7. Диагностика и лечение вторичных заболеваний

Лечение вторичных заболеваний необходимо сочетать с АРТ, сроки присоединения которой к лечению вторичного заболевания определяются в зависимости от тяжести и этиологии этих заболеваний.

7.1. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией

7.1.1. Диагностика туберкулеза

Подход к диагностике туберкулеза у лиц, инфицированных ВИЧ (взрослых и детей), существенным образом не отличается от такового у неинфицированных. Однако эффективность его у больных ВИЧ-инфекцией может быть ограничена по следующим причинам:

• клинические проявления, схожие с проявлениями туберкулеза легких, могут быть связаны с другими вторичными заболеваниями и, следовательно, менее специфичны для туберкулеза, чем у лиц с ВИЧ-негативным статусом;
• у ВИЧ-инфицированных лиц значительно чаще, чем у ВИЧ-негативных заболевания легких могут быть обусловлены несколькими причинами, что может маскировать ответ на ПТТ;
• у больных ВИЧ-инфекцией рентгенологические изменения в легких при туберкулезе могут быть схожи с другими вторичными и оппортунистическими заболеваниями, что затрудняет интерпретацию скиалогической картины специалистами лучевой диагностики;
• особенно затруднена диагностика туберкулеза у больных с выраженным иммунодефицитом (количество CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/ мкл): из-за сниженной реактивности характерные для туберкулеза рентгенологические изменения в легких могут отсутствовать; иммунологические кожные пробы могут быть ложноотрицательными. Кроме того, туберкулез у этих пациентов часто носит генерализованный характер с одновременным поражением нескольких систем и органов.

Приоритетным направлением выявления туберкулеза у ЛЖВ является активный скрининг путем опроса с целью выявления 4 клинических симптомов (кашель, лихорадка, ночная потливость и потеря массы тела). Скрининговый опрос должен проводиться при каждом обращении пациента за медицинской помощью в любое медицинское учреждение. При наличии хотя бы одного из этих симптомов больной должен быть проконсультирован фтизиатром. При отсутствии названных клинических симптомов наличие туберкулеза у больного ВИЧ-инфекцией с иммуносупрессией маловероятно. Кроме того, рекомендуется проведение планового флюорографического обследования у взрослых и туберкулинодиагностики у детей. Подросткам и взрослым (согласно рекомендациям Российского общества фтизиатров) показано проведение флюорографического обследования, а детям – туберкулинодиагностики 2 раза в год.

При подозрении на туберкулез алгоритм этиологической диагностики в учреждениях первичной медико-санитарной помощи должен включать:

• 3-кратное исследование мокроты на наличие кислотоустойчивых МБТ методом простой микроскопии и как минимум однократное исследование мокроты молекулярно-генетическими методами для выявления ДНК МБТ;
• при подозрении на туберкулез внелегочной локализации – исследование биологического материала (СМЖ, пунктата, экссудата, отделяемого свищей, мочи и др.) из предполагаемого очага туберкулеза на кислотоустойчивые МБТ методами микроскопии и молекулярно-генетическое исследование для выявления ДНК МБТ.

Алгоритм этиологической диагностики противотуберкулезной службы должен включать:

• микроскопию (минимум из 2 проб) и посев мокроты на жидкие питательные среды (из 2 проб) для выявления МБТ; молекулярно-генетическое исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину; идентификация культуры, выросшей на питательных средах; определение чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам;

при подозрении на туберкулез внелегочной локализации – микроскопию и посев иного диагностического материала (ликвора, экссудата, отделяемого из свища, асцитической жидкости, мочи и др.) на жидкие питательные среды для выявления МБТ при каждом заборе материала до установления диагноза; молекулярно-генетическое исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину; идентификацию культуры МБТ, выросшей на питательных средах; определение чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам.

7.1.2. Лечение туберкулеза

Лечение туберкулеза проводит врач-фтизиатр совместно с врачом-инфекционистом, который назначает АРТ и проводит ее мониторинг, осуществляет консультативную помощь в профилактике, диагностике и лечении других вторичных и оппортунистических заболеваний.

Принципы лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией не отличаются от таковых у лиц без ВИЧ-инфекции. Важно учитывать межлекарственные взаимодействия между ПТТ и АРТ.

Химиотерапию туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией следует начать в максимально ранние сроки после установления диагноза. Эмпирическое назначение ПТТ при подозрении на туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией оправдано в случае тяжелого состояния пациента.

Режимы химиотерапии назначают на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя или риска лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Более подробная информация о диагностике и лечении туберкулеза у ЛЖВ представлена в клинических рекомендациях Минздрава России «Туберкулез у взрослых» (2022). https://base.garant.ru/403761604/?ysclid= l9puhafjh2388110396

Экстренные и диагностические, а также плановые оперативные вмешательства по поводу туберкулеза и его осложнений проводят, исходя из наличия показаний, так же, как и у больных с ВИЧ-негативным статусом вне зависимости от степени иммуносупрессии.

7.2. Микобактериоз (МАС-инфекция) у больных ВИЧ-инфекцией

Наиболее частой этиологической причиной МАС-инфекции у больных ВИЧ-инфекцией является Mycobacterium avium intracellulare [входит в группу – Mycobacterium avium complex (МАС)]. По частоте вызываемых инфекций этот вид далеко опережает все остальные нетуберкулезные микобактерии (НТМБ), вызывая заболевания более чем у 95% больных ВИЧ-инфекцией. МАС-инфекция является истинно оппортунистическим заболеванием и развивается при тяжелом иммунодефиците (наиболее часто – при количестве CD4+-лимфоцитов < 50 клеток/мкл). Лечение и наблюдение больных ВИЧ-инфекцией с МАС-инфекцией осуществляет врач-инфекционист.

7.2.1. Диагностика МАС-инфекции

Диагноз МАС-инфекции устанавливается на основании определенных клинических и микробиологических критериев.

Клинические критерии:

• наличие клинических и лабораторных симптомов МАС-инфекции (респираторная симптоматика, болевой абдоминальный синдром, кишечная диспепсия, анемия, цитопения);
• наличие изменений в легких, внутригрудных и мезентеральных лимфатических узлах, выявленных при лучевом исследовании.

Микробиологические критерии:

• 2 и более положительных посева мокроты на НТМБ из разных проб нестерильного материала (мокрота, кал) при условии выявления одного и того же потенциально патогенного вида микобактерий в обеих пробах;
• 1 положительный посев на НТМБ из бронхоальвеолярного лаважа или из стерильной в норме биологической жидкости/ткани (кровь, костный мозг, СМЖ, операционно-биопсийный материал, синовиальная жидкость) – наиболее предпочтительно;
• гистопатологические изменения в ткани, характерные для микобактериоза, при положительном посеве ткани на НТМБ.

Для подтверждения диагноза генерализованной МАС-инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией наиболее информативным является посев крови на микобактерии, который выполняется при помощи специальных анализаторов.

7.2.2. Лечение МАС-инфекции

Лечение МАС-инфекции – длительное, поликомпонентное и состоит из комбинации антибиотиков и противотуберкулезных препаратов. Их спектр ограничен из-за природной устойчивости НТМБ к большинству из них. Наиболее эффективной группой антибактериальных препаратов в отношении подавления МАС являются макролиды (кларитромицин или азитромицин).

Эмпирическая терапия МАС-инфекции.

Приоритетная схема: кларитромицин по 500 мг х 2 раза в сутки + этамбутол 15–20 мг/кг 1 раз в сутки + рифабутин 300 мг 1 раз в сутки.

Альтернативная схема: азитромицин 500 мг 1 раз в сутки + этамбутол 15–20 мг/кг 1 раз в сутки + рифабутин 300 мг 1 раз в сутки.

При наличии межлекарственных взаимодействий с АРТ может понадобиться коррекция дозы рифабутина. При тяжелой генерализованной МАС-инфекции оправдано назначение четвертого препарата (аминогликозида или респираторного фторхинолона) к основной схеме лечения.

Перед началом терапии рекомендуется определение лекарственной чувствительности к макролидам, аминогликозидам, моксифлоксацину, линезолиду. Такое тестирование должно проводиться методом серийных микроразведений (тест-система Sensititre, Trek Diagnostic Systems Ltd, UK). При выявлении устойчивости/отсутствии эффекта на фоне проводимой терапии рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт ведения таких пациентов.

Критерии прекращения терапии:

• отсутствие клинических признаков прогрессирования MAC-инфекции;
• количество CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/ мкл на фоне АРТ в течение 6 мес.

7.3. Пневмоцистная пневмония у больных ВИЧ-инфекцией

Возбудитель – Pneumocystis jirovecii (прежнее название Pneumocystis carinii).

Основной клинический синдром – поражение легких с явлениями дыхательной недостаточности различной степени выраженности.

7.3.1. Диагностика пневмоцистной пневмонии

Диагноз основывается на клинической картине заболевания (длительный период нарастающей одышки при незначительной физической нагрузке или в покое с развитием выраженных нарушений дыхания), рентгенологических данных (двусторонняя интерстициальная пневмония). Вспомогательное диагностическое значение имеют повышение активности ЛДГ, снижение рО2 крови, высокие показатели СОЭ. При подозрении на пневмоцистную пневмонию лечение следует начинать немедленно. Существенное улучшение клинического состояния больного на фоне этиотропной терапии – важный диагностический критерий пневмоцистной этиологии легочной патологии.

7.3.2. Лечение пневмоцистной пневмонии

Проводится в условиях стационара. При подозрении на наличие пневмоцистной пневмонии ее этиотропную терапию начинают безотлагательно.

Схемы медикаментозного лечения:

• ко-тримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП-СМК)] назначают из расчета по триметоприму: 15–20 мг/кг в сутки. Суточная доза принимается за 3–4 приема перорально или внутривенно капельно в течение 21 дня. То есть, например, пациент весом 60 кг должен получить в сутки от 12 до 15 таблеток ТМП-СМК в дозе 80/400 мг или в 2 раза меньшее число таблеток ТМП-СМК 160/800 мг, а пациент весом 70 кг – от 13 до 18 таблеток ТМП-СМК в дозе 80/400 мг или в 2 раза меньшее число таблеток ТМП-СМК 160/800 мг.

Альтернативные режимы при легком течении заболевания:

• дапсон 100 мг 1 раз в сутки внутрь + триметоприм 5 мг/кг 3 раза в сутки перорально в течение 21 дня;
• клиндамицин 600–900 мг каждые 6–8 ч внутривенно капельно или 300–450 мг каждые 6 ч внутрь + примахин 15–30 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 21 дня.

При среднетяжелом и тяжелом течении пневмонии (рО2 < 70 мм рт. ст.) показано назначение кортикостероидов: преднизолон 1 мг/кг 2 раза в сутки в течение 5–10 дней или 40 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем по 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, далее по 20 мг в сутки до конца курса лечения продолжительностью 21 день.

У больных с количеством CD4+-лимфоцитов < 50 клеток/мкл при наличии ДНК ЦМВ в крови в связи с высокой вероятностью развития манифестной ЦМВ-инфекции возможно сокращение продолжительности введения глюкокортикоидов на фоне выраженного эффекта проводимой этиотропной терапии.

