Выбор тактики лечения у больных с острыми кишечными инфекциями бактериальной этиологии, имеющих высокий риск развития синдрома раздраженного кишечника

Актуальность проблемы острых диарей бактериальной и вирусной этиологии в настоящее время обусловлена не только их распространенностью, но и значительной частотой нежелательных долговременных последствий заболевания. Еще А.Ф. Билибин (1967) отметил, что даже легкие формы сальмонеллезной инфекции могут быть причиной формирования заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В последние десятилетия увеличивается число сообщений о том, что диарею вирусной и/или бактериальной этиологии нужно рассматривать, как один из важных факторов развития патологии ЖКТ среди взрослых и детей [1]. Известно, что острые кишечные инфекции (ОКИ), особенно бактериальной этиологии (БЭ), могут стать причиной развития синдрома раздраженного кишечника (СРК), который регистрируют в периоде реконвалесценции в 10–30% случаев [2–5]. Постинфекционным СРК (ПИ-СРК) считается, если он впервые возник после ОКИ и проявляется гастроинтестинальными симптомами, которые, согласно Римским критериям IV пересмотра, соответствуют диагнозу СРК [6]. Согласно этим критериям в формировании СРК ключевую роль играет измененная микробиота кишечника. Считается, что при СРК терапия должна быть направлена на купирование основного механизма (боль, расстройство моторики, нарушение микробиоты ЖКТ). Однако восстановление измененной микрофлоры кишечника является таким же важным этапом в лечении СРК. Основной группой препаратов, используемых для восстановления микробиома ЖКТ, являются пробиотики [7]. Еще одним терапевтическим подходом, регулирующим висцеральную гиперчувствительность, которая имеет место при СРК, является применение препаратов масляной кислоты. Масляная кислота запатентована в странах Европейского Союза как средство для снижения висцеральной гиперчувствительности. В РФ зарегистрирована биологически активная добавка (БАД) к пище, содержащая масляную кислоту в виде бутирата кальция (БК; 250 мг) и инулин (И; 250 мг) закофальк℗(далее БК + И), с таргетной доставкой непосредственно в толстую кишку. Показана ее эффективность в терапии СРК [8]. Однако в литературе отсутствуют данные об использовании этой БАД у пациентов с ОКИБЭ для профилактики развития СРК у лиц, имеющим высокий риск его развития.

Цель исследования – комплексная оценка влияния бутирата кальция и инулина на снижения риска развития постинфекционного СРК у пациентов с ОКИБЭ с высоким риском его развития в периоде реконвалесценции.

Материалы и методы

В исследование включено 60 больных с ОКИБЭ в возрасте от 18 до 70 лет включительно, в период с 2022 по 2023 г. проходивших стационарное лечение на базе инфекционного стационара ГБУЗ Республики Адыгея «Адыгейская республиканская клиническая инфекционная больница» (г. Майкоп). Диагноз ОКИБЭ верифицировался бактериологическим исследованием кала, а также помощью метода ПЦР с применением набора реагентов «АмплиСенс® ОКИ скрин-FL» производства ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора» для выявления ДНК и РНК возбудителей кишечных инфекций. Используя прогностическую модель, базирующейся на дискриминантном уравнении1:

Y_СРК = -6,441 + 1,065 × X_ТГ + 0,197 × X_мочев + 0,753 × X_{холестерин},

где Y_СРК – дискриминантная функция, характеризующая вероятность высокого риска развития СРК,

X_ТГ – уровень триглицеридов в ммоль/л,

X_мочев – уровень мочевины в ммоль/л,

X_{холестерин} – уровень холестерина в ммоль/л в остром периоде,

провели отбор пациентов с ОКИБЭ, имеющих значение YСРК, равное и более 0,5375, что свидетельствовало о высоком риске развития СРК в постинфекционном периоде.

По возрасту, половому признаку, социальному положению, сопутствующей патологии и основным клиническим и лабораторным параметрам при поступлении группы были сопоставимы, что и позволило в последующем провести их сравнительное исследование.

