Центральным звеном патогенеза инфекционных заболеваний является лиганд-рецепторное взаимодействие, в соответствии с которым возбудитель способен инициировать инфекционный процесс лишь в случае нахождения, узнавания и связывания со специфическим родственным субстратом в тропном органе. При полном соответствии всех компонентов взаимодействия произойдёт прилипание, слияние, пенетрация и далее – репликация возбудителя с дессиминацией и развитием симптомокомплекса, характерного для той или иной инфекции, с формированием характерного топического субстрата.

Представления о тропности поражения сыграли ведущую роль в понимании специфичности клинических проявлений. Учет этих особенностей позволяет проводить дифференциальную диагностику между инфекционными заболеваниями. При этом возникновение клиники острого трахеита и бронхита позволяет думать о гриппе, тогда как для парагриппа характерна клиника ларингита, для риновирусной инфекции – клиника острого ринита, при респираторно-синцитиальной инфекции – клиника бронхиолита, при аденовирусной инфекции возникает характерная гиперплазия лимфоидных образований носоглотки и т. д. Шигеллы обладают тропностью к эпителию толстой кишки с формированием клиники колита, ротавирусы – к эпителию верхнего отдела тонкой кишки с клиникой энтерита, тогда как кампилобактерии и протеи – к слизистой оболочке поперечно-ободочной кишки. Поражение печени свойственно для гепатотропных вирусов A, B, C, D и др. Поскольку клинические проявления при всех инфекционных заболеваниях начинаются с тропного органа, для диагностики решающее значение имеет учет первых, начальных клинических признаков.

Не менее важным в патогенезе инфекционных болезней является учение о воротах инфекции, то есть о путях перемещения и внедрения инфекции в восприимчивый организм. Теоретически очевидно, что при респираторных инфекциях (грипп, ОРВИ, корь, скарлатина и др.) заражение происходит через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, при острых кишечных заболеваниях (шигеллез, сальманеллез, холера и др.) – через эпителий желудочно-кишечного тракта. Заражение в этих случаях происходит только при поступлении возбудителя через ротоглотку, тогда как попытки вызвать заболевание путем введения инфекции сразу через прямую кишку заканчиваются безрезультатно. Принципиально важно, что от места проникновения инфекции существенно зависит клиническая картина заболевания. Так, например, стрептококки группы А, проникающие через слизистую оболочку носоглотки, вызывают ангину, скарлатину, а через кожу – рожу, стрептодермию, флегмону или любой другой патологический процесс, возникающий на основе гнойного воспаления (пневмония, гнойный менингит и др.). Детальный учёт факторов патогенности позволяет с высокой вероятностью понять особенности клиники и течения типичных инфекций. Исключения могут составлять тяжелые, особенно генерализованные, формы с летальным исходом и, возможно, вся группа так называемых медленных инфекций. При этих заболеваниях практически не удается проследить момент начала с поражения тропного органа и проследить лиганд-рецепторное взаимодействие. Особенно часто это несоответствие можно видеть при изучении герпетических инфекций. Как известно, до недавнего времени проблема инфекционных гепатитов ассоциировалась в основном с вирусами A, B, C, D, G и др., отличительной особенностью которых является несомненная их гепатропность, то есть способность вызывать изолированное поражение печени. По ходу научной дискуссии об этиологической структуре вирусных поражений печени допускалась возможность открытия в будущем и других вирусных патогенов, которые могли бы пополнить перечень вирусных заболеваний печени из группы как энтеральных, так и парентеральных форм заболевания. Но, конечно, при этом никто не допускал, что в группу несомненно вирусных гепатитов могут быть отнесены герпетические вирусы, в первую очередь цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр и вирус герпеса 6-го типа. Хорошо известно, что у этих вирусов не может в полном объеме реализоваться лиганд-рецепторное взаимодействие с печеночным субстратом из-за отсутствия родственных рецепторов на мембране гепатоцитов.