После завершения интенсивной фазы лечения проводится поддерживающая терапия (химиопрофилактика рецидивов) по одной из следующих схем:

• ТМП-СМК в дозе 80/400 мг 1 раз в сутки или 160/800 мг 1 раз в сутки ежедневно;
• ТМП-СМК в дозе 160/800 мг 1 раз в сутки 3 раза в неделю;
• дапсон 100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно.
• дапсон 50 мг (1 таб.) + пириметамин 50 мг (2 таб. по 25 мг) 1 раз в неделю + лейковорин (фолинат кальция) 30 мг (2 таб. по 15 мг) 1 раз в неделю.

Химиопрофилактику рецидивов пневмоцистной пневмонии прекращают при повышении количества CD4+-лимфоцитов на фоне АРТ > 100 клеток/мкл в течение 3 мес. и неопределяемой ВН в течение 3 мес.

7.4. Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией

Возбудитель – Toxoplasma gondii . Антитела класса IgG к нему обнаруживают у подавляющего большинства здоровых людей. В большинстве случаев клинические формы токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией развиваются при количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл, реже – от 100 до 200 клеток/мкл. Основная форма заболевания – церебральный токсоплазмоз, который является самой частой причиной поражения головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией. При генерализованном процессе токсоплазмоз может протекать с поражением глаз (хориретинит), легких, миокарда, лимфатических узлов, костного мозга, печени.

Наличие очаговой неврологической симптоматики в сочетании с признаками энцефалопатии и симптомами интоксикации, а у ряда пациентов – с эпиприступами, выраженной заторможенностью, сонливостью с наибольшей вероятностью свидетельствует о наличии токсоплазмоза головного мозга.

Следует отметить, что примерно у 50% больных головная боль может отсутствовать, а у 20% болезнь может начинаться остро по типу острого нарушения мозгового кровообращения.

В СМЖ более чем у половины больных изменения не регистрируются, у остальных отмечается двузначный цитоз, лимфоцитарный состав, в 75% случаев – повышение уровня белка до 2 г/л.

7.4.1. Диагностика токсоплазмоза

Диагноз основывается на клинических симптомах (признаки церебральной патологии), данных МРТ головного мозга [наличие в головном мозге очагов округлой формы с перифокальным отеком (накопление контраста по периферии)], результатах лабораторных исследований [наличие в сыворотке крови специфических IgG в высоких и средних титрах, наличие ДНК T. gondii в СМЖ (чувствительность – от 40 до 80%, специфичность – 100%)]; выявление при первичном заражении анти-ТОХ IgM в СМЖ (чувствительность теста низкая). Подтверждением диагноза является и отчетливая положительная динамика состояния больного на фоне этиотропной терапии.

При наличии у больного клинических признаков поражения ЦНС следует незамедлительно начать этиотропную терапию токсоплазмоза как наиболее вероятной причины церебральной патологии у больных ВИЧ-инфекцией.

7.4.2. Лечение токсоплазмоза

Проводится в условиях стационарра. Длительность лечебного курса эиотропной терапии составляет не менее 6 мес.

Схемы медикаментозного лечения:

• пириметамин 200 мг однократно в 1-й день, далее 50 мг в сутки внутрь (при массе тела < 60 кг) или 75 мг в сутки внутрь (при массе тела 60 кг и более) + лейковорин 10–20 мг в сутки внутрь + сульфадиазин 1000 мг в сутки внутрь (при массе тела < 60 кг) или 1500 мг в сутки (при массе тела 60 кг и более) в течение не менее 6 нед.;
• фансидар (пириметамин 25 мг/сульфадоксин 500 мг) из расчета 200 мг пириметамина (8 таблеток однократно) в 1-й день, затем 50–75 мг в сутки внутрь или внутривенно + лейковорин 10–20 мг в сутки внутрь в течение не менее 6 нед.;
• ТМП-СМК назначают из расчета по триметоприму: 10 мг/кг/сут внутривенно или внутрь в 2 приема. То есть пациент весом 60 кг должен получить в сутки 8 таблеток ТМП-СМК в дозе 80/400 мг (по 4 таблетки 2 раза в сутки) или в 2 раза меньшее число таблеток ТМП-СМК 160/800 мг.

После завершения интенсивной фазы лечения проводится поддерживающая терапия (химиопрофилактика рецидивов) по одной из следующих схем:

• пириметамин 25–50 мг в сутки внутрь + сульфадиазин 2–4 г в сутки внутрь (разделить на 2–4 приема) + лейковорин 10–20 мг в сутки внутрь;
• ТМП-СМК 80/400 мг по 2 таблетки 2 раза в сутки.

Химиопрофилактику рецидивов прекращают при увеличении количества CD4+-лимфоцитов > 200 клеток/мкл, и неопределяемой ВН, сохраняющихся в течение не менее 6 мес. (если на МРТ головного мозга нет изменений или нет контрастного усиления).

7.5. Кандидозная инфекция у больных ВИЧ-инфекцией

Возбудители – Candida albicans (в большинстве случаев), Candida crusei, Candida glabrata.

Кандидоз – наиболее раннее проявление вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией при начальном снижении параметров иммунитета. При этом развиваются поверхностные поражения (кожа и ее придатки, слизистые оболочки полости рта или гениталий, которые диагностируют на основании внешнего вида очагов. Диагноз подтверждают микроскопическим исследованием материала, полученного с помощью соскоба с пораженных участков. При подозрении на кандидозное поражение кожи и слизистых рекомендуется консультация врача-дерматовенеролога.

По мере снижения количества CD4+-лимфоцитов возможно развитие кандидозного эзофагита, бронхита, пневмонии, менингоэнцефалита, сепсиса.

Лечение кандидозного стоматита, фарингита

Основной режим:

• флуконазол 200 мг внутрь 1 раз в первый день лечения, далее –100 мг в сутки.

Длительность – лечения 7–14 дней.

Альтернативные режимы.

При неэффективности основной схемы лечения (устойчивость возбудителя к флюконазолу, выявление штаммов Candida, не относящихся к C. аlbicans):

• итраконазол 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки или в виде суспензии для приема внутрь 10 мл (1 мл = 10 мг) 2 раза в сутки;
• кетоконазол 200 – 400 мг внутрь 1 раз в сутки;
• позаконазол в виде суспензии для приема внутрь 100–400 мг 2 раза в сутки в первые 1–3 дня лечения, далее – 100–400 мг в сутки;
• вориконазол 200 мг внутрь или внутривенно 2 раза в сутки;
• каспофунгин 50 мг в сутки внутривенно;
• микафунгин 150 мг в сутки внутривенно;
• амфотерицин В 0,3 мг/кг в сутки внутривенно капельно (только при лечении микозов, устойчивых сразу к нескольким азолам).

Длительность лечения – 7–14 дней.

Вторичная профилактика не обязательна на фоне АРТ и при количестве CD4+-лимфоцитов > 200 клеток/мкл. При необходимости назначают флуконазол 100–200 мг внутрь ежедневно или 200 мг 3 раза в неделю. При устойчивости к флуконазолу применяют интраконазол в растворе для приема внутрь 100–200 мг в сутки натощак.

Лечение урогенитального кандидоза

Показано всем пациентам с симптомами заболевания, у которых диагноз подтвержден обнаружением вегетирующих форм Candida spp. лабораторными методами исследования (микроскопия, культуральное исследование, молекулярно-биологические методы). Лечение не показано при отсутствии симптомов (носительство Candida spp.).

Лечение при остром (неосложненном) течении (для женщин и мужчин):

• флуконазол 150 мг однократно;
• итраконазол 200 мг 2 раза в сутки 1 день;
• итраконазол 200 мг 1 раз в день в течение 3 дней.

Альтернативные режимы (при легком течении):

• миконазол – вагинальные свечи по 200 мг в течение 3 дней или 2% крем в течение 7 дней;
• клотримазол – 1% крем интравагинально в течение 7–14 дней или вагинальные таблетки 100 мг в сутки внутрь в течение 7 дней, или вагинальные таблетки 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, или вагинальные таблетки 500 мг однократно (разрешен к применению со II триместра беременности);
• бутоконазол 2% 5 г интравагинально однократно.

При рецидивах более 4 раз в год рекомендована поддерживающая терапия:

– флуконазол 150 мг внутрь 1 раз в неделю в течение 6 мес.

Лечение кандидозного эзофагита, бронхита, пневмонии

Диагноз устанавливается на основании клинической картины заболевания, положительного эффекта эмпирической терапии флуконазолом, результатов гистологического исследования биоптатов, наличия в биологических материалах ДНК грибов рода Candida в высокой концентрации, обнаружении вегетирующих форм грибка при микроскопии и выделении его из посевов.

Проведение эзофагогастродуаденоскопии с биопсией очагов поражения показано при сохранении жалоб на фоне эмпирической терапии с целью дифференциальной диагностики устойчивого к флуконазолу кандидозного эзофагита с цитомегаловирусным или герпетическим эзофагитом.

Основной режим:

– флуконазол 400 мг внутрь 1 раз в первый день лечения, далее – 200 мг в сутки.

Длительность лечения – 14–21 день.

Альтернативные режимы.

В случае сохранения симптомов эзофагита более недели рекомендуется взять соскоб со слизистой оболочки (исключить ВПГ- или ЦМВ-эзофагит) и повторить недельный курс флюконазола с более высокой дозой – 800 мг в сутки. Если неэффективен повторный курс флюконазола или выявлены штаммы Candida, не относящиеся к виду C. albicans, назначают итраконазол. При развитии легочной патологии целесообразно проведение диагностической бронхоскопии с исследованием БАЛЖ и биоптатов бронхов на количественное определение C. albicans, C. glabrata и C. krusei.

Схемы терапии:

• итраконазол 100–200 мг 2 раза в сутки в таблетках или в виде суспензии для приема внутрь 10–20 мл (1 мл = 10 мг) 2 раза в сутки;
• позаконазол в виде суспензии для приема внутрь 400 мг 2 раза в сутки в первые 3 дня лечения, далее – 400 мг в сутки;
• вориконазол 200 мг внутрь или внутривенно 2 раза в сутки;
• каспофунгин 50 мг внутривенно 1 раз в сутки;
• микафунгин 150 мг внутривенно 1 раз в сутки;
• амфотерицин В в дозе 0,3–0,7 мг/кг в сутки внутривенно капельно;
• амфотерицин В липосомальный 4 мг/кг в сутки внутривенно капельно в течение 14 дней.

Длительность лечения – 14–21 день.

Лечение проводят до исчезновения клинической симптоматики и эндоскопической картины кандидоза, исчезновения вегетативных форм гриба в биоптате или соскобах, взятых со слизистой оболочки пищевода, но не менее 14 дней. При невозможности проведения контрольной эндоскопии – не менее 21 дня. Больным с нарушением глотания препараты вводят парентерально.

При рецидивирующем течении кандидозного эзофагита применяют флюконазол.

Поддерживающая терапия, основной режим:

– флуконазол 100–200 мг в сутки внутрь или 200 мг 3 раза в неделю до повышения количества CD4+-лимфоцитов > 200 клеток/мкл.

Лечение генерализованного кандидоза, кандидозного менингита

Генерализованный кандидоз (без менингита).