Критерии включения: пациенты с ОКИБЭ; возраст от 18 до 60 лет; пациенты, у которых значение дискриминантной функции YСРК равно или превышает 0,5375, указывающее на высокий риск развития ПИ-СРК.

Критерии невключения: пациенты с ОКИ вирусной этиологии, возраст моложе 18 или старше 60 лет, отсутствие указаний в анамнезе на наличие симптомов СРК до ОКИБЭ, тяжелое течение заболевания, отягощенный преморбидный фон, пациенты с низким риском развития СРК.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 30 чел. Пациенты группы сравнения получали стандартную патогенетическую и симптоматическую терапию согласно клиническим рекомендациям «Сальмонеллез у взрослых» (2021) [9]. В качестве пробиотиков применяли споробактерин или бифидумбактерин в стандартных дозировках. В основной группе дополнительно к стандартной терапии назначали БК + И по 1 таблетке 3 раза в день в течение 1 мес., начиная со 2–3-го дня пребывания в стационаре.

В период разгара заболевания у пациентов определяли такие показатели, как уровень холестерина и триглицеридов (ТГ), а в разгаре и в период выздоровления показатели фекального кальпротектина (ФК) и интестинальной фракции белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP). Через 30 дней пациентам обеих групп выполняли копрограмму и определяли уровень ФК и ТГ сыворотки крови. На протяжении 6 мес. от начала заболевания пациенты наблюдались для оценки степени вероятности развития СРК в двух группах.

Исходную информацию систематизировали с помощью электронной таблицы Microsoft Office Excel 2016. Для статистической обработки результатов использовали программу IBM SPSS Statistics 26.0. При проверке нормальности распределения использовали критерий Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса. В случае нормального распределения числовой показатель был представлен средней арифметической (M), с указанием стандартного отклонения (± SD) и 95% ДИ. Для представления данных с ненормальным распределением использовали медиану (Ме) и 1-й и 3-й квартили [Q1; Q3].

Межгрупповые различия определяли с помощью t-критерия Стьюдента при нормальном распределении, с помощью U-критерия Манна–Уитни при ненормальном распределении.

Для построения предсказательной модели был применен метод бинарной логистической регрессии с корректировкой точки cut-off при помощи ROC-анализа. Для предикторов модели рассчитано скорректированное отношение шансов (ОШ). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Статистически значимых отличий в продолжительности основных клинических симптомов в группах пациентов, таких как повышенная температура тела, диарея, абдоминальные боли, показателей холестерина, ТГ, мочевины – параметров, на основании которых проводился отбор пациентов в сравниваемые группы, не было. Изменения в гемограмме воспалительного характера также встречались в группах с сопоставимой частотой и выраженностью. Аналогичные закономерности можно отметить и в отношении показателей креатинина и С-реактивного белка (СРБ) (табл. 1).

Наиболее распространенными возбудителями ОКИБЭ являлись S. enteritidis (46,7 и 50,0% в основной группе и группе сравнения соответственно), Protei (36,7 и 30% соответственно), Citrobacter (по 20% в каждой группе). Встречаемость таких представителей условно-патогенной флоры как кампилобактер, S. tiphymurium, Р. аeroginosa варьировала от 3,3 до 13,3%.

Показатели копрограммы в разгаре болезни и спустя 1 мес. после выздоровления в исследуемых группах больных также были сопоставимы (табл. 2).

Содержание ФК, I-FABP, ТГ в разгар заболевания в группах не различалось (p = 0,825 и p = 0,209 соответственно). Однако через 1 мес. уровень ФК в основной группе был значимо меньше, чем в группе сравнения (p < 0,001). Уровень ФК, высокочувствительного биомаркера кишечного воспаления, снижался гораздо быстрее в группе БК + И по сравнению с группой стандартной терапии. В периоде выздоровления этот параметр нормализовался у 75% пациентов основной группы и лишь у 40% группы сравнения (p < 0,05). Через 1 мес. после выписки из стационара у всех пациентов основной группы этот показатель были в норме, а в группе сравнения у 22% больных он превышал нормальные значения.