Под нашим наблюдением находились 92 больных цитомегаловирусным гепатитом (CMV-гепатит), 74 больных гепатитом, вызванным вирусом Эпштейна–Барр (EBV-гепатит), и 7 больных гепатитом, вызванным вирусом герпеса 6-го типа (HHV6-гепатит).

У всех больных диагноз подтвердился обнаружением в крови специфических маркеров (anti-CMV IgM, anti-EBV IgM, anti-HHV6 IgG, а также ДНК CMV, EBV, HHV6 в крови, слюне и моче). При этом в сыворотке крови отсутствовали маркеры гепатитов A, B, C, D, G, TTV, других гепатотропных инфекций, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза, а также были исключены все иные причины, способные привести к поражению печени (токсический гепатит, врожденная патология сосудов печени и селезенки, дефицит α1-антитрипсина, болезнь Вильсона–Коновалова и др.).

Пункционная биопсия печени была произведена у 19 детей с хроническими герпесвирусными гепатитами у 11 – с CMV-гепатитом, у 6 – с EBV-гепатитом и у 2 – с гепатитом HHV6-этиологии. При этом у всех обследованных в гепатоцитах иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител был обнаружен поздний антиген цитомегаловируса (CMV-LA; клон QB1/06) или латентный мембранный протеин вируса Эпштейна–Барр (LMP-1; клоны CS1, CS2, CS3, CS4), а также ДНК CMV или EBV, или HHV6 методом ПЦР.

Клинические проявления и лабораторные показатели при постнатальном герпетическом гепатите принципиально не отличались от таковых при известных вирусных гепатитах (A, B, D и др.). Заболевание обычно начиналось с постепенного снижения аппетита, слабости, головной боли, болей в животе, редко повышалась температура тела до 38 ºС. Длительность преджелтушного периода составляла от 3 до 7 сут. В единичных случаях заболевание начиналось с желтухи. В желтушном периоде симптомы интоксикации сохранялись или даже усиливались. У больных были увеличены печень и селезёнка. Естественно возникало подозрение на вирусный гепатит (A, B, C и др.), однако все диагностические маркеры были отрицательными, зато обнаруживались маркеры герпетической инфекции. Кроме того, отсутствовали изменения со стороны ротоглотки, региональных лимфоузлов и не обнаруживались атипичные мононуклеары в периферической крови. В биохимических пробах было закономерно повышение уровня коньюгированного билирубина (до 3–5 норм) и активности АЛТ и АСТ до 5–6 норм. Восстановительный период характеризовался нормализацией состояния, уменьшением размеров печени и селезёнки, медленным снижением активности ферментов. Продолжительность желтушного периода составила от 13 до 28 сут. Течение болезни у 1/3 больных было острым с постепенным восстановлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 мес. У 2/3 в исходе заболевание приобрело хроническое течение.

По совокупности объективных данных все эти гепатиты можно было отнести к вирусным, но в этом случае необходимо признать, что герпетические вирусы обладают тропностью к гепатоцитам и для них тропным субстратом является печень. Это противоречит данным литературы, согласно которым и цитомегаловирус, и вирус Эпштейна–Барр, и вирус герпеса 6-го типа имеют тропизм скорее к лимфоидным образованиям носоглотки с формированием лимфопролиферативного синдрома, что проявляется в клинике инфекционным мононуклеозом. Но у наблюдавшихся нами больных отсутствовали типичные симптомы этого заболевания, а в крови не обнаруживались атипичные мононуклеары. Эти данные позволяют допустить артифициальный путь заражения, то есть парентеральный, возможно через кровь, или перинатальный. Мы убеждены, что при естественном воздушно-капельном пути попадания герпетических вирусов («болезнь поцелуев») возможен мононуклеозоподобный синдром, а при артифициальном пути возможен висцеральный синдром – типичный гепатит или другой висцеральный симптомокомплекс с острым или хроническим течением. В качестве примера приводим следующее наблюдение.