Основной режим:

- анидулафунгин внутривенно 200 мг в первый день, затем по 100 мг в сутки

или

- каспофунгин внутривенно 70 мг в первый день, затем 50 мг в сутки,

или

- микафунгин внутривенно 100 мг в сутки.

Интенсивный курс – не менее 14 сут. после исчезновения клинической симптоматики и последнего выделения гриба в посеве крови.

Затем – флуконазол 400 мг в сутки внутрь в течение 8–10 нед.

Альтернативные режимы:

• амфотерицин B (липидный комплекс) 0,5 мг/кг в сутки;
• вориконазол внутривенно12 мг/кг;
• флуконазол внутривенно 12 мг/кг в первый день, затем 6 мг/кг в сутки.

При лечении кандидозного менингита предпочтительными препаратами являются вориконазол и флуконазол, которые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер.

Поддерживающая терапия до появления ВААРТ проводилась пожизненно. В настоящее время вопрос о ее прекращении может решаться в индивидуальном порядке (С2).

Основной режим:

– флуконазол 200 мг в сутки внутрь.

Альтернативные режимы:

• амфотерицин В по 0,7–1 мг/кг 1–3 раза в неделю;
• флуконазол – возможно увеличение дозы до 400 мг в сутки внутрь;
• итраконазол по 200 мг 2 раза в сутки внутрь.

7.6. Микозы кожи

Микозы кожи (дерматофитии) у больных ВИЧ-инфекцией составляют от 23 до 70%, при прогрессировании ВИЧ-инфекции они приобретают распространенный характер и рецидивирующее течение. Наиболее распространены микозы стоп и онихомикозы, основными возбудителями которых являются грибы рода Candida и T. rubrum, что совпадает с общепопуляционными исследованиями в России. Так, в общей структуре микозов до 35,7% составляют микозы стоп, 26,4% – дерматофитии крупных складок, 20,9% – микозы гладкой кожи. Реже диагностируют микозы других локализаций: конечностей (кроме стоп и кистей) – в 7,8% случаев, кистей – в 6,3%, лица – в 2,9%.

При подозрении на наличие микозов кожи их диагностику и лечение проводит врач-дерматовенеролог, местно используются противогрибковое препараты, а при отсутствии эффекта – системные антимикотические препараты.

Пациенты с микроспорией и/или трихофитией подлежат наблюдению у врача-дерматовенеролога, учету в формах федерального статистического наблюдения.

7.7. Криптококкоз у больных ВИЧ-инфекцией

Криптококкоз – заболевание, вызванное грибком Crуptococcus neoformans, чаще протекает в форме менингита (менингоэнцефалита), реже развиваются пневмония, поражения других органов (кожа, кости, почки, надпочечники, лимфатические узлы) и генерализованная инфекция. Криптококковую пневмонию диагностируют приблизительно у 50% больных ВИЧ-инфекцией с криптококковым менингитом. Криптококковая инфекция и туберкулез – самые частые причины менингита у больных ВИЧ-инфекцией. У большинства заболевших криптококковым менингитом количество CD4+-лимфоцитов в крови < 50 клеток/мкл.

7.7.1. Диагностика криптококкоза

Диагноз криптококкового менингита основывается на клинической картине заболевания (менингит, менингоэнцефалит), данных состава СМЖ, наличии возбудителя (при микроскопии). По клинической картине криптококковый менингит сходен с туберкулезным менингитом. Типично постепенное нарастание головной боли, развитие очаговой симптоматики, нарушения сознания, психические расстройства. Классические менингеальные симптомы при этом могут быть слабо выражены. Картина СМЖ также сходна с таковой при туберкулезном менингите (трехзначный цитоз с преобладанием лимфоцитов, снижение уровня глюкозы).

Наиболее достоверным методом лабораторной диагностики криптококкоза является обнаружение возбудителя при микроскопии в СМЖ, крови или других субстратах или высев из них культуры возбудителя. Криптоккок не является нормальным представителем микрофлоры человека, поэтому его обнаружение является безусловным признаком заболевания. Можно использовать определение антигена криптококка в СМЖ, крови, БАЛЖ. Чувствительность и специфичность этого метода превышает 90%. Диагностическая ценность определения ДНК С. neoformаns очень высока: чувствительность и специфичность качественного выявления ДНК возбудителя приближаются к 100%. Клиническое значение различных концентраций ДНК С. neoformаns в СМЖ в настоящее время не установлено, но динимика концентрации ДНК возбудителя в СМЖ на фоне поведения этиотропной терапии – важный критерий ее эффективности и возможности перехода с индукционного на консолидирующий режим (этап) терапии.

7.7.2. Лечение криптококкоза

Во избежание развития угрожающего жизни синдрома восстановления иммунитета при криптококковом менингите АРТ назначают только после существенного улучшения состояния больного, не ранее чем через 2 нед. (как правило, через 5 нед.) от начала лечения криптококкового менингита.

Индукционная терапия.

Основные режимы:

• амфотерицин B по 0,7–1,0 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно капельно + флуцитозин 25 мг/кг 4 раза в сутки + флуконазол 200 мг 2 раза в сутки;
• амфотерицин В липосомальный 3–4 мг/кг в сутки внутривенно капельно + флуцитозин 25 мг/кг 4 раза в сутки.

Длительность индукционной терапии – не менее 4–6 нед. Перед переходом к консолидирующей терапии следует получить отрицательный результат посевов СМЖ или ПЦР на С. neoformаns.

Консолидирующая терапия:

• флуконазол 400 мг в сутки (основной режим);
• итраконазол по 200 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки (альтернативный режим).

Длительность консолидирующей терапии – 8–10 нед.

Поддерживающая терапия:

– флуконазол 200 мг в сутки внутрь.

Поддерживающую терапию проводят до полного исчезновения клинических симптомов при стабильном повышении количества CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/мкл и неопределяемой ВН в течение 3 мес. на фоне противогрибковой терапии.

Общая длительность противогрибковой терапии должна составлять не менее 1 года.

Альтернативные режимы индукционной терапии:

• амфотерицин B по 0,7 мг/кг + флуконазол 800–1200 мг в сутки в течение 2 нед., далее флуконазол 800 мг в сутки в течение 8 нед.;
• флуконазол 1200 мг в сутки внутрь + флуцитозин 25 мг/кг 4 раза в сутки в течение 6 нед.;
• итраконазол 200 мг 3 раза в сутки внутрь в течение 3 дней, затем 200 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 10–12 нед.

Проведение этиотропной терапии криптококкового менингита (менингоэнцефалита) необходимо сочетать с терапией, препятствующей развитию отека головного мозга.Возможно уменьшение давления с помощью люмбальной пункции (при отсутствии объемных образований в головном мозге). В настоящее время признано, что проведение гормональной терапии при криптококковом менингите не эффективно и не показано.

7.7.2.1. Лечение криптококковой инфекции без развития менингита

К этой группе относятся поражение легких; диссеминированная инфекция; наличие антигена или ДНК C. neoformans в крови, БАЛЖ и других биоматериалах.

Основной режим (при легкой или умеренной тяжести заболевания):

– флуконазол 400 мг в сутки внутрь в течение 6–12 мес.

При тяжелом течении заболевания или наличии криптококка в крови лечение проводят как при поражении ЦНС.

7.8. Герпетические инфекции у больных ВИЧ-инфекцией

Герпесвирусы объединены в семейство Herpesviridae, включающее 8 представителей, патогенных для человека: Herpes simplex type 1 (вирус простого герпеса 1-го типа – ВПГ-1), Herpes simplex type 2 (вирус простого герпеса 2-го типа – ВПГ-2), Varicella zoster virus, Human herpes virus type 3 (вирус ветряной оспы – ВВЗ), Epstein-Barr virus, Human herpes virus type 4 (вирус Эпштейна–Барр – ВЭБ), Cytomegalovirus, Human herpes virus type 5 (цитомегаловирус – ЦМВ), Human herpes virus type 6 (вирус герпеса человека 6-го типа – ВГЧ-6 А/В), Human herpes virus type 7 (вирус герпеса человека 7-го типа – ВГЧ-7), Human herpes virus type 8, Kaposi,s sarcoma associated herpesvirus (вирус герпеса человека 8-го типа или герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши – ВГЧ-8).

7.8.1. Заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2)

Поражения кожи и слизистых оболочек являются наиболее частыми клиническими проявлениями ВПГ-1-инфекции. При снижении количества CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл высыпания более длительны и глубоки; часто развиваются везикуло-эрозивный или язвенно-некротический стоматит, гингивостоматит. ВПГ-1 – причина офтальмогерпеса, протекающего в форме кератита или кератоиридоциклита, реже – увеита. В 3–10% случаев причиной поражения пищевода является ВПГ-1. Характерны выраженные дисфагия, одинофагия, четко очерченные мелкие множественные язвенные дефекты в проксимальном отделе пищевода. Герпетическую пневмонию диагностируют в 2–5% случаев поражения легких у больных со СПИДом. Частота герпетического энцефалита среди поражений ЦНС при ВИЧ-инфекции составляет 1–2%. Заболевание нередко протекает атипично и вариабельно: подострое начало, медленное прогрессирование с появлением головной боли, слабости, сонливости, нарастанием менингеальных симптомов. Отмечают очаговые нарушения, локальные эпиприступы, постепенное изменение личности. В СМЖ – умеренное повышение уровня белка (0,3–2,5 г/л), лимфоцитарный плеоцитоз (20–300 клеток).

Основной клинической формой ВПГ-2-инфекции является генитальный герпес, очень часто имеющий рецидивирующее течение. С ВПГ-2 связана патология урогенитального тракта, в частности развитие стойкого, с выраженным болевым симптомом цистита, развитие радикуломиелопати, миелита. Генитальный герпес у ВИЧ-инфицированной беременной может быть причиной интранального заражения плода ВПГ-2 и развития неонатального герпеса у ребенка.

Классификация тяжести клинического течения ГГ:

– легкая степень – обострение заболевания 3–4 раза в год, ремиссия не менее 4 мес.;

– средняя степень – обострение 4–6 раз в год, ремиссия не менее 2–3 мес.;

– тяжелая степень – ежемесячные обострения, ремиссия от нескольких дней до 6 нед.

У 60% пациентов с генитальным герпесом отмечаются атипичные его проявления. Они характеризуются отсутствием специфических для герпетической инфекции везикулезных проявлений при наличии гиперемии, отечности, папул или пятен, трещин кожи и слизистых оболочек, сопровождающихся появлением боли или зуда в области поражения или появлением язвочек, после заживления которых формируются атрофичные рубчики (эрозивно-язвенная форма), единичными или множественными везикулезными элементами с геморрагическим содержимым (геморрагическая форма); длительно незаживающими язвами, трансформировавшимися из эрозий, образовавшихся после вскрытия пузырьков (язвенно-некротическая форма); одним многокамерным пузырем (буллезная форма).

Пациенты с генитальным герпесом подлежат учету в формах федерального статистического наблюдения. Заполняется форма N 089-у/кв «Извещение о больном с вновь установленным диагнозом: сифилиса, гонококковой инфекции, хламидийных инфекций, трихомоноза, аногенитальной герпетической вирусной инфекции, аногенитальных (венерических) бородавок, микоза, чесотки».