Уровень I-FABP в сыворотке крови в динамике наблюдения на фоне лечения БК + И был статистически значимо ниже, чем в группе пациентов, не принимавших его (p = 0,012). Важно подчеркнуть, что к моменту окончания стационарного лечения содержание I-FABP нормализовалось у 78% пациентов основной группы и лишь у 45% пациентов группы сравнения (p < 0,05).

Такая же закономерность была отмечена и при анализе уровня ТГ в динамике заболевания: при равнозначных показателях в разгаре болезни через 30 дней после завершения стационарного периода у пациентов в группе, получавших БК + И этот показатель оказался значимо ниже, чем в группе сравнения (p = 0,045). В группе больных, получавших БК + И в периоде выздоровления уровень ТГ пришел в норму у 80% пациентов, в группе сравнения – только у 65% (p < 0,05) (табл. 3).

Более быстрая нормализации маркеров воспаления отразилась и на частоте возникновения СРК. У пациентов основной группы этот синдром развился в 6,7% наблюдений, а в группе сравнения – в 73,3% (p < 0,001). При сравнении частоты СРК после ОКИ в зависимости от приема БК + И были получены статистически значимые различия (p < 0,001). Риск развития СРК при приеме этого препарата уменьшался в 38,5 раза (OШ 0,026; 95% ДИ 0,005–0,14).

На основании полученных результатов нами была разработана прогностическая модель для определения вероятности развития CРК после перенесенной ОКИ у больных с высоким риском его развития в зависимости от приема БК + И и ряда лабораторных показателей в разгаре болезни с помощью метода бинарной логистической регрессии. Путем последовательного отбора факторов методом исключения была получена логистическая функция (1), включающая 8 предикторов:

Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P = 1/(1 + e^-z) × 100%

z = -6,594–4,514 × X_БК+И + 0,573 × X_{мужской_пол} + 0,92 × X_ОХ + 3,31 × X_Protei+ 1,51 × X_Citrobacter + 0,078×X_{мочевина} + 0,00 8×X_{креатинин} + 1,25×X_{копро_лейкоциты_8–15} (1)

где P – вероятность развития CРК после ОКИ (в долях единицы);

X_БК+И – прием БК + И (0 – нет, 1 – да);

X_{мужской_пол} – мужской пол (0 – нет, 1 – да);

X_ОХ – холестерин, ммоль/л;

X_Protei – возбудитель Protei (0 – нет, 1 – да);

X_Citrobacter – возбудитель Citrobacter (0 – нет, 1 – да);

X_{мочевина} – мочевина, ммоль/л ;

X_{креатинин} – креатинин, мкмоль/л ;

X_{копро_лейкоциты_8–15} – лейкоциты в копрограмме 8–15 в п. зр. (0 – нет, 1 – да);

Исходя из значений регрессионных коэффициентов, такой фактор, как прием БК + И, снижает вероятность развития СРК после перенесенной ОКИ. В то же время мужской пол, наличие возбудителей Protei, Citrobacter, повышенный уровень холестерина, мочевины, креатинина и наличие в копрограмме лейкоцитов 8–15 в п. зр. увеличивают риск развития СРК после ОКИ.

Полученная регрессионная модель была статистически значимой (p < 0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найдлжеркерка, предложенная прогностическая модель (1) учитывает 69,4% факторов, определяющих развитие CРК после ОКИ. В табл. 4 определены параметры связи каждого из предикторов модели с шансами CРК после ОКИ.

С помощью ROC-анализа была определено оптимальное значение прогностической функции Р. Кривая, характеризующая зависимость прогноза развития СРК от значения логистической функции P, представлена на рисунке. Площадь под ROC-кривой составила 0,934 ± 0,031 (95% ДИ 0,874–0,994). Значение логистической функции P в точке cut-point cоставило 0,489. Пациентам со значениями P, равными 0,489 или выше, предсказывался высокий риск CРК после ОКИ. При P < 0,489 прогнозировался низкий риск CРК после ОКИ. Основное значение в этой прогностической модели имел предиктор «применения БК + И».

Чувствительность модели (1) составила 83,3% (20 верных прогнозов из 24 случаев развития CРК), специфичность – 88,9% (32 верных прогноза из 36 случаев отсутствия CРК). Диагностическая эффективность модели составила 86,7%.

