Ежегодно в Российской Федерации регистрируется около 50 000 новых случаев инфицирования ВИЧ [1]. По официальным статистическим данным, кумулятивное число россиян, инфицированных ВИЧ, составляет около 600 000 [2].

Наиболее важные клинические вопросы, возникающие при выявлении ВИЧ-инфекции, касаются показаний к назначению антиретровирусной терапии (АРВТ) и выбора схемы АРВТ первой линии.

Под схемами АРВТ первой линии понимают режимы комбинированной терапии, которые назначают пациентам, ранее не получавшим антиретровирусных препаратов (АРВП). Кроме того, схемы АРВТ подразделяют на предпочтительные (основные) и альтернативные. К предпочтительным режимам АРВТ относят схемы, оптимальные с точки зрения эффективности, безопасности и переносимости, удобства приема и экономичности. Эти схемы должны использоваться у большинства пациентов. Альтернативные режимы АРВТ используются у особых категорий пациентов, например, имеющих
противопоказания к применению препаратов, входящих в предпочтительные схемы АРВТ.

В большинстве современных рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции в состав схем АРВТ первой линии входят 2 препарата из группы нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и 1 АРВП из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ) или ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ. Часто при назначении ИП ВИЧ рекомендуется
использовать «бустированные» ритонавиром препараты. Для большего удобства приема препаратов и повышения приверженности пациентов эксперты в целом отдают предпочтение комбинированным препаратам, включающим 2 НИОТ, а также АРВП, принимаемым 1 раз в сутки. Из комбинированных препаратов в нашей стране доступны комбивир (зидовудин + ламивудин), принимаемый 2 раза в сутки, и кивекса (абакавир + ламивудин) для приема 1 раз в сутки; комбинированный препарат трувада, содержащий тенофовир + эмтрицитабин, также принимаемый 1 раз в сутки, в Российской Федерации
не зарегистрирован.

Сравнение российских и международных рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции

Основные и альтернативные схемы АРВТ первой линии, представленные в современных международных и российских рекомендациях по лечению ВИЧ-инфекции, приведены в табл.1.

При анализе представленной в таблице информации обращает на себя внимание отсутствие в российских рекомендациях TDF, который в виде отдельного препарата или в составе комбинации с эмтрицитабином включён в современные международные рекомендации по лечению ВИЧ. В России TDF был зарегистрирован в марте 2010 г. и поэтому не представлен в Клинических рекомендациях 2010 г. [3].

Таблица 1. Рекомендации по выбору схем АРВТ первой линии.

С учетом возможного развития реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) при использовании схем АРВТ, включающих абакавир (АВС), в российских рекомендациях применение комбинации абакавира с ламивудином (препарата кивекса) рассматривается как альтернативный режим терапии, перед назначением которого рекомендовано проведение теста на наличие аллели
5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701) для оценки риска возникновения данной нежелательной реакции.

В итоге в качестве основной комбинации НИОТ в России рекомендовано назначение комбивира (зидовудин + ламивудин). Основными недостатками данной комбинации являются необходимость приема препарата 2 раза в сутки, а также риск развития анемии и нейтропении при терапии зидовудином.

Существенные отличия российских рекомендаций от зарубежных касаются также выбора третьего агента в схеме АРВТ первой линии. Европейское и американские руководства, помимо препарата из группы ННИОТ (обычно EFV), предусматривают широкое использование бустированных ИП – атазанавира (ATV/r), дарунавира (DRV/r), реже – лопинавира (LPV/r) и саквинавира (SQV/r), а также возможность назначения ингибитора интегразы ралтегравира (RAL) в составе основных схем АРВТ первой линии [5–7]. В российских рекомендациях в качестве третьего агента в составе основных схем
АРВТ рекомендован только EFV, а ИП, в большинстве случаев бустированные ритонавиром, включены только в альтернативные режимы терапии первой линии [3].

Краткий обзор ННИОТ и ИП, включенных в российские схемы АРВТ первой линии

В большинстве исследований не выявлено существенных различий в эффективности терапевтических режимов АРВТ первой линии, включавших в качестве третьего агента ННИОТ или ИП [8–10]. Однако для этих классов АРВП, а также для отдельных препаратов каждого класса характерен различный профиль возможных побочных эффектов (ПЭ) и лекарственных взаимодействий, что следует учитывать при выборе схем лечения для разных категорий пациентов.