7.8.1.1. Диагностика манифестных форм инфекций, вызываемых ВПГ-1 и ВПГ-2

Клинические формы заболеваний, требующие лабораторного подтверждения диагноза:

• дифференциальный диагноз зостриформного простого герпеса с опоясывающим лишаем и контактным дерматитом;
• обширные кожные поражения (при подозрении на опоясывающий лишай в содержимом везикул с частотой до 10% случаев выявляют не ВВЗ, а ВПГ);
• атипичная форма заболевания: отсутствие болей, ограниченная область поражения (например, крестцовая область), отсутствие везикул, веррукозные узелки;
• поражение ЦНС (энцефалит, миелит);
• висцеральные поражения (бронхит, пневмония, эзофагит, гастрит, гепатит);
• глазная патология (увеит, кератит, ретинит, ретинальный некроз);
• активная инфекция у беременных (выявление бессимптомного носительства ВПГ (ДНК ВПГ-1 и ВПГ-2 в соскобах из урогенетального тракта на сроках беременности 32–34 нед.);
• врожденная инфекция.

Подтверждением герпетической природы заболевания является выявление ДНК ВПГ-1 или ВПГ-2 в соответствующем биологическом материале. Лабораторному исследованию на наличие ДНК ВПГ (ПЦР) подвергают биоматериалы в зависимости от локализации поражения, а также содержимое афт, везикул, язвенных дефектов на коже; соскобы со слизистой оболочки мочеиспускательного канала, влагалища, цервикального канала, эндометрия, исследования биологических жидкостей и секретов организма (кровь, слизь, моча, слезная жидкость, у мужчин – сперма); бронхоальвеолярной лаважной жидкости, биопсийный материал; СМЖ. Исследование крови на наличие ДНК ВПГ у взрослых больных нецелесообразно в связи с очень низкой чувствительностью теста.

Серологическая диагностика малоинформативна и не рекомендуется для скрининга (кроме обследования беременных на наличие антител класса IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2 с целью выявления серонегативных лиц).

Обследование на наличие антител классов IgG и IgM к ВПГ-1, и ВПГ-2 целесообразно только для исключения острой инфекции (первичного заражения) или для исключения факта заражения возбудителем. Может использоваться для выявления герпетической инфекции у пациенток с клиническими проявлениями при отрицательных ПЦР, а также в дискордантных парах (беременная женщина без клинических проявлений инфекции и муж, страдающий генитальным герпесом). При отсутствии антител класса IgG к ВПГ-1 или ВПГ-2 у беременной проводят консультирование по мерам профилктики первичного заражения ВПГ-1 или ВПГ-2 во время беременности.

7.8.1.2. Лечение ВПГ-инфекции

Лечение первичной ВПГ-инфекции.

Течение легкой или средней степени тяжести:

• ацикловир 400 мг 3 раза в сутки внутрь;
• фамцикловир 500 мг 2–3 раза в сутки внутрь;
• валацикловир 1 г 2 раза в сутки внутрь.

Длительность приема препаратов – 7–14 дней.

Тяжелое течение:

• ацикловир 5–10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч не менее 7–10 дней;
• ацикловир 5–10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч до начала регресса поражений, далее терапию продолжить ацикловиром внутрь 400 мг 3–5 раз в сутки или фамцикловиром 500 мг 2 раза в сутки, или валацикловиром 1 г 2 раза в сутки до полного излечения поражений.

Возможно местное назначение антисептическх препаратов для предотвращения вторичного инфицирования области высыпаний.

Лечение рецидивов ВПГ-инфекции:

• ацикловир 400 мг 3 раза в сутки внутрь;
• фамцикловир 500 мг 2 раза в сутки внутрь;
• валацикловир 500–1000 мг – 1 г 2 раза сутки внутрь.

Длительность приема препаратов – от 5 до 10 дней.

Профилактику рецидивов ВПГ-инфекции проводят, если у пациента наблюдается 6 и более эпизодов герпетической инфекции в течение 1 года. Возможно применение следующих схем:

• ацикловир по 400 мг 2 раза в сутки внутрь;
• валацикловир 500–1000 мг 1 раз в сутки внутрь.
• фамцикловир 250 -500 мг 2 раза в сутки внутрь;.

Длительность курса составляет не менее 12 мес.

Лечение первичного генитального герпеса или рецидивов болезни на сроке беременности до 20 нед. проводят ацикловиром, после 20 нед. – валацикловиром или фамцикловиром по стандартным терапевтическим схемам. Лечение рецидивов генитального герпеса проводят по стандартным терапевтическим схемам, указанных выше. Для профилактики бессимптомного выделения ВПГ из урогенитального тракта в конце беременности или развития рецидивов генитального герпеса за несколько дней до родов, как факторов риска интранатального заражения ВПГ плода и развития неонатального герпеса, у беременой с частыми (более трех раз) рецидвами герпетической инфекцией с 36 нед. беременности и до дня родов проводят противогерпетическую терапию препаратами в дозах, применяемых для лечения рецидивов генитального герпеса.

В случае единичных рецдивов герпетической инфекции, но при указании на заболевание генитальным герпесом до беременност, выявлении в период беременности антител класса IgM к ВПГ-1,2, наличии герпетической инфекции у супруга рекомендовано на сроке беременности 34–36 нед. провести анализ соскоба из цервикального канала на определение ДНК ВПГ-1,2 с целью исключения бессимптомного выделения вируса из урогенитального тракта как фактора риска интранатального заражения ребенка и развития неонатального герпеса. В случае выявления ДНК ВПГ-1,2 назначают валацикловир (500 мг 2 раза в день) или фамцикловир (250–500 мг 2 раза в день) в течение 14 дней. Далее, в случае развития рецидива генитального герпеса после 36 нед. беременности рекомендуют лечение рецидива инфекции с продолжением противогерпетической терапии до дня родов.

При первичном эпизоде генитального герпеса после 36 нед. беременности или его клинических проявлениях накануне родов, при излитии околоплодных вод у пациенток с клиническими проявлениями помимо незамедлительного начала противогерпетической терапии следует планировать родоразрешение путем кесарева сечения, так как существует значительный риск вирусовыделения во время родов.

В этих случаях показано проведение обследования ребенка на наличие ДНК ВПГ-1 и ВПГ-2 в мазке со слизистой оболочки ротовой полости, крови, содержимом везикул (при их появлении) в первые дни жизни для исключения/подтверждения неонатального герпеса. При появлении первых клинических симптомов герпетической инфекции (включая неврологическую симптоматику) даже при отрицательных результатах обследования следует незамедлительно начать лечение ацикловиром в дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно 3 раза в сутки в течение 10–21 дней (суточная доза – 60 мг/кг).

При герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек рекомендуется консультация врача-инфекциониста или врача-дерматовенеролога и (при необходимости) местное назначение антисептическх препаратов для предотвращения вторичного инфицирования области высыпаний.

Лечение герпетического кератита зависит от формы поражения.

Поверхностная форма: местно 3% мазь ацикловира 2 раза в сутки с интервалом в 12 ч в сочетании с офтальмовероном (глазные капли) по 1–2 капли 4 раза в день.

Глубокая форма: местно 3% мазь ацикловира 2 раза в сутки с интервалом в 12 ч в сочетании с приемом внутрь ацикловира 400 мг 3 раза в сутки, фамцикловира 500 мг 3 раза в сутки или валацикловира 1 г 2 раза в сутки.

Длительность терапии составляет 14–21 день.

При лечении ВПГ-инфекции с поражением внутренних органов (пневмонии, эзофагита, гепатита) применяются следующие схемы:

• ацикловир 10–15 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч в течение 14–21 дня;
• ацикловир 10–15 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч в течение 2–7 дней или до момента клинического улучшения, затем переход на прием валацикловира по 1000 мг 2 раза в сутки.

Общая длительность терапии – 21 день.

При лечении ВПГ-инфекции с поражением головного мозга (энцефалита) применяется ацикловир в дозе 15 мг/ кг внутривенно капельно каждые 8 ч в течение 14–21 дня.

При герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек рекомендуется консультация дерматовенеролога и (при необходимости) местное назначение антисептическх препаратов для предотвращения вторичного инфицирования области высыпаний и противогерпетических препаратов (предпочтительно ацикловир) в формах для наружного применения. Длительность лечения 5–10 дней.

7.8.2. Инфекция, вызываемая вирусом Varicella zoster (ВВЗ)

Развитие опоясывающего лишая свидетельствует о наличии иммуносупрессии и переходе субклинической стадии ВИЧ-инфекции (стадия 3) в стадию вторичных заболеваний (4А). Рецидивирущий опоясывающий лишай является одним из критериев стадии вторичных заболеваний (4Б). У больных ВИЧ-инфекцией отмечают более тяжелое течение заболевания: интенсивные высыпания в районе дерматома; обширные, более глубокие и длительные поражения кожи с образованием резидуальных рубцов; нередко – болевой синдром; частые рецидивы; висцеральную патологию (пневмонию) и поражение ЦНС. Наличие ВИЧ-инфекции повышает вероятность развития неврологических осложнений ВВЗ-этиологии (невриты лицевого, тройничного нервов, глазной ветви тройничного нерва, поражение глаза, асептический менингит, энцефалит, очаговые поражения головного мозга, поперечный миелит, параличи черепных нервов, радикулиты и геморрагический инсульт). Патология ЦНС ВВЗ-этиологии чаще всего имеет характер энцефалита – многоочагового некротического поражения преимущественно белого вещества.

Для ВВЗ-инфекции у больных ВИЧ-инфекцией характерно поражение органов зрения (кератит в сочетании с иридоциклитом, увеоретинит, острый ретинальный некроз, неврит зрительного нерва), в большинстве случаев – при снижении количества CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл, дерматомном поражении кожи лица и некрозе сетчатки. Другим острым осложнением, развивающимся при любом количестве CD4+-лимфоцитов, является острый некроз сетчатки с периферическим некротическим ретинитом и витреитом с высоким риском потери зрения вследствие отслойки сетчатки. Данные патологии требуют незамедлительного офтальмологического осмотра и немедленного начала высокодозной противогерпетической терапии, лучше в сочетании с ганцикловиром. Сочетанная терапия ацикловиром для внутривенного введения и ганцикловиром обязательна при количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл..

7.8.2.1 Диагностика опоясывающего лишая и генерализованных форм ВВЗ-инфекции

Диагноз опоясывающего лишая устанавливается на основании типичного внешнего вида высыпаний. При наличии сомнений диагноз подтверждают обнаружением ДНК возбудителя в содержимом везикул, мазках или биоптатах высыпаний.

При интерпретации результатов исследования СМЖ следует помнить, что мононуклеарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и положительный результат исследования на наличие ДНК ВВЗ могут также наблюдаться при неосложненном течении опоясывающего лишая.

7.8.2.2. Лечение первичной инфекции (ветряной оспы)

Валацикловир 1000 мг 3 раза в сутки или фамцикловир 500 мг 3 раза в сутки, или ацикловир 800 мг 5 раза в сутки. Курс лечения 7 дней.

При тяжелом течении болезни: ацикловир 10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч в течение 7–10 дней до нормализации температуры, затем с переходом на прием валацикловира 1000 мг 3 раза в сутки или фамцикловира 500 мг 3 раза в сутки.

