Распространенность мутаций лекарственной резистентности вируса гепатита C генотипа 3а к препаратам прямого противовирусного действия
Цель исследования. Определение распространенности мутаций лекарственной резистентности вируса гепатита C (ВГС) генотипа 3a к препаратам прямого противовирусного действия (ПППД).Гришаева А.А., Чернышова А.С., Понежева Ж.Б., Макашова В.В., Маннанова И.В., Омарова Х.Г., Хафизов К.Ф., Чанышев М.Д.
Материалы и методы. В исследование были включены 44 пациента с диагнозом «хронический гепатит С, генотип 3а». Пять (11,4%) пациентов имели в анамнезе опыт терапии хронического гепатита С ПППД с отсутствием вирусологического ответа. Секвенирование РНК ВГС осуществляли при помощи NGS-панели HCV-seq.
Результаты. Для всех образцов получены геномные последовательности и проанализированы мутации резистентности к терапии. Наблюдали следующую частоту встречаемости мутаций в NS3: A166S/T – 20,5%, D168R – 2,3%, I170V – 11,4%, в NS5a: A30K/S/T – 9,1%, L31I – 2,3%, S62T/L – 22,7%, Y93H – 4,5%, в NS5b: K100R – 2,3%. У 5 пациентов c опытом неуспешной терапии ПППД в анамнезе проанализированы квазивиды на наличие мутаций резистентности к терапии: у пациента 1 была выявлена мутация A30K, при анализе квазивидов в 10 и 14% прочтений регистрировались P32L и Y93H соответственно. У пациента 2 обнаружены мутации 28M и 62L и квазивариант A30S (10%). Вирусный геном у пациента 3 также содержал мутации 28M и 62L, квазивиды вируса отсутствовали. У пациента 4 была обнаружена мутация A30K, у пациента 5 – S62L.
Заключение. Исследование мутаций резистентности ВГС целесообразно у пациентов с неуспешной терапией в анамнезе. Дополнительный анализ квазивидов позволяет выявить скрытые мутации резистентности, которые могут приводить к неэффективности лечения и рецидивам инфекции.
Ключевые слова
вирус гепатита С
мутации
резистентность
терапия
генотип 3a
Список литературы
1. Макашова В.В., Омарова Х.Г., Понежева Ж.Б., Ивашкова Т.А., Горелов А.В. Хронический гепатит С и его исходы: цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома. Эпидемиол. и инфекц. болезни. Актуал. вопр.. 2023; 13(1): 99–104. (Makashova V.V., Omarova Zh.G., Ponezheva Zh.B., Ivashkova T.A., Gorelov A.V. Chronic hepatitis C and its outcomes: liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma. Epidemiоlоgy and infectious diseases. Сurrent items 2023; 13(1): 99–104. (In Russ.)). DOI: 10.18565/epidem.2023.13.1.99-104
2. Pecoraro V., Banzi R., Cariani E., Chester J., Villa E., D’Amico R. et al. New Direct-Acting Antivirals for the Treatment of Patients With Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. J. Clin. Exp. Hepatol. 2019; 9(4): 522–538. DOI: 10.1016/j.jceh.2018.07.004
3. Sarrazin C., Dvory-Sobol H., Svarovskaia E.S., Doehle B.P., Pang P.S., Chuang S.M. et al. Prevalence of Resistance-Associated Substitutions in HCV NS5A, NS5B, or NS3 and Outcomes of Treatment With Ledipasvir and Sofosbuvir. Gastroenterology 2016; 151(3): 501–512. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.06.002
4. Zhuang L., Li J., Zhang Y., Ji S., Li Y., Zhao Y. et al. Real-World Effectiveness of Direct-Acting Antiviral Regimens against Hepatitis C Virus (HCV) Genotype 3 Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Hepatol. 2021; 23: 100268. DOI: 10.1016/j.aohep.2020.09.012
5. Huang S.C., Kao J.H. Strategies for hepatitis C virus treatment failure. J. Formos. Med. Assoc. 2022; 121(5): 876–878. DOI: 10.1016/j.jfma.2021.09.004
6. Martinez M.A., Franco S. Therapy Implications of Hepatitis C Virus Genetic Diversity. Viruses 2020; 13(1): 41. DOI: 10.3390/v13010041
7. Zeuzem S., Mizokami M., Pianko S., Mangia A., Han K.H., Martin R. et al. NS5A resistance-associated substitutions in patients with genotype 1 hepatitis C virus: Prevalence and effect on treatment outcome. J. Hepatol. 2017; 66(5): 910–918. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.01.007
8. Svarovskaia E.S., Dvory-Sobol H., Parkin N., Hebner C., Gontcharova V., Martin R. et al. Infrequent development of resistance in genotype 1–6 hepatitis C virus-infected subjects treated with sofosbuvir in phase 2 and 3 clinical trials. Clin. Infect. Dis. 2014; 59(12): 1666–1674. DOI: 10.1093/cid/ciu697
9. Messina J.P., Humphreys I., Flaxman A., Brown A., Cooke G.S., Pybus O.G. et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2015; 61(1): 77–87. DOI: 10.1002/hep.27259