Обсуждение

Результаты исследования свидетельствуют о снижении вероятности развития СРК у пациентов с ОКИБЭ с высоким риском его развития в 38,5 раза в случае приема БК + И в течение 1 мес., начиная с острого периода заболевания.

При СРК изменения в уровнях ФК, I-FABP и ТГ могут свидетельствовать о наличии затяжного воспалительного процесса в кишечнике или повреждении кишечной стенки, что может быть одним из факторов, способствующих развитию и/или обострению симптомов СРК [10–14]. Снижение шансов развития СРК у пациентов, принимавших БК + И, имело под собой патогенетическое обоснование. В этой группе в периоде ранней реконвалесценции отмечались более низкие показатели I-FABP, а в периоде отдаленной реконвалесценции – более низкие показатели ФК и ТГ. Это косвенно свидетельствовало о прекращении кишечного воспаления, восстановлении проницаемости мембран эпителиальных клеток тонкого и толстого кишечника и нормализации его микробиоты, что и проявилось в невысокой частоте возникновения СРК у пациентов с ОКИБЭ с высоким риском его развития.

Ряд исследований уже продемонстрировал свойства масляной кислоты в лечении СРК, в частности в нивелировании симптомов со стороны ЖКТ у пациентов с СРК, преимущественно с диареей [15].

В исследовании К. Lewandowski и соавт. [16] оценивали эффективность препарата бутирата натрия в триглицеридной матрице для снижения клинических симптомов и улучшения качества жизни у пациентов с СРК. За 12 нед. лечения наблюдалось значимое уменьшение выраженности болей в животе, метеоризма, диареи, запора и других симптомов.

В исследовании W. Tarnowski и соавт. [17] выявлено, что прием препаратов масляной кислоты в дополнение к общепринятой терапии, значительно улучшает симптомы и качество жизни пациентов с СРК за 6 нед.

Наиболее современной с точки зрения доставки в толстую кишку масляной кислоты и зарегистрированной на российском БАД, содержащей масляную кислоту, является закофальк. В таблетках закофальк используется специально разработанная современная технология доставки – полимерная мультиматриксная система NMX, которая позволяет доставить масляную кислоту непосредственно в толстую кишку, избежав ее потерь в вышележащих отделах ЖКТ. Таблетка содержит 250 мг масляной кислоты (в виде кальциевой соли), готового естественного бактериального метаболита, и 250 мг инулина, природного пищевого волокна, которое создает питательную среду для микрофлоры кишечника, тем самым стимулируя рост полезных бактерий (пребиотическое действие). Также в результате метаболизма инулина бактериями кишки образуется эндогенная масляная кислота. Закофальк назначают взрослым по 2–4 таблетки в день до еды, не разжевывая.

Эффективность масляной кислоты в коррекции симптомов СРК отмечена во многих клинических и экспериментальных исследованиях, часть из которых являются плацебо-контролируемыми. Мета-анализ, обобщивший 8 контролируемых исследований [18], показал, что добавление масляной кислоты к спазмолитической терапии достоверно повышает эффективность достижения полного регресса абдоминальной боли у пациентов с СРК в 2,2 раза (ОШ 5,995; 95% ДИ 4,282-8,395; р < 0,001) в сравнении с монотерапией.

Ограничения исследования. Исследование проведено в одном медицинском учреждении на ограниченной выборке, что может влиять на обобщаемость результатов. Тем не менее рандомизированный характер исследования и многофакторный анализ, включающий клинические и лабораторные параметры, укрепляют доказательную базу и позволяют сделать вывод о потенциальной эффективности и безопасности БАД, содержащей БК + И, при назначении в качестве дополнения к общепринятой терапии ОКИБЭ для профилактики СРК.

Заключение

Таким образом, в исследовании продемонстирована клиническая эффективность применения БК + И для снижения вероятности развития СРК у пациентов с ОКИБЭ, имевших высокий риск его развития, согласно разработанной нами прогностической модели. Можно полагать, что использование препаратов на основе масляной кислоты является патогенетически обоснованным не только для лечения, но и для профилактики СРК у пациентов с ОКИБЭ с высоким риском его развития.