7.8.2.3. Лечение опоясывающего лишая и диссеминированных поражений

Основные терапевтические режимы:

• фамцикловир 500 мг 3 раза в сутки внутрь;
• валацикловир 1000 мг 3 раза в сутки внутрь.

Альтернативный режим:

– ацикловир 800 мг 5 раз в сутки внутрь.

Длительность терапии – 7–10 дней или не менее 5 дней от момента последних высыпаний.

Комментарии. Лечение следует начинать в течение первых 24 ч после появления высыпаний или в период новых высыпаний. Назначение препарата в ранние сроки облегчает течение заболевания и снижает частоту развития осложнений (постгерпетической невралгии тройничного нерва). Некоторые авторы рекомендуют применение кортикостероидных гормонов. Поддерживающая терапия не проводится.

Диссеминированное поражение кожи, поражение внутренних органов:

– ацикловир 10–15 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч е не менее 7–10 дней.

Поражение органов зрения ВВЗ:

– ацикловир 10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч не менее 14– 21 дня или ацикловир в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч в течение 10–14 дней с переходом на прием валацикловира внутрь 1000 мг 3 раза в сутки в течение 6 нед.

Комментарии. При наличии некрозов сетчатки (прогрессирующего некроза наружного слоя сетчатки) и количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл проводят совместную парентеральную терапию ацикловиром и ганцикловиром (5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение 21 дня) в сочетании с противогерпетическими препаратами. При количестве CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/мкл назначают ацикловир для внутривенного введения.

7.8.3. Заболевания, вызываемые вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ)

У больных ВИЧ-инфекцией инфекционный мононуклеоз наблюдается крайне редко, так как первичное инфицирование ВЭБ значительно опережает заражение ВИЧ. Клиническая диагностика инфекционного мононуклеоза не представляет сложностей, но при обращении за медицинской помощью человека с подобными симптомами требуется проведение дифференциальной диагностики между инфекционным мононуклезом и острыми ВИЧ-инфекцией, ЦМВ-инфекцией, ВГЧ-6-инфекцией, ангиной, локализованной и токсической дифтерией, дебютом острого лейкоза, лимфомой и т. д.

Происхождение волосатой лейкоплакии тесно связано с высоким уровнем репликации вируса ВЭБ в клетках эпителия языка. Среди больных с волосатой лейкоплакией 98% имеют антитела к ВИЧ, то есть поражение непосредственно указывает на наличие ВИЧ-инфекции и ее прогрессию.

Половина всех ВИЧ-связанных неходжкинских лимфом (НХЛ) ассоциируется с ВЭБ-инфекцией. НХЛ диагностируют у 3–17% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. С целью диагностики лимфомы ЦНС помимо иных исследований показан анализ ликвора на наличие ДНК ВЭБ с определением количества вируса. Антиген или ДНК ВЭБ определяют в 28–78% биоптатов ткани лимфомы Беркитта (В-клеточной НХЛ). (Более подробную информацию см. в разделе 7.11. «Лимфомы у больных ВИЧ-инфекцией»).

У больных ВИЧ-инфекцией ВЭБ может быть причиной патологии ЦНС, легких, желудочно-кишечного тракта.

7.8.3.1. Диагностика заболеваний, вызываемых ВЭБ

Диагноз инфекционного мононуклеоза, как правило, устанавливают на основании клинических данных и характерной картины крови. При этом атипичные мононуклеары должны составлять не менее 10% и выявляться в 2 анализах, взятых с интервалом в 5–7 сут. Диагноз заболевания подтверждают путем обнаружения специфических антител методоми ИФА и НРИФ и наличием высокой концентрации ДНК ВЭБ в крови.

При острой (первичной) ВЭБ-инфекции в крови определяют антитела класса IgM к капсидному антигену ВЭБ (аnti-VCA IgM) и антитела класса IgG к раннему антигену ВЭБ (аnti-EA IgG) при отсутствии антител класса IgG к ядерному антигену ВЭБ (аnti-EBNA-1 IgG) и капсидному антигену ВЭБ (аnti-VCA-IgG). Напротив, наличие в крови антител класса IgG к ядерному и капсидному антигенам ВЭБ при отсутствии антител класса IgM к капсидному антигену ВЭБ и антител класса IgG к раннему антигену ВЭБ исключает диагноз инфекционного мононуклеоза (острой ВЭБ-инфекции).

Наиболее важным диагностическим критерием ВЭБ-этиологии поражения органов является определенная высокая концентрация ДНК вируса в соответствующих биологических материалах. Например, высокой (99%) специфичностью для подтверждения ВЭБ-пневмонии обладает количество ДНК ВЭБ в БАЛЖ ≥ 90 000 копий/мл, биоптах бронхов – 16 400 копий/105 клеток, образцах плевральной жидкости – 26 500 копий/мл, биоптатах лимфоузлов – 107 950 копий/105 клеток Клинически значимая концентрация ДНК ВЭБ в цельной крови составляет > 3,0 lg/105 лейкоцитов.

7.8.3.2. Лечение заболеваний, вызываемых ВЭБ

При манифестных формах инфекции рекомендуется применение в максимально возможных высоких дозах валацикловира в дозе (6-8 г в сутки) или ганцикловира (валганцикловира) в стандартных терапевтических дозах. Длительно терапии должна составлять не менее 28 дней.

7.8.4. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция)

Манифестная ЦМВ-инфекция занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией.

Для ЦМВ-инфекции характерно постепенное, в течение нескольких недель, развитие заболевания, появление симптомов-предвестников в виде длительной волнообразной лихорадки неправильного типа с подъемами температуры тела до 39–40 °С. Заболевание носит генерализованный характер с развитием пневмонии, эзофагита, колита, ретинита, полирадикопатии, энцефаловентрикулита, поражением надпочечников (адреналит). Возможно поражение поджелудочной железы, сердца, почек, костного мозга. У больных ВИЧ-инфекцией, имеющих в анамнезе ЦМВ-ретинит, при повышении на фоне АРТ количества СD4+-лифоцитов в крови > 100–150 клеток/мкл через 4–12 нед. от начала терапии возможно развитие увеита как проявления синдроиа восстановления иммунной системы.

7.8.4.1. Диагностика ЦМВ-инфекции

Клиническая диагностика затруднена. Следует обращать внимание на снижение зрения, появление плавающих точек, сетки перед взором (ретинит); сильный приступообразный кашель при умеренной одышке (пневмония); высокую степень выраженности симптомов эзофагита; сильный абдоминальный болевой синдром при колите или энтероколите; развитие грубых быстро развивающихся нейрокогнитивных расстройств (энцефаловентрикулит); наличие болей; нарушения разных видов чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей; учащенное мочеиспускание (полирадикулопатия). Связь этих симптомов с ЦМВ-инфекцией особенно вероятна в случае снижения количества СD4+-лифоцитов в крови < 100–50 клеток/мкл.

Принципиально важное диагностическое значение (95% специфичности) имеет обнаружение ДНК ЦМВ в цельной крови в концентрации ≥ 3,0 lg копий в 105 клеток или в плазме крови в количестве > 9000 копий/мл. Очень важную диагностическую роль играет высокая концентрация ДНК вируса в соответствующих биологических материалах. С 95% специфичностью подтверждает наличие поражения легких цитомегаловирусной природы количество ДНК ЦМВ в мокроте ≥ 20 000 копий/мл, в БАЛЖ ≥ 25 000 копий/мл, биоптате бронхов ≥3500 копий/105 клеток. Подтверждением развития цитомегаловирусного энцефаловентрикулита и ЦМВ-природы выраженных нейрокогнитивных нарушений с 95% специфичностью служит концентрация ДНК ЦМВ в СМЖ, ≥1600 копий/мл, концентрация ДНК ЦМВ в цельной крови – не менее чем 4,65 lg копий/105 лейкоцитов, плазме крови – не менее 62 700 копий/мл.

Лабораторными маркерами острой (первичной) ЦМВ-инфекции являются: выявление в крови анти-ЦМВ IgM при отсутствии анти-ЦМВ IgG, но наличии ДНК ЦМВ в слюне, моче или цельной крови; появление в крови анти-ЦМВ IgG при их отсутствии ранее в сочетании или отсутствии анти-ЦМВ IgM; выявление в крови низкоавидных анти-ЦМВ IgG в сочетании или отсутствии анти-ЦМВ IgM.

Лабораторными маркерами вторичной активной ЦМВ-инфекции (реинфекция или реактивация вируса) у беременных являются: выявление ДНК ЦМВ в цельной крови (даже при качественном определении) и/или ДНК ЦМВ в моче в сочетании или без анти-ЦМВ IgM в крови на фоне высокоавидных антител класса IgG к ЦМВ.

Подтверждением факта антенатального заражения ЦМВ ребенка, наличия врожденной ЦМВ-инфекции является выявление ДНК ЦМВ в любом биологическом материале (мазке со слизистой оболочки ротовой полости, моче, цельной крови, плазме крови) в первые 21 день его жизни. О степени репликативной активности вируса свидетельствует концентрация ДНК ЦМВ в исследуемом материале.

Подтверждением факта интранатального заражения ЦМВ ребенка, является выявление ДНК ЦМВ в любом биологическом материале в первые 4–6 нед. жизни при отсутствии ДНК ЦМВ в мазке со слизистой оболочки ротовой полости, моче, крови в первые 21 день жизни.

7.8.4.2. Лечение ЦМВ-ретинита

Лечебный курс (безотлагательное начало):

при поражении периферии сетчатки:

• валганцикловир 900 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 14–21 дня;
• ганцикловир 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение 14–21 дня.

Поддерживающий курс (после окончания лечебного курса):

основной режим:

– валганцикловир 900 мг 1 раз в сутки внутрь;

альтернативный режимы:

– ганцикловир 5–6 мг/кг/день внутривенно капельно 5–7 дней в неделю.

Поддерживающая терапия может быть прекращена через 3–7 мес. при отсутствии активности процесса (по данным офтальмоскопии); повышении количества CD4+-лимфоцитов > 100–150  клеток/мкл, сохраняющемся не менее 3 мес. на фоне АРТ; стойком отсутствии ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови.

В первые 3 мес. после отмены поддерживающей терапии следует проводить осмотр глазного дня каждые 4 нед.

При снижении количества CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл рекомендуется проведение химиопрофилактики рецидива ЦМВ-ретинита.

При рецидиве заболевания назначают повторный курс противовирусной терапии.

7.8.4.3. ЦМВ-увеит при восстановлении иммунной системы на фоне АРТ

У пациентов, перенесших ЦМВ-ретинит и успешно прошедших курс противовирусной терапии, может развиться увеит как проявление синдрома восстановления иммунной системы (СВИС) на фоне начатой АРТ. Следовательно, больной ВИЧ-инфекцией, перенесший ЦМВ-ретинит, должен находиться под регулярным наблюдением врача-офтальмолога. Врачу-инфекционисту следует быть внимательным к жалобам пациента со стороны органов зрения и незамедлительно направлять его на консультацию к врачу-офтальмологу при их появлении.