В частности, EFV не рекомендован к применению во время беременности, может вызывать ПЭ со стороны центральной нервной системы и метаболические расстройства. Проблемой при назначении невирапина является высокий риск развития гепатотоксических реакцийу пациентов с показателями числа CD4+-лимфоцитов до начала лечения 250 клеток/мкл для женщин и >400 клеток/мкл для мужчин [3, 5, 7].

К общим недостаткам препаратов из группы ИП следует отнести высокую частоту ПЭ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), необходимость приема большого количества капсул в сутки, развитие липодистрофии и нарушений липидного обмена при длительном применении. Все ИП
подавляют активность изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4, в результате чего могут отмечаться лекарственные взаимодействия с одновременно применяемыми другими лекарственными средствами [11]. В то же время три ИП (лопинавир, атазанавир и дарунавир), включенных
согласно российским рекомендациям в альтернативные схемы АРВТ первой линии, существенно отличаются друг от друга по некоторым характеристикам.

В настоящее время наиболее изученным препаратом данной группы, применяющимся в клинической практике, является LPV/r. Для LPV/r характерны ПЭ со стороны ЖКТ, такие как диарея, тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм и анорексия, но отмена терапии по причине ПЭ требуется менее чем у 6% пациентов [12]. Лабораторные отклонения на фоне терапии LPV/r включают повышение уровней холестерина, триглицеридов и печеночных трансаминаз. Согласно российским рекомендациям, LPV/r может назначаться как в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки, так и по 800/200 мг 1 раз в сутки, поскольку в клинических исследованиях была продемонстрирована сопоставимая эффективность указанных режимов терапии [13, 14].

Перспективными ИП, которые включены с состав основных схем первой линии АРВТ в Европе и в
США, являются ATV и ИП второго поколения – DRV. Отличительными особенностями этих двух препаратов являются низкая частота резистентности ВИЧ (как и у других бустированных ИП), особые профили мутаций резистентности и отсутствие в большинстве случаев перекрестной резистентности с другими ИП [15, 16].

Для ATV и DRV характерны меньшая частота ПЭ со стороны ЖКТ, минимальное воздействие на липидный профиль и отсутствие влияния на углеводный обмен в сравнении с LPV/r [17, 18]. Наиболее значимым ПЭ атазанавира, особенно «бустированнного» ритонавиром, является непрямая гипербилирубинемия (у 35% пациентов), проявляющаяся желтушностью склер или кожи (у 3—9% пациентов) [19]. Возникновение данного ПЭ связано со способностью ATV подавлять активность фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 [20]. Патогенез гипербилирубинемии при терапии ATV, следовательно, сходен с таковым при синдроме Жильбера и не имеет отношения к цитотоксическому поражению печени. Это состояние не опасно для пациента и представляет собой исключительно косметическую проблему, поэтому частота отмены препарата по причине гипербилирубинемии и желтухи в исследованиях ATV составляла менее 1% [17].

Основанием для включения АРВП в основные или альтернативные схемы АРВТ являются результаты опубликованных исследований. Для DRV это было исследование ARTEMIS [18], подробно представленное в опубликованном на русском языке обзоре [21], а для ATV – исследования CASTLE [22]
и ACTG 5202 [23].Обзор доказательных данных, полученных в перечисленных исследованиях ATV, представлен ниже.

Исследование CASTLE

Исследование CASTLE (AI424-138) – международное, рандомизированное, открытое исследование эффективности и безопасности применения ATV/r в сравнении с LPV/r у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ. Помимо указанных ИП, пациенты получали 2 НИОТ (TDF/FTC) в виде комбинированного препарата (трувада). Исследование проводилось в 134 центрах 29 стран Европы,
Латинской Америки, Африки и Азии [17, 22].