Резван Х., 5 лет. Ребенок от первой беременности, протекавшей физиологически. Роды в срок, на 39–40-й неделе, масса тела 3750 г., рост 51 см. Рос и развивался по возрасту. Привит по календарю. Перенес острый бронхит; ОРВИ – 4–5 раз в год.

За месяц до начала болезни перенес острую кишечную инфекцию, по поводу которой получал переливание свежезамороженной плазмы.

Заболел остро, с подъемом температуры тела до 38,7 °С, однократной рвотой. Через 6 сут появилось желтушное окрашивание кожи и склер, печень эластичной консистенции, выступала из-под края ребер. Поражения ротоглотки, увеличения периферических лимфатических узлов не выявлялось. С диагнозом «вирусный гепатит» госпитализирован в стационар по месту жительства.

В общем анализе крови: эритроциты – 3,76×1012/л, Hb – 112 г/л, лейкоциты – 9,7×109/л, лимфоциты – 76%, атипичные мононуклеары не обнаруживались, СОЭ – 15 мм/ч.

В сыворотке крови: общий билирубин – 97,2 мкмоль/л, коньюгированный – 48,5 мкмоль/л, АЛТ – 190 Ед/л, АСТ – 133 Ед/л.

Получал инфузионную терапию, эссенциале, витамины. На фоне лечения нарастали слабость, анорексия, периодически возникала рвота, сохранялись подъемы температуры до фебрильных значений, печень плотной консистенции, выступала из-под края реберной дуги на 5 см, селезенка – на 3 см. Поражения ротоглотки, увеличения периферических лимфатических узлов не выявлялось.

На 9-е сутки уровень общего билирубина в крови – 117 мкмоль/л, конъюгированного – 63,3 мкмоль/л, АЛТ – 217 Ед/л, АСТ – 196 Ед/л. Назначен преднизолон из расчёта 3 мг/кг в сутки внутривенно. На фоне проводимой терапии состояние ребенка оставалось тяжелым. Для дальнейшего обследования, уточнения диагноза и лечения ребенок был переведен в инфекционное боксированное отделение с диагнозом «гепатит неуточненной этиологии».

При поступлении состояние тяжелое. Кожные покровы, видимые слизистые оболочки и склеры иктеричные. Печень выступает на 5,5 см из-под края реберной дуги, край плотно-эластичный. Стул осветлен. Моча темная.

Атипичные мононуклеары не обнаруживались. Общий билирубин –164 мкмоль/л, конъюгированный –88 мкмоль/л, АЛТ –296 Ед/л, АСТ –263 Ед/л, фибриноген –1,8 г/л, протромбиновый индекс –59%.

Результаты обследования на маркеры вирусов гепатитов A, B, C, D, G, TT, токсоплазмоз, энтеровирусы, вирусы простого герпеса 1–-го типов, цитомегаловирус, вирус герпеса человека 6-го типа были отрицательными. Уровень α-1-антитрипсина и церулоплазмина в пределах нормы. Методом ИФА обнаружены анти-EBV IgM. Методом ПЦР обнаружена ДНК EBV в крови, моче и слюне.

В крови матери анти-EBV IgM, IgG и ДНК EBV в крови, моче и слюне обнаружены не были.

По данным УЗИ, печень увеличена. Паренхима пониженной эхогенности, однородная. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Контуры ровные. Портальная система сформирована правильно. Желчный пузырь в типичном месте, обычной формы, стенки не утолщены, в просвете осадка нет. Селезенка увеличена. Контуры ровные. Паренхима несколько повышенной эхогенности, структура однородная. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено.

По данным доплеровского сканирования сосудов портальной системы гемодинамических признаков формирования внутрипеченочной портальной гипертензии не обнаружено.

При ФЭГДС патологии не выявлено.

В результате проведенного хирургами обследования данных за атрезию, кисту желчевыводящих путей нет.