У больного с тяжелым иммунодефицитом (количеством СD4+-лимфоцитов в крови < 100 клеток/мкл) необходимо провести осмотр глазного дня перед началом АРТ, чтобы выявить небольшие очаги ЦМВ-ретинита, которые на фоне СВИС могут стать эпицентрами тяжелой воспалительной реакции.

При развитии ЦМВ-увеита рекомендуется системное или периокулярное введение стероидов. Эффективность этиотропной терапии валганцикловиром не ясна.

7.8.4.4.. Лечение ЦМВ-поражений внутренних органов (пневмонии, эзофагита, колита)

Лечебный курс:

– ганцикловир 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение не менее 28 дней до исчезновения симптомов заболевания.

Через 10–14 дней терапии возможна замена ганциковира. Следует заменить его на валганцикловир 900 мг 2 раза в день, как только будет возможно (прежде всего, при поражении ЦМВ пищевода и толстой кишки). При легких формах эзофагита или колита возможно начать терапию сразу валганцикловиром.

При лечении ЦМВ-пневмонии эффективность валганцикловира не ясна.

Одновременно с лечением мвнифестной ЦМВ-инфекции начинают АРТ (если еще не проводится).

Эффективность поддерживающей терапии при ЦМВ-пневмонии не ясна. Возможно ее проведение в течение 1 мес. под контролем наличия ДНК ЦМВ в цельной крови. Длительная поддерживающая терапия обычно не проводится до момента возникновения повторной пневмонии или развития поражений ЦМВ других органов. Одновременно с лечением ЦМВ-инфекции целесообразно проводить терапию поражений легких другой этиологии (пневмоцистоза, бактериальной, грибковой инфекции), поскольку легочная патология часто имеет смешанную этиологию. Поддерживающая терапия может быть прекращена при отсутствии клинических симптомов заболевания, повышении количества CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/мкл, сохраняющегося не менее 3 мес. на фоне АРТ.

7.8.4.5. Лечение ЦМВ-поражений нервной системы (энцефалита, миелита, полирадикулопатии)

Лечебный курс:

– ганцикловир 5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 21–42 дней и более до клинического улучшения состояния.

Оптимальная продолжительность лечебного курса не установлена. Эффективность валганцикловира не ясна.

Поддерживающий курс:

• ганцикловир 5 мг/кг/день внутривенно капельно;
• валганцикловир 900 мг 1 раз в сутки внутрь.
• поддерживающая терапия проводится до повышения количества CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/мкл, а при отсутствии восстановления системы иммунитета не прекращается

7.8.4.6. Профилактика и лечение ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных

Превентивная терапия (химиопрофилактика) ЦМВ-инфекции с целью предотвращения заражения плода и новорожденного заключается в лечении острой (первичной) или вторичной активной ЦМВ-инфекции во время беременности:

• НеоЦитотект 1–2 мл/кг в сутки внутривенно 3 раза с интервалом в 2–3 нед.;
• валацикловир 4000 мг 2 раза в сутки (или 2000 мг 4 раза в сутки) не менее 4–12 нед. (после получения информированного согласия пациентки и решения врачебной комиссии);
• при тяжелом клиническом течении ЦМВ-инфекции – валганцикловир 900 мг 2 раза в сутки в течение 14–21 дня (после 20 нед. беременности после получения информированного согласия пациентки).

7.8.5. Заболевания, вызываемые герпесвирусом человека 6-го типа ВГЧ-6 а/b

Описаны случаи энцефалита, энцефаломиелита, пневмонии, гепатита ВГЧ-6-этиологии у больных ВИЧ-инфекцией. Клиническая характеристика поражения отдельных органов при инфекции ВГЧ-6 а/b нуждается в дальнейшей детализации.

7.8.5.1. Диагностика заболеваний, вызываемых ВГЧ-6 а/b

Для этиологической расшифровки диагноза у взрослых пациентов перспективно определение количества ДНК вируса ВГЧ-6 а/b в цельной крови, СМЖ, БАЛЖ или биоптатах пораженных органов. Согласно ряду исследований, диагностическое значение имеет выявление ДНК ВГЧ-6 а/b в концентрации 1,8–4,2 lg в 105 клеток. Диагностическое значение концентраций ДНК ВГЧ-6 а/b в других биологических материалах не охарактеризовано.

Необходимо помнить о проблеме наследуемой хромосомной интеграции ВГЧ-6 а/b. При выявлении крайне высоких концентраций ДНК вируса в цельной крови (около 5,0 lg копий/105 клеток) целесообразно провести исследование материала ногтевых пластинок и волос для подтверждения или исключения подобной ситуации. Выявление в указанных биоматериалах идентичной высокой концентрации ДНК ВГЧ-6 а/b указывает на факт встроенного в геном вируса, а не об активной инфекии ВГЧ-6 а/b. В этом случае противовирусное лечение не проводят.

7.8.5.2. Лечение заболеваний, вызываемых ВГЧ-6 а/b

При манифестных формах инфекции рекомендуется применение противогерпетических препаратов (ацикловир, валацикловир, фамацикловир) в максимально возможных высоких дозах (валацикловир 6–8 г/сут) . или ганцикловира (валганцикловира) в стандартных дозах.

7.8.6. Заболевания, вызываемые герпесвирусом человека 7-го типа (ВГЧ-7)

ВГЧ-7 ассоциирован с синдромом хронической усталости (миалгическим энцефаломиелитом), неспецифическим лихорадочным синдромом, фебрильной лихорадкой у детей, лимфопролиферативными заболеваниями.

При развитии синдрома хронической усталости заболевание начинается с повышения температуры тела до субфебрильных цифр, выраженной ночной потливости. Отмечаются умеренные катаральные явления, генерализованная лимфаденопатия с последующими психоневрологическими проявлениями: выраженная слабость, быстрая утомляемость, подавленность, нарушение сна, чувства равновесия. Больные с трудом выполняют обычную работу. Постепенно развивается хроническая слабость, приводящая к значительному снижению или потере трудоспособности. Сформулированы диагностические клинические критерии синдрома хронической усталости [большие (обязательные) и малые].

7.8.6.1. Диагностика заболеваний, вызываемых ВГЧ-7

Для диагностики ВГЧ-7-инфекции решающее значение имеет выявление ДНК возбудителя в высокой концентрации в крови больного, СМЖ, других биологических материалах. Диагностическое значение концентраций ДНК ВГЧ-7 в биологических субстратах не определено.

7.8.6.2. Лечение заболеваний, вызываемых ВГЧ-7

При манифестных формах инфекции рекомендуется применение противогерпетических препаратов в высоких дозах или ганцикловира (валганцикловира) в стандартных дозах.

7.9. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) у больных ВИЧ-инфекцией

ПМЛ – демиелинизирующее заболевание ЦНС с поражением белого вещества полушарий головного мозга. Заболевание вызывает Human polyomavirus 2, JCPyV, JC-вирус.

Болезнь начинается постепенно, с медленного прогрессирования неврологических нарушений в течение нескольких недель. Обычно ПМЛ развивается при количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл, но в 7–25% случаев – при количестве CD4+-лимфоцитов > 100–200 клеток/мкл.

Течение болезни подострое. Без АРТ продолжительность жизни составляет 3–6 мес., на фоне АРТ она существенно больше.

Основные клинические симптомы: изменения психического состояния [когнитивные нарушения (от легких нарушений концентрации внимания до деменции)], а также снижение остроты зрения вплоть до полной слепоты, афазия, моно- и гемипарезы (наиболее часто), атаксия, эпилептиформные припадки и другие признаки очаговых поражений мозга. Головная боль, лихорадка, симптомы интоксикации, в отличие от ЦМВ-энцефаловентрикулита и церебрального токсоплазмоза, обычно отсутствуют. Болезнь прогрессирует на протяжении нескольких месяцев и заканчивается смертью больного.

Отмечается нормальный состав ликвора или изменения, связанные с ВИЧ-инфекцией (повышение белка). Цитоз не характерен.

На МРТ патологические очаги локализуются в белом веществе, подкорковых структурах. Поражение носит многоочаговый характер. Количество очагов различно. Имеется тенденция к их слиянию. Характерны неконтрастируемые очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга без признаков отека.

7.9.1. Диагностика ПМЛ

Больные с клинической картиной поражения ЦНС, прежде всего с нейрокогнитивными расстройствами, проходят исследование СМЖ на наличие ДНК JC-вируса (диагностические чувствительность и специфичность – более 90%). Диагностическое значение имеет и количественное определение ДНК JC-вируса в крови и СМЖ.

7.9.2. Лечение ПМЛ

Специфических препаратов для лечения ПМЛ пока не разработано, поэтому тактика лечения основана на достижении максимального подавления ВН ВИЧ в крови и СМЖ. В настоящее время АРТ, в состав которой входят препараты с максимальным уровнем проникновения через гемоэнцефалический барьер (DTG, LPV/r, RAL, ZDV, 3TC, TDF, FTC), остается основным методом лечения.

7.10. Саркома Капоши (СК) у больных ВИЧ-инфекцией

Считается, что СК вызывает ВГЧ-8. У больных ВИЧ-инфекцией СК протекает тяжелее, с тенденцией к диссеминации, и быстрее прогрессирует по сравнению с эндемической формой заболевания у лиц, не инфицированных ВИЧ.

Элементы СК на коже представляют собой синие или багровые папулы или узлы, нередко с лимфатическим отеком окружающих тканей. Кожа вокруг элемента становится желто-зеленой и напоминает «цветущую» гематому. В центре разросшейся опухоли часто формируется очаг некроза и изъязвление. Опухоль может легко кровоточить. Могут поражаться легкие, желудочно-кишечный тракт и лимфатические узлы.

До начала широкого применения АРТ течение СК носило быстро прогрессирующий характер. Назначение больным АРТ позволило достичь полной ремиссии у 80–90% пациентов.

7.10.1. Диагностика СК

Предварительный диагноз СК устанавливают на основании клинической картины и подтверждают гистологическим исследованием биоптата пораженного участка кожи, а также выявлением ДНК ВГЧ-8 в участках поражения. Необходимо дифференцировать СК и бациллярный ангиоматоз (возбудитель – Bartonella spp.).

7.10.2. Специфическая терапия СК

В связи с быстрым прогрессированием СК у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется системная терапия. Схемы полихимиотерапии назначает онколог.

Системное лечение показано в следующих случаях:

• поражение СК внутренних органов (легкие, желудочно-кишечный тракт и др.);
• обширное и быстро прогрессирующее распространение опухоли на коже (> 25 элементов);
• наличие выраженных отеков;
• отсутствие реакции на местное лечение.

Более подробно рекомендации по системному лечению СК представлены в табл. 13.

Лечение больного ВИЧ-инфекцией и СК целесо­образно начинать с назначения схемы АРТ. Если через 3 мес. после начала АРТ будет достигнут выраженный терапевтический эффект (старые элементы СК побледнеют и станут плоскими, исчезнет ореол «цветения» вокруг элемента, не будет отмечено появления новых элементов), то специфическую терапию СК можно не проводить. В случае недостаточного терапевтического эффекта пациенту следует назначить проспидин-специфическую терапию (табл. 13).