В исследование было включено 883 пациента с ВИЧинфекцией, которые были рандомизированы в 2 группы: 440 больным был назначен ATV/r в дозе 300/100 мг 1 раз в сутки и 443 пациентам – LPV/r в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки. Основным критерием для включения пациентов в исследование был уровень РНК ВИЧ ≥ 5000 копий/мл независимо от количества СD4+- лимфоцитов. Пациенты обеих
групп были стратифицированы в зависимости от исходного уровня вирусной нагрузки (≥ 100 000 копий/мл или < 100 000 копий/мл) и географического региона.

Первичным критерием эффективности в данном исследовании была доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ
< 50 копий/мл через 48 нед терапии в популяции пациентов, подлежащих лечению (ITT-популяция). При таком анализе выбывшие пациенты приравнивались к неудаче терапии. Дополнительно проводился анализ времени до потери вирусологического ответа (ITT-TLOVR), т.е. РНК ВИЧ > 50 копий/мл после наличия снижения вирусной нагрузки до неопределяемых значений, и анализ доли пациентов с вирусологическим ответом среди больных, завершивших исследование. В качестве вторичных критериев эффективности оценивали: вирусологический и иммунологический ответ через 96 нед терапии; частоту развития и спектр ПЭ; изменение уровней липидов крови, а также результаты
исследования резистентности ВИЧ (гено- и фенотипирование) до и после лечения.

Исходные характеристики пациентов, рандомизированных на лечение ATV/r и LPV/r, были в целом сопоставимы (табл. 2). Пациенты мужского пола составили по 69% в каждой группе терапии. Примерно у половины пациентов в обеих группах отмечался высокий уровень РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл до начала лечения. После завершения 96 нед лечения был проведён дополнительный анализ
полученных данных для пациентов разного пола с целью подтверждения того, что результаты данного исследования применимы как для мужчин, так и для женщин [24].

Таблица 2. Исходные характеристики пациентов в исследовании CASTLE [17, 22 с изменениями, 24].

Примечательно, что в исследовании CASTLE в основном принимали участие пациенты из развивающихся стран (Африка и Южная Америка), и это особенно характерно при анализе распределения по географическим регионам пациенток женского пола [24].

Преждевременное прекращение участия в исследовании было отмечено в основном в течение первых 48 нед лечения, и показатели выбывания женщин из исследования были выше, чем у мужчин в обеих группах лечения. В целом, преждевременно прекратили участие в исследовании 22% женщин в группе лечения ATV/r и 29% пациенток, получавших лечение LPV/r, у мужчин аналогичные показатели составили 15 и 18% соответственно [24]. Причины преждевременного прекращения участия в исследовании были сходными в обеих группах терапии. ПЭ послужили причиной выбывания из исследования только у 4% женщин из каждой группы лечения и у 2 и 5% мужчин в группах терапии ATV/r и LPV/r соответственно. Более частое прекращение участия в исследованиях у женщин отмечено и в других исследованиях при лечении ВИЧ-инфекции [25]. Возможными причинами более частого выбывания пациенток из исследований, в том числе вследствие недостаточной приверженности
и отзывов согласия, являются большая занятость женщин повседневными делами и заботой о детях, эмоциональные факторы, нежелательные изменения внешнего вида (увеличение массы тела, липодистрофия), а также наступление беременности [26]. В исследовании CASTLE, в частности, наступление беременности послужило причиной прекращения участия в исследовании у 6 из 138 женщин в группе лечения ATV/r и у 7 из 139 женщин, получавших LPV/r [24]. Частота выбывания из исследования по причине отсутствия приверженности и отзыва согласия у пациенток в данном
исследовании составила 3 и 2% в группе терапии ATV/r и 6 и 6% у женщин, принимавших LPV/r. Не установлено, насколько могло повлиять развитие диареи на фоне лечения LPV/r на решение пациенток данной группы прекратить участие в исследовании.

При анализе результатов исследования через 48 нед лечения была отмечена сопоставимая вирусологическая и иммунологическая эффективность терапии в обеих группах. Так, уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл имелся у 78% больных, получавших ATV/r, и у 76% пациентов, находившихся на лечении LPV/r [17]. Увеличение количества CD4+- лимфоцитов в сравнении с исходным также достоверно не отличалось в обеих группах: средний прирост составил 203 клетки/мкл в 1-й группе (ATV/r) и 219 клеток/мкл во 2-й группе (LPV/r) пациентов [17]. Таким образом, была продемонстрирована одинаковая эффективность режимов АРВТ, включавших ATV/r (300/100 мг 1 раз в сутки) и LPV/r (400/100 мг 2 раза
в сутки), через 48 нед лечения.

