступили в стационар в терминальной стадии болезни, когда туберкулёзная гранулематозная реакция как способ специфической противотуберкулезной защиты уже не развивается, эволюция процесса характеризовалась острой генерализованной лимфогематогенной и гематогенной диссеминацией с поражением одновременно многих органов.

В группе сравнения аутопсия при диссеминированном туберкулёзе показала несколько иные изменения: в биоптатах хотя и определялось преобладание экссудативной тканевой реакции, характерной для прогрессирующего туберкулезного воспаления, а легочная ткань пропитывалась серозно-фибринозным экссудатом, но вместе с тем можно было видеть диссеминацию ацинозных и нодозных очагов по всем легочным полям. Туберкулёзные гранулёмы с выраженной зоной некроза были окружены слоем немногочисленных эпителиоидных и единичных гигантских клеток, что характеризовало хотя и слабо выраженную, но ответную защитную реакцию организма. Хотелось бы отметить, что у всех пациентов группы сравнения диссеминация распространялась только на легкие, другие же органы в процесс не были вовлечены, в то время как у пациентов с коинфекцией были поражены не только легкие, но и другие органы. При казеозной пневмонии определялись множественные очаги казеозного некроза, сливающиеся между собой и образующие туберкулёзные инфильтраты с участками расплавления казеоза и формирования полостей распада. Фиброзно-кавернозный туберкулёз в фазе прогрессирования характеризовался наличием хронической каверны с перикавитарной специфической инфильтрацией легочной ткани, рассеянными очагами бронхогенной диссеминации по паренхиме легких с наличием распада.

Для подтверждения этого приводим клиническое наблюдение.

Больной Т., 40 лет, находился на лечении в Областном противотуберкулезном диспансере г. Иваново. Поступил с жалобами на фебрильную температуру тела, сухой кашель, одышку, слабость, снижение массы тела, головные боли.

Из анамнеза известно, что больной употреблял героин в течение 5 лет. ВИЧ-инфекция была выявлена в 2003 г. Имел сопутствующее заболевание – хронический гепатит С. ВААРТ не получал.

При поступлении состояние средней тяжести. Питание сниженное. Кожные покровы и видимые слизистые чистые. Температура тела – 37,2 оС. В лёгких дыхание жесткое, в средних отделах прослушивались сухие хрипы. ЧД –18 в минуту. Тоны сердца приглушенные. ЧСС – 78 уд/мин. АД – 120/70 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень увеличена на 2 см, болезненная при пальпации, плотная. Отеков нет.

Клинический анализ крови: эритроциты – 3,3 Т/л; Hb – 82 г/л; ЦП – 0,74; лейкоциты – 10,8 Г/л; нейтрофилы палочкоядерные – 3%, сегментоядерные – 87%; эозинофилы – 2%; лимфоциты – 8%; СОЭ – 34 мм/ч, гипохромия +++.

Биохимический анализ крови: общий белок – 82 г/л, мочевина – 3,38 ммоль/л, креатинин – 90 ммоль/л, АСТ – 58 ЕД/л, АЛТ – 79 ЕД/л, глюкоза 5,8 ммоль/л, билирубин общий – 13,6 мкмоль/л.

Общий анализ мочи: относительная плотность 1012, белок – 0,099 г/л, сахар – отр., плоский эпителий – 5–7 в п/з, лейкоциты – 15–20 в п/з, эритроциты – 1–2 в п/з.

Иммунный статус: CD4+-лимфоциты – 24 клетки/мкл, CD8+-лимфоциты – 150 клеток/мкл, CD4/CD8 – 0,16.

Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л и проба с диаскинтестом – отрицательные.

При микробиологическом исследовании мокроты обнаружены МБТ в большом количестве с сохранением лекарственной чувствительности.

При УЗИ брюшной полости были выявлены гепатомегалия, диффузные изменения в печени и поджелудочной железе, увеличение мезентериальных лимфатических узлов.