По результатам комплексного обследования поставлен диагноз «острый приобретенный Эпштейна–Барр-вирусный гепатит, тяжелая форма».

В дальнейшем симптомы интоксикации уменьшались, нормализовалась температура тела, сократились размеры печени (+ 3см) и селезенки (+ 2см). Желтуха сохранялась в течение 25 сут. При выписке из стационара (35-е сутки болезни) в сыворотке крови содержание общего билирубина – 25,5 мкмоль/л, конъюгированного – 6,5 мкмоль/л, АЛТ – 87 Ед/л, АСТ – 76 Ед/л, ЩФ – 897,7 Ед/л. Атипичные мононуклеары не обнаруживались.

Уровень фибриногена и протромбиновый индекс оставались в пределах нормы.

Через 6 мес после начала болезни гепатоспленомегалия не наблюдалась, желтушности кожи и склер не было. В сыворотке крови активность АЛТ и АСТ в пределах нормы. По данным УЗИ патологии не выявлено.

Таким образом, у ребенка с тяжелой формой острого приобретенного Эпштейна–Барр-вирусного гепатита наступило выздоровление с полным восстановлением функционального состояния печени. Клиническая картина не имела принципиальных отличий от клинико-лабораторных изменений при тяжелой форме вирусных гепатитов другой этиологии. Поражения ротоглотки, увеличения периферических лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не отмечалось. Предполагаемый путь инфицирования – парентеральный (посттрансфузионный), предполагаемый инкубационный период составил 1 мес.

В литературе есть предположения о том, что вирус Эпштейна–Барр не обладает прямым цитопатическим действием, но разрушение гепатоцитов вызывает токсическое действие свободных радикалов, участвующих в перекисном окислении липидов. У пациентов с вирусной инфекцией Эпштейна–Барр обнаруживаются аутоантитела к ферменту супероксиддисмутазе, нейтрализующие его антиоксидантное действие. В результате этого свободные радикалы аккумулируются в гепатоцитах и вызывают их поражение. Кроме того, описан механизм клеточного цитолиза клеток, поражённых вирусом Эпштайна–Барр, развивающегося под влиянием Т-супрессоров и естественных киллеров.

Наши исследования позволяют допустить реакции клеточного иммунного цитолиза в качестве ведущего механизма. Иначе говоря, герпетические вирусы, благодаря тропности к гепатоцитам, по-видимому, запускают универсальный механизм саногенеза – клеточный иммунный цитолиз, в ходе этого комплекс герпесвирус–гепатоцит становится чужеродным и подвергается иммунному лизису. Мы допускаем, что механизм поражения печеночной паренхимы при герпетических гепатитах принципиально не отличается от такового у больных гепатитами B и C.

В представленной нами концепции патогенеза герпетических гепатитов центральным звеном служит тропность вируса к гепатоциту, способность вируса проникать в клетку с последующей репликацией вирусных частиц и расположением их на печеночно-клеточных мембранах. Индукция клеток иммунного цитолиза – генетически детерминированный процесс, он всегда запускается комплексом вирус-паразит–клетка хозяина. Такой механизм развития патологического процесса вполне возможен и при герпетических гепатитах, особенно если допустить, что возникновение тропного органа (печени), скорее всего, возможно при гематогенном заражении, то есть попадании патогена (вируса) непосредственно в печень, минуя глоточное кольцо.

В позиционированной нами схеме патогенеза герпетического гепатита можно выделить следующие звенья патогенетической цепи:

• наличие тропного органа (гематогенное инфицирование) – печени;

• репликативная активность герпесвируса в паренхиме печени;

• реакции клеточного иммунного цитолиза;

• деструкция гепатоцитов с аутолитическим распадом;

• высвобождение печеночных аутоантигенов;

• формирование специфических антител и аутоантител;

• включение печени в аутоиммуный процесс с высокой вероятностью исхода в хронизацию.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить следующее:

• в этиологической структуре вирусных гепатитов наряду с общеизвестными гепатотропными вирусами A, B, C, D, E, G, TTV определенное значение имеют герпетические вирусы 1–7-го типов;

• поражения печени, вызываемые вирусами семейства герпесов, могут быть не только вторичными (как показатель генерализованной инфекции), но и первичными за счёт тропности к гепатоцитам;

• под термином «герпетический гепатит» следует понимать самостоятельную форму герпетической инфекции;

• отличительными признаками герпетических гепатитов служит изолированное поражение печени, проявляющееся гепатомегалией, нередко спленомегалией, иногда желтухой за счёт повышения конъюгированного билирубина; высокой (до 10–20 норм) гиперферментемией при отсутствии лимфоаденопатии и других свойственных герпетическим инфекциям симптомов и синдромов (атипичные мононуклеары, гипертермия и др.);

• для диагностики герпетических гепатитов решающее значение имеет обнаружение в периферической крови ДНК герпетического вируса и специфических антител к поверхностным и ранним антигенам класса IgM, а при возможности выполнения пункционной биопсии печени – обнаружение ДНК и антигенов возбудителя (иммуногистохимическим методом) в гепатоцитах;

• герпетические гепатиты имеют как острое, так и хроническое течение с исходом в цирроз печени.

Совокупность наших наблюдений показывает, что вирусы семейства герпеса с полным основанием могут быть отнесены к гепатотропным, хотя фундаментальных работ, посвящённых данной проблеме, недостаточно. Среди имеющихся источников многие являются клиническими примерами, где приводится описание гепатита у одного или нескольких пациентов. По-видимому, углубленная разработка и обобщение накопленного материала станут делом недалекого будущего. Это тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения убеждают в актуальности проблемы герпетических гепатитов у детей. Наибольшее число проведенных в разных странах исследований посвящено проблеме CMV-инфекции. CMV-гепатит описан не только у иммунокомпрометированных, но и у иммунокомпетентных пациентов, при этом встречаются врождённые и приобретённые формы болезни, она может иметь как острое, так и хроническое течение. В ряде случаев ЦМВ может вызывать развитие фульминантного гепатита или формирование цирроза печени. По данным некоторых клиник, имеются сведения об увеличении числа случаев CMV-гепатита в последние годы. Однако многие эпидемиологические, клинические, иммунологические аспекты, вопросы патогенеза CMV-поражения печени до сих пор остаются не ясными. Проблема нуждается в дальнейшем изучении, до настоящего времени отсутствует единое понимание места и роли ЦМВ в генезе поражений печени и желчевыводящих путей. Хотя одни исследователи предлагают считать ЦМВ гепатотропным вирусом, другие традиционно продолжают рассматривать его как инфекционный агент, поражающий преимущественно желчевыводящие пути и не играющий особой роли в развитии хронических гепатитов и цирроза печени. В то же время нерешенным остается вопрос о роли ЦМВ в генезе пороков развития желчевыводящих путей (атрезия, гипоплазия, кисты) и поражений печени у таких больных.

Спектр поражений печени, индуцированных вирусом Эпштейна–Барр, весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В последние годы установлен один из механизмов развития цитолиза гепатоцитов при гепатите EBV-этиологии. Все бoльшее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать вирус Эпштейна–Барр при проведении дифференциальной диагностики у иммунокомпрометированных и иммунокомпетентных пациентов с различными поражениями печени. Все это также позволяет считать вирус Эпштейна–Барр несомненным гепатотропным патогеном и требует дальнейшего изучения его роли в гепатологии.