При последующем анализе через 96 нед лечения также было подтверждено, что режим АРВТ с включением ATV/r, по меньшей мере, не уступает по эффективности схеме терапии с использованием LPV/r, как у мужчин, так и у женщин [22, 24]. В то же время в ITT-популяции подтвержденный вирусологический ответ (РНК ВИЧ < 50 копий/мл) был отмечен у достоверно большего числа пациентов, получавших ATV/r, чем в группе терапии LPV/r (74 против 68%; р<0,05 для всех пациентов). Показатели эффективности лечения в целом были выше у мужчин, чем у женщин, в обеих группах и составили 67 и 63% у женщин и 77 и 71% у мужчин в группах лечения ATV/r и LPV/r соответственно
[24]. Вероятно, выявленные различия обусловлены большей частотой преждевременного прекращения участия в исследовании пациентов, получавших LPV/r (21 против 16% в группе лечения ATV/r), а также большей частотой выбывания из исследования женщин в обеих группах. Подтверждением данного предположения является одинаковая эффективность терапии у пациентов, полностью завершивших 96 нед лечения: у 89 и 88% пациентов имелся уровень РНК ВИЧ < 50копий/мл при лечении ATV/r
и LPV/r соответственно [22]. Показатели вирусологической эффективности у пациентов, завершивших 96 нед лечения по протоколу, также достоверно не отличались у женщин и мужчин в обеих группах и составили в группе лечения ATV/r 86 и 91% соответственно и 89 и 87% при лечении LPV/r соответственно [24]. Показатели эффективности ATV/r и LPV/r в ITT-популяции пациентов через 96 нед лечения представлены в табл. 3 [22, 24].

Таблица 3. Эффективность ATV/r и LPV/r через 96 нед лечения.

Как видно из табл. 3, вирусологическая эффективность терапии в подгруппах пациентов с исходно низкими и высокими показателями вирусной нагрузки и числа CD4+-лимфоцитов несколько отличалась. Эффективность ATV/r не зависела от исходного уровня РНК ВИЧ (≥100 000 или < 100 000 копий/мл) и CD4+-лимфоцитов (≥ 200 или < 200 клеток/мкл), что опровергает мнение о недостаточной эффективности данного ИП у пациентов с более поздними стадиями заболевания. В то же время
у пациентов с исходным количеством CD4+-лимфоцитов < 50 клеток мкл через 2 года терапии LPV/r уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл отмечался только в 58% случаев, тогда как при лечении ATV/r – в 78% случаев. Это различие также связано с большей частотой преждевременного прекращения участия в исследовании пациентов в группе лечения LPV/r, которая составила 33 и 16% в подгруппах больных с исходно низким содержанием CD4+-клеток (< 50 в 1 мкл), получавших LPV/r и ATV/r соответственно [22].

По иммунологической эффективности терапии также не выявлено достоверных различий между ATV/r и LPV/r: количество CD4+-лимфоцитов через 96 нед лечения составило в среднем 268 и 290 клеток/мкл соответственно [22] и существенно не отличалось у женщин и у мужчин в обеих группах (см. табл. 3) [24].

Частота вирусологической неэффективности (отсутствие снижения вирусной нагрузки до неопределяемых значений или повышение ее после достижения уровня < 50 копий/мл) составила 6 и 7% у пациентов, получавших лечение ATV/r и LPV/r соответственно. У 26 больных каждой группы с вирусологической неэффективностью терапии была проведена оценка резистентности ВИЧ методом генотипирования до начала лечения и после 96 нед терапии [22]. Лишь у одного пациента, получавшего ATV/r, регистрировали появление главных мутаций к ИП. У одного пациента из группы терапии LPV/r до начала лечения были выявлены главные и малые мутации резистентности к ИП, а также снижение чувствительности ВИЧ к лопинавиру методом фенотипирования. Появившиеся в процессе лечения дополнительные малые мутации резистентности к ИП привели к формированию
устойчивости ВИЧ к LPV [22]. Таким образом, в исследовании CASTLE были отмечены только единичные случаи резистентности к исследуемым ИП.