Рентгенологическое обследование органов грудной клетки: в S1–S2 обоих легких на фоне усиленного деформированного легочного рисунка видны многочисленные полиморфные очаги. Справа в S4, S5, S6 и слева в S3, S6 на фоне усиленного легочного рисунка определяются многочисленные мелкие очаги. Полости распада не определяются. Корни легких расширены за счет увеличенных лимфатических узлов.

В период наблюдения у больного появились жалобы на головную боль, слабость, повышение температуры тела до 39 оС. Несмотря на проводимое противотуберкулезное лечение, состояние больного прогрессивно ухудшалось. У пациента нарастала интоксикация, появилась неврологическая симптоматика (ригидность затылочных мышц, верхний симптом Брудзинского – положительный), в связи с чем была выполнена эндолюмбальная пункция. В ликворе определялись: плеоцитоз – 780 клеток/мкл (нейтрофилы – 65%, лимфоциты – 35%), реакции Панди ++++ и Нонне-Апельта +++, белок – 6,6 г/л, хлориды – 94 ммоль/л, глюкоза – 2,6 ммоль/л. Лечение проводилось по I режиму химиотерапии: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол.

При нарастающей дыхательной недостаточности и прогрессирующих явлениях туберкулезной интоксикации наступила смерть больного. Длительность пребывания в стационаре составила около трех месяцев.

Клинический диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 5. Генерализованный туберкулез с поражением ЦНС, легких, внутригрудных и абдоминальных лимфоузлов, печени, почек, селезенки. МБТ+. Хронический гепатит С. Героиновая наркомания. Дефицит массы тела более 10%. Железодефицитная анемия средней тяжести.

При патологоанатомическом исследовании выявлен генерализованный туберкулез:

• казеозная пневмония верхних долей обоих легких с множественными полостями распада, гематогенная диссеминация некротических бугорков и очагов инфильтрации в паренхиме обоих легких;
• правосторонний экссудативный туберкулезный плеврит;
• казеозное поражение бифуркационных, паратрахеальных, забрюшинных, парааортальных, подмышечных лимфоузлов с распадом (рис. 1, см. на вклейке), а также гепатодуоденальной связки;
• базальный гнойный туберкулезный менингит, менингоэнцефалит;
• туберкулез диафрагмальной плевры, диафрагмальной брюшины;
• милиарный туберкулез поджелудочной железы, коры надпочечников, селезенки (рис. 2, см. на вклейке), почек;
• туберкулезный некротический миокардит (рис. 3, см. на вклейке).

Следует отметить, что при морфологическом обследовании умершего ни в одном биоптате не было видно сформировавшейся туберкулёзной гранулёмы с продуктивным воспалением, в то же время присутствовали некробиоз, лейкоцитарная инфильтрация, выраженное экссудативное воспаление, лимфоидное истощение.

Таким образом, из приведенного клинического наблюдения следует, что у пациента отмечался генерализованный туберкулез с поражением практически всех жизненно важных органов. В процесс были вовлечены такие органы, как сердце, поджелудочная железа, надпочечник, которые даже при генерализованном туберкулезе сравнительно редко вовлекаются в процесс.

Проведенный клинико-рентгенологический, бак­те­­риологический анализ данных 74 умерших больных показал особую тяжесть течения туберкулёза у лиц с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, которое характеризовалось острым началом болезни, резко выраженными бронхолегочным синдромом и интоксикацией, массивным бактериовыделением. Эволюция процесса характеризовалась острой генерализованной лимфогематогенной и гематогенной диссеминацией с поражением одновременно многих органов (мозговых оболочек, легких, печени, селезенки, надпочечников, поджелудочной железы, сердца, мезентериальных лимфатических узлов). В то же время в группе сравнения развивались изолированные поражения легких без вовлечения в процесс других органов. В основной группе туберкулёзная гранулематозная реакция как способ специфической противотуберкулезной защиты не развивалась, а выражалась преимущественно экссудативно-некротическим воспалением, в то время как в группе сравнения морфологические изменения были представлены сформированными туберкулёзными гранулёмами с эпителиоидно-клеточной инфильтрацией.