10. Pimenov N., Kostyushev D., Komarova S., Fomicheva A., Ur-tikov A., Belaia O. et al. Epidemiology and genotype distribution of hepatitis C virus in Russia. Pathogens 2022; 11(12): 1482. DOI: 10.3390/pathogens11121482
11. Shahnazarian V., Ramai D., Reddy M., Mohanty S. Hepatitis C virus genotype 3: clinical features, current and emerging viral inhibitors, future challenges. Ann. Gastroenterol. 2018; 31(5): 541–551. DOI: 10.20524/aog.2018.0281
12. Qiu P., Stevens R., Wei B., Lahser F., Howe A.Y., Klappenbach J.A. et al. HCV genotyping from NGS short reads and its application in genotype detection from HCV mixed infected plasma. PLoS One 2015; 10(4): e0122082. DOI: 10.1371/journal.pone.0122082
13. Чанышев М.Д., Чернышова А.С., Глущенко А.Г., Гришаева А.А., Макашова В.В., Понежева Ж.Б. и др. Амплификационная панель NGS HCV-seq для таргетного секвенирования РНК вируса гепатита С (Flaviviridae: Hepacivirus). Вопросы вирусологии 2025; 70(4): 363–373. (Chanyshev M.D., Chernyshova A.S., Glushchenko A.G., Grishaeva A.A., Makashova V.V., Ponezheva Zh.B. et al. NGS Amplification Panel HCV-seq for Sequencing Hepatitis C Virus RNA (Flaviviridae: Hepacivirus). Problems of Virology 2025; 70(4): 363–373. (In Russ.)). DOI: 10.36233/0507-4088-331
14. Рейнгардт Д.Э., Останкова Ю.В., Ануфриева Е.В., Семенов А.В., Лялина Л.В., Тотолян А.А. Мутации лекарственной устойчивости вируса гепатита С у ВИЧ-инфицированных лиц. Инфекция и иммунитет 2024; 14(1): 86–94. (Reingardt D.E., Ostankova Y.V., Anufrieva E.V., Semenov A.V., Lyalina L.V., Totolian A.A. HCV drug resistance mutations in HIV-infected patients. Russian Journal of Infection and Immunity. 2024; 14(1): 86–94. (In Russ.)). DOI: 10.15789/2220-7619-HDR-16597
15. Карташов М.Ю., Свирин К.А., Бекболотов А А., Момушева К.Т., Исканова Б.М., Солпуева А.С. и др. Анализ мутаций резистентности среди изолятов вируса гепатита С, циркулирующих в Кыргызстане. Вопросы вирусологии. 2023; 68(3): 265–270. (Kartashov M.Yu., Svirin K.A., Bekbolotov А., Momusheva К., Iskanova B., Solpueva А. et al. Analysis of resistance-associated substi-tutions resistance analysis in hepatitis C virus sequences from Kyrgyzstan. Problems of Virology 2023; 68(3): 265–270. (In Russ.)). DOI: 10.36233/0507-4088-176
16. Михайлов М.И., Кюрегян К.К., Малинникова Е.Ю., Исаева О.В., Карлсен А.А., Потемкин И.А. и др. Вирусные гепатиты: прогнозы и проблемы. Эпидемиол. и инфекц. бол. Актуал. вопр. 2019; 9(1): 71–80. (Mikhailov M.I., Kyuregyan K.K., Malinnikova E.Yu., Isaeva O.V., Karlsen A.A., Potemkin I.А. et al. Viral hepatitis: prognosis and problems. Epidemiology and infectious diseases. Current items 2019; 9(1): 71–80. (In Russ.)). DOI: 10.18565/epidem.2019.9.1.71-80
17. Da Silva D.L., Nunes H.M., Freitas P.E.B. Natural prevalence of NS3 gene resistance-associated substitutions (RASs) in patients with chronic hepatitis C from the state of Pará/Brazil. Virus Res. 2021; 15(292): 198251. DOI: 10.1016/j.virusres.2020.198251
Об авторах / Для корреспонденции
Гришаева Антонина Алексеевна – к.м.н., научный сотрудник, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; antoninagrishaeva@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-1326-9274Чернышова Анастасия Сергеевна – лаборант, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; asyaq01@gmail.com; https://orcid.org/0009-0000-2440-1309
Понежева Жанна Бетовна – д.м.н., заведующая клиническим отделом инфекционной патологии, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; doktorim@mail.ru; http://orcid.org/0000-0002-6539-4878
Макашова Вера Васильевна – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; veramakashova@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-0982-3527
Маннанова Ирина Владимировна – к.м.н., старший научный сотрудник, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; irinasemenova07@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-2244-8810
Омарова Хадижат Гаджиевна – к.м.н., руководитель отдела клинических исследований, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; omarova71@inbox.ru; http://orcid.org/0000-0002-9682-2230
Хафизов Камиль Фаридович – к.б.н., заведующий лабораторией геномных исследований, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; kkhafizov@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-5524-0296
Чанышев Михаил Дамирович – к.б.н., старший научный сотрудник, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия; chanishq@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6943-2915
Также по теме