Переносимость терапии ATV/r и LPV/r в целом была хорошей. ПЭ 2–4-й степени тяжести имели место у 30–32% больных обеих групп. По причине развития ПЭ лечение было прекращено у 13 пациентов из группы терапии ATV/r и у 22 больных, получавших LPV/r [22]. Профиль зарегистрированных ПЭ представлен в табл.4.

Таблица 4. ПЭ, зарегистрированные у пациентов в исследовании CASTLE [22, 24].

Данные, представленные в табл. 4, позволяют сделать вывод о том, что частота ПЭ у мужчин и у женщин каждой группы была сходной. Исключением были тошнота, которая у женщин отмечалась в 2—3 раза чаще чем у мужчин, и диарея, напротив реже встречавшаяся у женщин.

Характерным ПЭ в группе терапии ATV/r была гипербилирубинемия (у 10% пациентов), которая проявлялась желтушным окрашиванием кожных покровов и склер у 4% больных [22]. В группе терапии LPV/r данный ПЭ не встречался. Вместе с тем только 3 пациента из группы терапии ATV/r прекратили лечение из-за развития желтухи или гипербилирубинемии.

Среди пациентов, получавших лечение LPV/r, наиболее частым ПЭ было развитие диареи (у 12% больных) [22]. Терапию LPV/r по причине развития диареи прекратили 7 пациентов, 22% больных данной группы были вынуждены принимать противодиарейные препараты. Результат заполнения пациентами опросника качества жизни, оценивавшего выраженность проявлений синдрома раздраженного кишечника (IBS-QoL), показал, что у пациентов, принимавших ATV/r, выраженность симптомов была достоверно меньше и соответственно в этой группе больных частота приема
препаратов для купирования симптомов со стороны ЖКТ была почти в 3 раза ниже, чем у пациентов, получавших лечение LPV/r [Malan ].

Рисунок. Изменение уровней липидов крови в обеих группах после 96 нед лечения.

Наиболее существенные различия между группами были выявлены в изменениях показателей липидного обмена. После 96 нед лечения повышение уровня холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,22 ммоль/л) отмечалось у 11% пациентов, получавших ATV/r, и у 25% больных в группе терапии LPV/r [22]. На рисунке представлены изменения уровней липидов крови в сравнении с исходными в обеих группах [22, 24]. У пациентов, получавших терапию ATV/r, повышение средних уровней холестерина, холестерина, не входящего в состав липопротеидов высокой плотности (не-ЛПВП), и триглицеридов после 96 нед терапии было значительно менее выраженным (p<0,0001), чем у больных, получавших
LPV/r [22]. Достоверных различий в изменениях уровней ЛПНП и ЛПВП между группами не выявлено. После 96 нед лечения доля больных с повышенным индексом атерогенности (соотношение холестерина и ЛПВП > 5) уменьшилась в группе АTV/r с 23 до 17%, а в группе лечения LPV/r не изменилась (27%). Липидснижающие препараты были назначены 2 и 9% пациентов указанных групп соответственно [22].

Изменения уровней липидов на фоне терапии АTV/r были выражены у женщин в меньшей степени, чем у мужчин [24]. В группе терапии LPV/r повышение уровней не-ЛПВП и триглицеридов у женщин было менее выраженным, чем у мужчин; изменения общего холестерина и ЛПНП не зависели от пола, а повышение ЛПВП было более выраженным у женщин [24].

Таким образом, результаты исследования CASTLE доказали, что включение АTV/r в состав АРВТ первой линии по эффективности не уступает LPV/r, как у мужчин, так и у женщин. При этом АTV/r отличался лучшей переносимостью и оказывал значительно меньшее влияние на липидный спектр крови в сравнении с LPV/r.