7.11. Лимфомы у больных ВИЧ-инфекцией

Среди лимфом (злокачественные новообразования лимфатической системы) выделяют болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) и НХЛ, которые наиболее часто регистрируют у больных ВИЧ-инфекцией (в 200–700 раз чаще, чем среди основного населения). Основную долю среди НХЛ (70–90% случаев) составляют В-клеточные лимфомы: диффузная крупноклеточная лимфома высокой степени злокачественности (40–70%) и лимфома Беркитта (30–40% случаев). У 1–3% больных ВИЧ-инфекцией и НХЛ диагностируют первичную лимфому серозных оболочек или лимфому полостей тела. Развитие лимфом ассоциируется с активной репликацией ВЭБ и/или иммунопатологическими реакциями, обусловленными ВЭБ, репликацией других онкогенных вирусов (ВГЧ-8, вируса SV40). Первичную лимфому ЦНС и иммунобластную лимфому в большинстве случаев выявляют у больных ВИЧ-инфекцией при количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл. Лимфома Беркитта и лимфогранулематоз могут развиваться даже при отсутствии выраженного снижения количества СD4+-лимфоцитов.

Основной клинический синдром при лимфомах – увеличение лимфоузлов. Они плотные, неподвижные или малоподвижные, безболезненные при пальпации. У 70–80% больных выявляют лихорадку, ночные поты и потерю массы тела. Часто имеют место выраженная слабость, недомогание. Почти у 80% больных обнаруживают экстранодальные очаги лимфомы. Наиболее часто эти очаги находят в желудочно-кишечном тракте, печени и костном мозге. Наличие экстранодальных очагов может определять клиническую симптоматику болезни (боли в животе при гепатоспленомегалии, кровотечение или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухолевой инфильтрации костей и головная боль при поражении ЦНС).

Развитие заболевания при первичной лимфоме головного мозга – подострое в течение 2–8 нед. Количество CD4+-лимфоцитов низкое: < 100 клеток/мкл (20% случаев) и < 50 клеток/мкл (80% случаев). Характер неврологических нарушений зависит от локализации лимфомы в головном мозге. Могут иметь место очаговые симптомы (парезы), эпиприступы (15% случаев), нейрокогнитивные расстройства [изменение психики, личностных характеристик (70%), нарушение концентрации внимания, воли, памяти]. Характерно наличие головной боли и отсутствие лихорадки, других клинических признаков инфекционного заболевания.

Нормальный состав ликвора отмечают у 30–50% больных. Может иметь место повышение уровня белка.

Содержание клеток (лимфоцитов) в СМЖ может составлять от 0 до 100.

7.11.1. Диагностика первичной лимфомы головного мозга

Обнаружение в СМЖ ДНК ВЭБ в высокой концентрации. Наличие неврологической симптоматики; отсутствие или слабая степень выраженности симптомов интоксикации; отрицательные результаты обследования на наличие антител класса IgG к T. gondii; отсутствие четкого клинического улучшения через 2 нед. и положительного эффекта по результатам контрольной МРТ через 4 нед. от начала эмпирической терапии токсоплазмоза; данные МРТ головного мозга [обычно единичные крупные (> 3 см) очаги неправильной формы с выраженным перифокальным отеком, расположенные глубоко в белом веществе, часто вдоль стенки желудочков; характерно комплексное контрастное усиление].

7.11.2. Лечение лимфом

Лечение лимфом у больных ВИЧ-инфекцией проводит онколог с использованием схем системной химиотерапии. В качестве стандартных препаратов применяют СНОР: циклофосфамид, доксорубицин, адриамицин, винкристин и преднизолон.

Стандартной схемой лечения первичной лимфомы ЦНС является лучевая терапия и кортикостероиды или метотрексат. Химиотерапию в сочетании с лучевой терапией и кортикостероидами, как правило, назначают пациентам с высоким количеством CD4+-лимфоцитов.

Для достижения максимально возможного восстановления системы иммунитета все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать АРТ.

7.12. Папилломавирусная инфекция (ВПЧ-инфекция)

Папилломавирусная инфекция – заболевание, характеризующееся поражением кожи и слизистых оболочек с клиническими (манифестными) проявлениями и/или формированием ВПЧ-ассоциированных состояний и/или заболеваний (интраэпителиальные неоплазии).

Возбудитель заболевания – вирус папилломы человека (ВПЧ) – относится к ДНК-содержащим антропонозным вирусам, который передается от человека человеку при оральном, генитальном или анальном половых контактах, контактно-бытовым или вертикальным путями (трансплацентарно – через плаценту во время беременности и интранатально – во время родов, в том числе при разрешении путем кесарева сечения).

Идентифицировано более 200 типов ВПЧ, инфицирование возможно как одним, так и несколькими типами одновременно.

Выделяют «кожные» (тропные к ороговевающему эпителию) и слизистые или аногенитальные (тропные к слизистым оболочкам) типы вируса. Среди последних выделяют подгруппы низкого (НКР) и высокого канцерогенного (онкогенного) риска (ВКР) по их способности оказывать трансформирующее воздействие на клетки эпителия.

К ВПЧ ВКР относят 12 генотипов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), вероятно высокого риска – 1 (68), возможно высокого риска – 12 (26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97).

К вирусам НКР относят 12 генотипов (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и СР 6 108), которые не приводят к развитию онкологических процессов.

В основном заражение ВПЧ протекает бессимптомно и спонтанно купируется в течение года или двух лет, ВПЧ-ассоциированное заболевание может не развиваться многие годы или даже десятилетия. Факторами риска персистирования ВПЧ являются нарушения клеточного иммунитета, интерферонового и цитокинового статуса, сопутствующие урогенитальные инфекции, ВИЧ-инфекция, хронические соматические заболевания (эндометриоз, сахарный диабет, онкогематологические процессы), смешанная вирусно-бактериальная инфекция, а также повторные заражения ВПЧ ВКР и увеличение возраста пациентов.

Основной опасностью, которую несет инфицирование штаммами ВПЧ ВКР, является риск развития рака шейки матки (100%), рака заднего прохода (около 90% случаев), рака влагалища (около 40% всех случаев), вульвы, полового члена, 10–15% случаев рака ротовой полости и гортани.

Система профилактики ВПЧ инфекции и ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований включает в себя систему мер по выявлению и устранению факторов риска заражения ВПЧ повышение информированности о заболевании и его последствиях, пропаганда менее опасного сексуального поведения, включая использование барьерных методов контрацепции, борьба с употреблением психоактивных веществ и алкоголя, разработка и внедрение профилактических вакцин. Также к мерам профилактики ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований относится борьба с курением, своевременное выявление (путем скрининга и по клиническим показаниям) и лечение предраковых заболеваний для профилактики онкологической патологии.

В целях профилактики злокачественных ВПЧ-ассоциированных заболеваний рекомендуется проведение вакцинации (см. табл. 12).

С целью прогнозирования течения заболевания и наблюдения в ходе лечения рекомендуется проводить идентификацию генотипа ВПЧ, определение количественных показателей содержания ВПЧ молекулярно-биологическими методами. Для скрининга рекомендуется определять 14 типов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68). Учитывая возможность выявления ВПЧ-ассоциированной патологии, рекомендуются цитологическое и морфологическое исследования для исключения онкологической патологии.

7.12.1 ВПЧ-инфекция у женщин

У ВИЧ-инфицированных женщин отмечают высокую частоту выявления ВПЧ-инфекции (28–48% в зависимости от региона) и большой риск развития рака шейки матки по сравнению с общей популяцией.

Рак у этих пациенток прогрессирует быстрее, он менее восприимчив к терапии, повышена частота рецидивов. Неблагоприятное влияние ВИЧ на выживаемость выше у женщин с более низким числом CD4+-лимфоцитов.

При диспансерном наблюдении лечащий врач должен проинформировать ВИЧ-позитивную женщину о необходимости прохождения цервикального скрининга.

Скрининг ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки должен проводиться всем впервые выявленным ВИЧ-инфицированным женщинам вне зависимости от количества СD4+-лимфоцитов с целью выявления и своевременного лечения предраковых изменений шейки матки.

Выявление ВПЧ ВКР с помощью молекулярных методов (ПЦР-диагностика) и генотипирование позволяет отличить реинфицирование от персистентирующей инфекции при повторном визите пациентки. О реинфицировании говорит изменение спектра генотипов, о персистентной инфекции – сохранение генотипа вируса через год после первого тестирования. Повторное инфицирование тем же генотипом вируса после самостоятельного излечения практически невозможно.

При выявлении ВПЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированной женщины необходимо рекомендовать проведение ПАП-теста методом жидкостной цитологии. При выявлении изменений в ПАП-тесте дальнейшее наблюдение и лечение проводится гинекологом.При отсутствии изменений в ПАП-тесте рекомендуется повтор анализов через год. При отсутствии ВПЧ-инфекции по результатам цервикального скрининга предлагается повторное ВПЧ-тестирование через 3–5 лет.

7.12.2 ВПЧ-инфекция у мужчин

К основным группам риска среди ВИЧ-инфицированных мужчин для скрининга предраковых заболеваний полового члена относятся лица: старше 45 лет; имеющие аногенитальные контакты; имеющие фимоз, расстройства мочеиспускания; половые партнерши которых имеют предраковые заболевания шейки матки или рак шейки матки; половые партнеры/партнерши которых имеют предраковые заболевания ануса или рак ануса; количество СD4+-лимфоцитов у которых < 200 клеток/мкл; имеющие жалобы на изменение цвета кожи полового члена, его припухлость, увеличение паховых лимфатических узлов; имеющие аногенитальные бородавки (остроконечные кондиломы).

На скрининге проводят физикальный осмотр, УЗИ, цитологическое исследование и ВПЧ-тестирование на 14 типов ВПЧ ВКР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68). В случае подозрения на рак полового члена проводится биопсия.

7.12.3. ВПЧ-ассоциированные предраковые заболевания ануса у мужчин и женщин

У ВИЧ-инфицированных пациентов, в отличие от ВИЧ-негативных, заболеваемость раком ануса регистрируется чаще, независимо от сексуальных предпочтений и находится в обратной зависимости от количества СD4+-лимфоцитов.

В популяции ВИЧ-инфицированных женщин в 27% случаев диагностируется высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения ануса, поэтому рекомендуется проводить скрининг на ВПЧ-ассоциированные заболевания ануса независимо от результатов цервикального исследования.

Основные группы риска по развитию рака ануса/анального канала среди ВИЧ-инфицированных пациентов: женщины с предраковыми заболеваниями шейки матки, женщины с выявленным ВПЧ ВКР в соскобе эпителиальных клеток слизистой оболочки цервикального канала, лица, имеющие аногенитальные контакты, лица в возрасте ≥ 45 лет, длительно получающие стероидные препараты, имеющие уровень СD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, имеющие жалобы (на кровотечения из анального канала, жжение и боль во время дефекации, зуд в области заднего прохода), имеющие аногенитальные бородавки

Существует 2 варианта организации скрининга предраковых заболеваний ануса у мужчин и женщин: 1-й вариант включает цитологическое исследование и ВПЧ-тестирование мазков/соскобов слизистой оболочки анального канала, 2-й вариант совмещает скрининг на основе ВПЧ-теста с аноскопией, так как некоторые исследователи подчеркивают ограничения использования в скрининге предраковых заболеваний ануса цитологического метода. Все видимые поражения, выявленные при аноскопии, должны быть подвергнуты биопсии для определения уровня гистологических изменений и исключения инвазивного рака. Визуальную оценку можно также проводить с использованием пробы с 3–5% уксусной кислотой либо пробы с раствором Люголя.