Другие инфекционные агенты (HSV1/2, HHV6, HHV7) как причина развития гепатита в литературе упоминаются реже, чем ЦМВ и вирус Эпштейна–Барр. HSV-гепатит, хотя и является нечастой патологией, имеет определенное клиническое значение. Однако детального и глубокого изучения прогностических факторов предрасположенности тех или иных категорий пациентов к развитию данного заболевания до сих пор не было сделано. Проводятся описания острых, в том числе злокачественных, и хронических HHV6-гепатитов с возможностью формирования цирроза печени. Вирусы герпеса человека 6-го и 7-го типов могут вызывать как острый, так и хронический гепатит у разных категорий больных. Однако учитывая то, что эти возбудители стали предметом пристального внимания исследователей относительно недавно, многие вопросы остаются нерешенными и требуется дальнейшее изучение проблемы. Имеются даже единичные сообщения о VZV-гепатите. Учитывая доказанную гепатропность VZV и то, что у большинства больных ветряной оспой и опоясывающим герпесом функциональное состояние печени не исследуется, часть случаев VZV-гепатита может оставаться недиагностированной.

В проблеме герпетических гепатитов наиболее трудным вопросом остается представление о патогенетических механизмах, вызывающих деструкцию гепатоцитов. Нами высказано положение, что клиническая картина инфекционного заболевания зависит от пути проникновения инфекции. Применительно к вирусам семейства герпесов, если заражение происходит через глоточное кольцо, запускается лимфопролиферативный процесс и возникает клиника инфекционного мононуклеоза: появляется ангина; увеличиваются регионарные лимфатические узлы, печень, селезёнка; в периферической крови появляются типичные мононуклеары; в тех случаях, когда заражение происходит парентеральным путём, формируется клиника острого или хронического гепатита без вовлечения лимфоидных образований и симптомокомплекс инфекционного мононуклеоза не формируется. Эти данные позволяют с новых позиций рассматривать особенности патогенеза хронических форм инфекции, считать их результатом аномального пути заражения. Мы считаем, что клиника герпетического гепатита возникает в том случае, если заражение происходит парентеральным путём при переливании препаратов крови, медицинских манипуляциях и, возможно, перинатальном инфицировании. В этом случае тропным органом является не глоточное кольцо с лимфопролиферативным продолжением, а паренхима печени с синдромом цитолиза с формированием хронического гепатита и цирроза печени. Аномальный путь заражения можно предполагать при подостром склерозирующем панэнцефалите в исходе коревой инфекции, или, например, при опоясывающем герпесе в исходе ветряной оспы, при многих хронических заболеваниях ЦНС с проградиентным течением и при всех других инфекциях, при которых патологический процесс развивается не по законам естественного течения, а начинает стартовать сразу с присутствия патогена в крови. Такие условия формируются при парентеральном инфицировании, включая многие случаи перинатального или трансплацентарного инфицирования. Высказанное нами положение позволяет объяснить все многообразие клинических форм и вариантов течения инфекционного заболевания даже при одном и том же патогене. Стало очевидно, что для полного саногенеза необходимо присутствие возбудителя в тропном органе. Высказанное положение позволяет понять группу инфекционных заболеваний, объединённых термином «медленные инфекции». По сегодняшним представлениям, это особенная форма инфекционного заболевания, возбудитель которого способен к пожизненной персистенции и заражение которым происходит артифициальным путем.

Таким образом, клиническая картина инфекционной болезни зависит от пути проникновения инфекции. При попадании инфекционного патогена через тропный орган возникает типичная клиническая картина и заболевание имеет циклическое течение с выздоровлением.

В тех случаях, когда инфекция проникает в восприимчивый организм артифициальным путем (перинатально, при переливании крови, оперативном вмешательстве и др.), возникает клиника медленной инфекции, которая характеризуется формированием патологического процесса с неуклонно прогрессирующим течением. К медленной инфекции можно отнести подострый склерозирующий панэнцефалит, столбняк, бешенство, ВИЧ-инфекцию, герпетический энцефалит у новорожденных и многое другое.

Не исключено, что все тяжелые случаи с летальным исходом, а также хронические варианты инфекции и большинство случаев, протекающих с поражением висцеральных органов, возникают в связи с артифициальным путем заражения. По-видимому, при этом пути инфицирования невозможен или затруднен адекватный иммунный ответ.