Исследование ACTG 5202

Исследование IIIB фазы ACTG 5202 – рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности 4 режимов АРВТ: ATV/r или EFV, в комбинации с ABC/3TC или TDF/FTC у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения [23]. В исследование, проводившееся в 59 центрах в США и в Пуэрто-Рико, было включено 1857 пациентов, которые были рандомизированы
в 4 группы терапии: 1) ATV/r + ABC/3TC, n=463; 2) EFV + ABC/3TС, n = 465; 3) ATV/r + TDF/FTC, n=465 и 4) EFV + TDF/FTC, n=464. Пациенты получали открытое лечение ATV/r (300/100 мг 1 раз в сутки) или EFV (600 мг 1 раз в сутки), а терапия ABC/3TC (600/300 мг 1 раз в сутки) и TDF/FTC (300/200 мг 1 раз в сутки) проводилась двойным слепым методом с маскировкой плацебо. Проводилась также стратификация пациентов в зависимости от исходного уровня вирусной нагрузки (РНК ВИЧ < 100 000 копий/мл
или ≥ 100 000 копий/мл).

Средний период наблюдения за пациентами в данном исследовании составил 138 нед. Завершили участие в исследовании соответственно 322 (70%), 324 (70%), 342 (74%) и 343 (74%) пациентов из каждой группы.

В качестве первичного критерия эффективности в данном исследовании оценивали время до развития
вирусологической неэффективности (РНК ВИЧ-1 ≥1000 копий/мл через 16 и до 24 нед лечения или ≥200 копий/мл через 24 нед терапии или более). В качестве первичных критериев безопасности и переносимости оценивалось время до возникновения ПЭ 3–4-й степени выраженности и время до возникновения необходимости в изменении режима АРВТ по причине ПЭ или непереносимости. Кроме
того, в исследовании анализировали частоту достижения вирусологического ответа с РНК ВИЧ < 200 копий/мл и < 50 копий/мл; время от момента прекращения лечения до развития вирусологической неэффективности; изменение количества CD4+- лимфоцитов; развитие резистентности ВИЧ; частоту возникновения определенных ПЭ, связанных с ВИЧ-инфекцией; изменение уровней липидов крови. Основными временными точками для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии были 16, 24, 48 и 96 нед лечения.

Исходные характеристики пациентов, рандомизированных в различные группы терапии в исследовании ACTG 5202, были сопоставимы (табл. 5).

Таблица 5. Исходные характеристики пациентов в исследовании ACTG 5202 [23].

На проведение исследования повлияли результаты промежуточного анализа эффективности различных режимовтерапии, выполненного в среднем после 60 нед лечения
и представленные на 17-м Международном конгрессе по СПИДу в 2008 г. [28]. Результаты анализа эффективности терапии у пациентов (n=797) с исходно высокой вирусной нагрузкой (≥ 100 000 копий/мл) показали, что время до возникновения вирусологической неэффективности у пациентов, получавших ABC/3TС, более чем в 2 раза меньше, чем в группе терапии TDF/FTC (отношение риска –
ОР=2,33; 95% ДИ от 1,46 до 3,72; p=0,0003). Несмотря на то что эти результаты подверглись сомнению с учётом данных других исследований ABC/3TC [29], в исследовании ACTG 5202 было принято решение о раскрытии терапии НИОТ в подгруппе пациентов с исходно высокими показателями
вирусной нагрузки для обеспечения возможности замены ABC/3TC на TDF/FTC у таких больных. Достоверных различий в эффективности ABC/3TC и TDF/FTC у пациентов с исходными показателями РНК ВИЧ < 100 000 копий/мл не выявлено и коды терапии у них не раскрывались.

Анализ результатов лечения ATV/r и EFV в различных исследуемых группах через 96 нед терапии показал, что эффективность обоих препаратов была сходной независимо от других компонентов схемы АРВТ (ABC/3TС или TDF/FTC) [23]. У пациентов, получавших ATV/r или EFV в комбинации с ABC/3TC, вероятность стойкой вирусной супрессии составляла 83,4 и 85,3% соответственно; различие между группами -1,9% (95% ДИ от -6,8 до 2,6); ОР вирусологической неэффективности было равно 1,13
(95% ДИ от 0,82 до 1,56), причем результаты эффективности не зависели от исходного уровня вирусной нагрузки (p=0,147). Аналогичные показатели в комбинации с TDF/FTC составили 89,0 против 89,8% соответственно; различие между группами лечения ATV/r и EFV -0,8% (95% ДИ от -4,9 до 3,3); ОР вирусологической неэффективности 1,01 (95% ДИ от 0,70 до 1,46) и также не зависели от исходной вирусной нагрузки (р=0,37) [23].