2-й вариант скрининга сокращает время проведения диагностического поиска, что особенно важно при быстром прогрессировании неопластического процесса у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Для выявления ДНК ВПЧ ВКР рекомендуется использовать наборы реагентов, способные выявить не менее 14 типов ВПЧ ВКР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68).

Изменить клиническую картину при аноскопии могут следующие сопутствующие заболевания:

• геморрой в фазе обострения;
• трещина заднего прохода;
• анальный свищ;
• абсцессы, в том числе развивающиеся в результате инфекций, вызванных Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae;
• язвы, например, вызванные ВПГ (Human alphaherpesvirus 1 и/или Human alphaherpesvirus 2) и др.

При наличии признаков воспаления рекомендуется взятие биологического материала для выявления N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium. При выявлении во время аноскопии/ректороманоскопии у ВИЧ-инфицированного мужчины одного из состояний, влияющих на картину аноскопии, следует рекомендовать проведение повторной аноскопии/ректороманоскопии после проведенного курса лечения.

В группе МСМ проведение аноскопии можно заменить ректороманоскопией с целью выявления и лечения сопутствующей патологии ануса и анального канала.

Частоту проведения скрининга предраковых заболеваний ануса у ВИЧ-инфицированных мужчин определяет врач-проктолог совместно с врачом-инфекционистом в индивидуальном порядке:

• немедленно при появлении жалоб на кровотечение, тенезмы, боль;
• ежегодно для лиц в возрасте 45 лет и старше;
• ежегодно для мужчин в возрасте 35 лет и старше, имеющих аногенитальные контакты;
• ежегодно для лиц с результатами цитологии HSIL (англ. high-grade squamous intraepithelial lesions – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени).

7.12.4. ВПЧ-инфекция низкого канцерогенного риска

7.12.4.1. Аногенитальные бородавки

Аногенитальные бородавки — вирусное заболевание, обусловленное ВПЧ и характеризующееся появлением экзофитных и эндофитных фиброэпителиальных образований на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, шейки матки, перианальной области, анального канала, ротоглотки.

До 90% всех случаев заболевания аногенитальными бородавками у мужчин и женщин вызывают ВПЧ типов 6 и 11. У 20–50% пациентов с аногенитальными бородавками выявляют ВПЧ ВКР.

Пациенты предъявляют жалобы на патологические высыпания на коже и слизистых оболочках; болезненность, зуд, неприятные ощущения (парестезии) в области высыпаний; болезненность во время половых контактов (диспареунию); зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурию); при обширных поражениях в области уретры – затрудненное мочеиспускание; болезненные трещины и кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек в местах поражения.

Клинические разновидности аногенитальных бородавок: остроконечные кондиломы, бородавки в виде папул, поражения в виде пятен, ВПЧ-ассоциированные заболевания: внутриэпителиальная неоплазия, бовеноидный папулез и болезнь Боуэна, гигантская кондилома Бушке–Левенштайна.

Учитывая расположение аногенитальных бородавок, при отсутствии противопоказаний дополнительно рекомендуется проведение уретроскопии, меатоскопии, аноскопии, кольпоскопии/вагиноскопии/вульвоскопии, дерматоскопии, пробы с 5% раствором уксусной кислоты (приготовляемый экстемпорально) с целью визуализации аногенитальных бородавок и уточнения границы поражения при затруднительной оценке клинических проявлений.

При подозрении на наличие аногенитальных бородавок рекомендуется консультаця дерматовенеролога, и в зависимости от локализации бородавок – гинеколога, уролога, проктолога, отоларинголога. При ведении больных с гигантской кондиломой Бушке–Левенштайна – хирурга и онколога.

Аногенитальные (венерические) бородавки подлежат учету в формах федерального статистического наблюдения. При выявлении больного с диагнозом «аногенитальные (венерические) бородавки» заполняется форма № 089-у/кв «Извещение о больном с вновь установленным диагнозом: сифилиса, гонококковой инфекции, хламидийных инфекций, трихомоноза, аногенитальной герпетической вирусной инфекции, аногенитальных (венерических) бородавок, микоза, чесотки» в порядке, установленном письмом Министерства здравоохранения РФ от 2 марта 2015 г. № 13-2/25.

Лечение аногенитальных бородавок может быть проведено различными методами: цитотоксическим, химическим, хирургическим путем или физическими методами деструкции.

7.12.4.2. Вирусные бородавки

Вирусные бородавки – доброкачественное пролиферативное заболевание кожи, характеризующееся появлением эпидермальных новообразований. К ним относятся вульгарные бородавки, подошвенные (ладонно-подошвенные) бородавки, плоские бородавки, нитевидные, кистозные, мозаичные, бородавки «мясников», фокальная эпителиальная гиперплазия и верруциформная (бородавчатая) эпидермодисплазия.

Для дополнительной диагностики и при необходимости дифференциальной диагностики с другими заболеваниями и/или новообразованиями кожи проводятся дерматоскопия, биопсия.

При подтверждении диагноза применяют деструктивную терапию (предпочтительно): электрокоагуляцию, лазерную (диодные и углекислотные лазерные аппараты) и/или высокочастотную радиоволновую, и/или криодеструкцию. При наличии противопоказаний к проведению и/или отказе от деструктивной терапии проводится наружное лечение. Один из перечисленных препаратов наносят на бородавку до изменения окрашивания согласно инструкции (возможно несколько нанесений с 3–4-минутными перерывы для подсыхания препарата).

Могут использоваться растворы (состав в 1 мл):

• 1 ,5% раствор цинка хлорпропионата в 2-хлорпропионовой кислоте – 0,5 мл, вода дистиллированная – до 1 мл;
• азотная кислота 70% – 580,7 мг, уксусная кислота ледяная 99% – 41,1 мг, щавелевой кислоты дигидрат – 57,4 мг, молочная кислота 90% – 4,5 мг, меди нитрата тригидрат – 48 мкг, вода дистиллированная – до 1 мл;
• фенол – 60 г, трикрезол – 40 г.

7.13. Бактериальные пневмонии у больных ВИЧ-инфекцией

Наиболее частыми возбудителями бактериальных пневмоний (БП) у больных ВИЧ-инфекцией являются S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus (чаще в группе ПИН), P. aeruginosa и K. pneumoniae. Реже выявляют L. pneumophila, M. pneumoniae и C. pneumoniae. БП может развиваться на любой стадии болезни, но при количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл повышается вероятность поражения, вызванного условно-патогенной флорой. БП характеризуются острым началом с интоксикационным синдромом, поражением легочной ткани и общими воспалительными изменениями, а также вовлечением других органов и систем (преимущественно сердечно-сосудистой и нервной). БП может протекать агрессивно с развитием гнойно-некротического и/или абсцедирующего процесса, что приводит к развитию дыхательной недостаточности, отека легких, синдрома полиорганной недостаточности и летальному исходу.

Диагноз основывается на клинических симптомах, изменениях в гемограмме (нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ, которые на поздних стадиях ВИЧ-инфекции могут отсутствовать) и результатов инструментальных методов исследования (среди лучевых методов предпочтительна КТ в двух проекциях; рекомендуется проведение фибробронхоскопии с последующим микробиологическим и ярно-молекулбиологическим исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости). При наличии плеврального выпота показано проведение торакоцентеза и исследование плевральной жидкости. Расшифровать этиологию БП удается примерно у 1/3 пациентов. Для детекции патогена должны быть использованы микроскопический, бактериологический (с определением чувствительности к антибактериальным средствам) и молекулярно-биологический методы исследования. Отрицательные результаты бактериологического анализа мокроты не исключают диагноза БП. Необходим тщательный контроль сбора мокроты; исследования необходимо проводить до начала антибактериальной терапии или в течение 12–18 ч после ее начала; получение гемокультуры является обязательным этапом диагностики; необходимо тестирование на MRSA (метициллин-резистентный золотистый стафилококк) материала из верхних дыхательных путей; определение в моче антигенов L. pneumophila и S. pneumoniae.

Учитывая возможность тяжелого осложненного течения БП, необходимо своевременное проведение интенсивной терапии, направленной на профилактику дыхательной недостаточности, сепсиса, отека головного мозга и полиорганной недостаточности. Эмпирическая антибактериальная терапия должна быть назначена в как можно более ранние сроки с учетом межлекарственных взаимодействий с АРТ.

На амбулаторном этапе в качестве эмпирической антибактериальной терапии БП рекомендуются амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам. Альтернативно применение респираторных фторхинолонов (левофлоксацин или моксифлоксацин). Длительность лечения для большинства пациентов составляет 7–10 дней. Критерии отмены: отсутствие лихорадки в течение 48–72 ч, уменьшение выраженности интоксикации и основных клинических симптомов.

На госпитальном этапе антибактериальная терапия должна проводиться парентерально с учетом потенциальной эффективности против нозокомиальной флоры P. aeruginosa, S. aureus, K. pneumoniae. В терапевтических отделениях возможно применение бета-лактама + макролида (кларитромицина или азитромицина) или бета-лактама + респираторного фторхинолона (левофлоксацина или моксифлоксацина); в условиях ОРИТ/ОИТ – бета-лактама + макролида (азитромицина) или азтреонама + респираторного фторхинолона (левофлоксацина или моксифлоксацина). У пациентов с факторами риска MRSA пневмонии (госпитализация в течение двух и более дней и применение антибиотиков широкого спектра действия в предшествующие 90 дней до настоящей госпитализации; наличие внутрисосудистого катетера; назальное носительство MRSA; отношение к группе ПИН; наличие трофических язв и пролежней; высокий уровень MRSA в отделении; ИВЛ) к терапии следует добавить ванкомицин или линезолид (внутривенно или перорально).

У пациентов с факторами риска P. aeruginosa (длительное нахождение в ОРИТ/ОИТ; бронхоэктатическая болезнь; наличие уретрального катетера; ИВЛ) антибактериальная терапия должна включать бета-лактам с антисинегнойной активностью (пиперациллин + тазобактам, цефепим, имипенем или меропенем) + ципрофлоксацин (400 мг 2–3 раза в сутки) или левофлоксацин (750 мг 1 раз в сутки).

Альтернативные схемы:

• бета-лактам с антисинегнойной активностью + аминогликозид + азитромицин;
• бета-лактам с антисинегнойной активностью + аминогликозид + ципрофлоксацин (400 мг 2–3 раза в сутки) или левофлоксацин (750 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с аллергией на пенициллины бета-лактам нужно заменить на азтреонам.

У пациентов с факторами риска K. pneumoniae (госпитализация в течение двух и более дней и применение антибиотиков широкого спектра действия – фторхинолоны, цефалоспорины 3–4-го поколения – в предшествующие 90 дней до настоящей госпитализации) может быть использована комбинации 3 препаратов: карбапенемы (меропенем или дорипенем) + амикацин + тигециклин или полимиксины.

Диагностическая тактика при подозрении на БП представлена в алгоритме (см. приложение 10).