Показатели количества CD4+- лимфоцитов в группах терапии ATV/r + ABC/3TC и EFV + ABC/3TC после 96 нед достоверно не отличались (250 против 251 клетки/мкл, p=0,89), а при лечении TDF/FTC более высокие значения отмечались в группе ATV/r (252 против 221 клетки/мкл, p=0,002) [23].

В исследовании было отмечено 269 случаев вирусологической неэффективности, из них у 265 пациентов было выполнено генотипирование ВИЧ на исходном визите и после лечения. В процессе лечения мутации резистентности к применяемому препарату у пациентов, получавших EFV, возникали достоверно чаще, чем в группе терапии ATV/r, независимо от применяемых НИОТ (p<0,001). Кроме того, частота появления мутаций резистентности к НИОТ также была ниже в группах пациентов, получавших ATV/r (p<0,001 для комбинации с ABC/3TC и p=0,046 для комбинации с TDF/FTC), по сравнению с таковой при терапии EFV [23].

Время до развития ПЭ 3–4-й степени было достоверно большим в группе пациентов, получавших ATV/r
+ ABC/3TC, в сравнении с EFV + ABC/3TC (ОР=0,69; 95% ДИ от 0,55 до 0,86; p<0,001), однако подобных
различий не выявлено при сравнении комбинаций ATV/r + TDF/FTC и EFV + TDF/FTC (ОР=0,84; 65%
ДИ от 0,66 до 1,07; p=0,166). Аналогичные результаты были получены при анализе времени до возникновения необходимости в изменении схемы АРВТ по причине непереносимости [23].

При анализе изменений лабораторных параметров на фоне различных режимов АРВТ было отмечено, что изменения уровней ЛПНП, ЛПВП и общего холестерина были достоверно более выраженными при лечении EFV, чем при терапии ATV/r, независимо от используемых НИОТ. В группах терапии ATV/r и EFV в комбинации с ABC/3TC не выявлено достоверных различий по уровню клиренса креатинина, в то время как в комбинации с TDF/FTC при лечении EFV отмечается достоверное повышение клиренса креатинина, а при терапии ATV/r – его небольшое снижение [23]. Профиль отдельных ПЭ и данные об изменениях липидов крови на фоне изучаемых режимов АРВТ представлены в табл. 6, 7.

Таблица 6. Профиль отдельных ПЭ и данные об изменениях липидов крови в исследовании ACTG 5202
[23] (нет ед.измерения ).

Таблица 7. Профиль отдельных ПЭ и данные об изменениях лабораторных показателей в исследовании ACTG 5202 [23].

При анализе и представлении авторами результатов исследования ACTG 5202 возникла определенная формальная проблема: несмотря на продемонстрированное отсутствие достоверных различий в эффективности режимов АРВТ, включающих ATV/r или EFV, в исследовании не удалось достичь предопределенных протоколом статистических критериев эквивалентности этих препаратов.
Это было связано с существенно более низким процентом пациентов с вирусологической неудачей к 96 неделе (от 11% до 17%) чем ожидалось и было запланировано для оценки эквивалентности (32%). Доказательные данные, полученные в данном исследовании, позволяют рассматривать ATV/r и EFV как равные по эффективности препараты. В то же время выявленные различия в отношении выраженности иммунного ответа, частоты селекции резистентности, спектра и выраженности ПЭ, переносимости, влияния ATV/r и EFV на уровни липидов крови обеспечивают клиницистов ценной информацией для выбора 3-го препарата в схемах АРВТ первой линии.

Другие сравнительные исследования эффективности и безопасности АTV в современных схемах АРВТ первой линии

Исследование ARTEN

В рандомизированном открытом исследовании ARTEN проводилось сравнение эффективности и безопасности применения невирапина (NVP) в дозе 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 1 раз в сутки и ATV/r в дозе 300/100 мг 1 раз в сутки у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ
[30]. Оба препарата применялись в комбинации с тенофовиром/эмтрицитабином (TDF/FTC) в дозе 200/200 мг 1 раз в сутки.

Первичным критерием эффективности была частота достижения уровня РНК ВИЧ < 50 копий/мл по данным 2 последовательных анализов до 48-й недели лечения. В исследование было включено 569 пациентов, из которых 376 получали NVP и 193 – ATV/r. Через 48 нед лечения первичный критерий эффективности (уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл) был отмечен у 66,8 и 65,3% пациентов в группе терапии NVP и ATV/r соответственно [30]. Различие между группами составило 1,9% (95% ДИ от -5,9 до 9,8%). Среди пациентов, получавших ATV/r, имелось 28 случаев вирусологической неэффективности, но мутаций резистентности на фоне лечения при этом не выявлено. В то же время в группе терапии NVP у 29/44 пациентов с вирусологической неэффективностью лечения была обнаружена селекция мутаций резистентности. Через 48 нед лечения увеличение числа CD4+- лимфоцитов составило 170 и 185 клеток/мкл соответственно и достоверно не различалось между группами.

Частота ПЭ в обеих группах была сходной (9,6 и 8,8% при лечении NVP и ATV/r соответственно), однако отмена препарата по причине ПЭ у пациентов, получавших NVP, происходила существенно чаще, чем при лечении ATV/r (13,6 против 3,6% соответственно). На фоне лечения NVP были отмечены достоверно более выраженные изменения уровней ЛПВП и аполипопротеина А в сравнении с исходными показателями, в то время как в группе терапии ATV/r регистрировалось более выраженное повышение уровней триглицеридов.

Таким образом, в целом результаты исследования ARTEN сходны с полученными в исследовании ACTG 5202. ATV/r продемонстрировал равную с NVP эффективность при использовании этих препаратов в составе современных схем АРВТ первой линии. В то же время препараты отличались по частоте возникновения мутаций резистентности на фоне лечения, профилю и выраженности ПЭ и влиянию
на липидный спектр крови, что следует учитывать при назначении АРВТ первой линии.

Исследование ALTAIR

Еще одним исследованием, посвященным сравнительной оценке эффективности различных схем АРВТ, включавших ATV/r или EFV, или комбинацию зидовудина с абакавиром (AZT + ABC), которые применялись в дополнение к двум НИОТ – TDF/FTC у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее
не получавших АРВТ, было открытое рандомизированное исследование ALTAIR [31].

Первичным критерием эффективности в данном исследовании было снижение вирусной нагрузки через 48 нед лечения в сравнении с исходными показателями. Кроме того, проводился анализ других вирусологических и иммунологических критериев эффективности, а также оценка безопасности и переносимости исследуемых режимов АРВТ.

В исследование было включено 322 пациента, из которых 114 больных были рандомизированы на лечение EFV, 105 получали ATV/r и 103 – комбинацию AZT + ABC. Эффективность терапии у пациентов, получавших AZT + ABC, была достоверно ниже, чем в двух других группах. Так, частота снижения уровня РНК ВИЧ до < 200 копий/мл составила 95 и 96% в группах лечения EFV и ATV/r соответственно (различия между группами недостоверны, р=0,75), тогда как при терапии AZT + ABC – только 82%
(р= 0,005 в сравнении с другими группами). Общая частота ПЭ не отличалась в группах лечения EFV и ATV/r, но была существенно выше у пациентов, получавших AZT + ABC.

Таким образом, в данном исследовании также была продемонстрирована равная эффективность EFV и ATV/r при использовании этих препаратов в схемах первой линии терапии ВИЧ-инфекции.

Обзор доказательных данных, полученных в крупномасштабных исследованиях бустированного ритонавиром ATV у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ, позволяет сделать заключение о том, что данный препарат обладает, по меньшей мере, равной эффективностью
в сравнении с другими антиретровирусными препаратами, применяемыми в схемах терапии первой линии (EFV, LPV/r и NVP). По профилю безопасности и переносимости ATV также не уступает, а по некоторым параметрам превосходит другие препараты, входящие в состав рекомендованных режимов АРВТ первой линии, в частности EFV. Таким образом, ATV является одним из наиболее перспективных препаратов для включения в основные схемы терапии ВИЧ-инфекции у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в нашей стране.