Приложение 1

Лист-вкладыш в амбулаторную карту «Развитие заболевания»

Приложение 2

Диагностика нарушений познавательной деятельности (нейрокогнитивных расстройств)

Оценку нарушений познавательной деятельности (когнитивных функций) целесообразно проводить у всех ВИЧ-инфицированных пациентов без отягощающих факторов (тяжелые психиатрические заболевания, злоупотребление психоактивными веществами, в том числе алкоголем, текущие оппортунистические инфекции ЦНС, другие неврологические заболевания) в течение 6 мес. со времени постановки диагноза. Данный подход позволяет точно определить исходные показатели и, соответ­ственно, более точно оценить дальнейшие изменения. Для раннего скрининга когнитивных функций необходимо задать пациенту 3 вопроса (S. Simioni et al. AIDS 2009; EACS, 2012):

1. Часто ли у Вас бывают случаи потери памяти (например, Вы забываете значительные события, даже самые недавние, назначенные встречи и т. д.)?

2. Чувствуете ли Вы, что стали медленнее думать, строить планы, решать проблемы?

3. Бывает ли Вам трудно сосредоточить внимание (например, на разговоре, на книге, на фильме)?

На каждый вопрос пациент может дать один из следующих ответов: a) никогда, b) редко, c) определенно да.

Считается, что у пациента имеется патология, если он ответил «определенно да» хотя бы на один вопрос. В случае выявления патологии по возможности необходимо провести нейропсихологическое обследование пациента. Нейропсихологическое обследование должно включать в себя тесты для изучения следующих характеристик познавательной деятельности: слухоречевая и зрительная память, счет, скорость восприятия информации, внимание, научение, двигательные навыки (A. Antinori et al. Neurology, 2007). В случае выявления патологии требуется обследование пациента у невролога, проведение МРТ головного мозга, исследование СМЖ на ВН, проведение исследования генотипической резистентности к препаратам в двойной пробе СМЖ и плазмы крови (по показаниям).

Если у пациента выявлена патология нейрокогнитивных функций на этапе скрининга или при дальнейшем нейропсихологическом обследовании, необходимо рассмотреть возможность включения в схему препаратов, потенциально воздействующих на ЦНС. К ним относятся либо те препараты, проникновение которых в СМЖ было продемон­стрировано в исследованиях, проведенных у ВИЧ-инфицированных пациентов (концентрация выше IC90 у более чем 90% обследуемых пациентов), либо те, для которых доказана краткосрочная (3–6 мес.) эффективность воздействия на когнитивные функции или на снижение ВН в СМЖ при условии проведения оценки в отсутствие каких-либо других совместно принимаемых препаратов или в рамках контролируемых исследований, результаты которых рецензируются экспертами (EACS, 2012).

Приложение 3

Форма мониторинга нежелательных явлений АРТ

Приложение 4

Алгоритмы коррекции нежелательных явлений АРТ

Приложение 5

Скрининговое обследование для диагностики сопутствующих заболеваний

Приложение 6

Соотношение массы тела и роста

Приложение 7

Применение липидоснижающих препаратов у больных ВИЧ-инфекцией

Приложение 8

Лекарственные взаимодействия антиретровирусных препаратов (АРП) с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия включают:

• изменение концентрации препарата в плазме вследствие замедления или ускорения метаболизма препарата, а также снижения всасывания препарата в кишечнике;
• взаимное усиление токсических эффектов.

Многие АРП метаболизируются при помощи системы цитохрома Р450, как правило, изферментами CYP3A4 и CYP2D6, в меньшей степени – изоферментами CYP3A5, CYP2C8 и С19.

Помимо АРП к субстратам изофермента CYP3A4 относят алфузозин, амиодарон, астемизол, терфенадин, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), фузидиевую кислоту, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь), пимозид, кветиапин, хинидин, салметерол, силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор, цизаприд и др.

Ряд препаратов, в том числе АРП, являются индукторами изофермента CYP3A4 и ускоряют метаболизм других лекарственных средств, снижая их концентрацию в крови. К индукторам изофермента CYP3A4 относят карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, препараты зверобоя (зверобой продырявленный, Hypericumperforatum).

Другие препараты, наоборот, являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и замедляют метаболизм лекарственных средств, увеличивая их концентрацию в крови. К ним относятся кобицистат, индинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, позиконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан.

Лекарственные взаимодействия АРП можно оценить на электронном ресурсе http://www.hiv-druginteraction.org

Взаимодействия АРП с ПТП и ПППД препаратами прямого противовирусного действия на ВГС представлены в соответствующих разделах протоколов.

Лекарственные взаимодействия между АРП и антикоагулянтами/антиагрегантами

Антикоагулянты и антиагреганты, как правило, используют в комплексной терапии ишемической болезни сердца, особенно после оперативного лечения (стентирование, шунтирование коронарных сосудов). Отсутствуют существенные лекарственные взаимодействия между препаратами из групп антикоагулянтов/антиагрегантов и АРП из групп НИОТ, ННИОТ (RPV), ИИ (RAL и DTG) и ингибиторами рецепторов CCR5 (MVC).

Концентрации АРП существенно не изменяются и корректировки не требуют. При использовании ИП ВИЧ (в том числе ATV, не усиленного RTV) и ряда ННИОТ (EFV, NVP, ETR) необходима коррекция дозировок антикоагулянтов и антиагрегантов (табл.1).

ATV, не усиленный RTV, способен усиливать действие антикоагулянта, в связи с этим следует контролировать МНО и, соответственно, корректировать дозу антикоагулянта. При использовании аспирина с TDF возможно усиление нефротоксичности, поэтому необходимо контролировать функцию почек. При применении ИП и ETR снижается преобразование клопидогрела в активный метаболит, что приводит к его неэффективности. В таком случае необходимо использовать альтернативные препараты. Если же клопидгрел применяется в сочетании с EFV или NVP, количество активного метаболита, напротив, увеличивается вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6. АТV, не усиленный RTV, повышает действие дипиридамола вследствие ингибирования фермента UGT1A1.

Антиретровирусная и иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов

В настоящее время показания для трансплантации органов у больных ВИЧ-инфекцией не отличаются от таковых у лиц, не инфицированных ВИЧ. В эпоху современной АРТ выживаемость после трансплантации органов у пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее существенно не различается. Поскольку после трансплантации органов больным ВИЧ-инфекцией назначают иммуносупрессивную терапию, то, независимо от количества CD4+-лимфоцитов, пациентам показано назначение АРТ.

Поскольку метаболизм препаратов циклоспорин и такролимус (ингибиторы кальневрина) осуществляет фермент CYP3A4 системы цитохрома Р450, существуют лекарственные взаимодействия между этими препаратами и антиретровирусными средствами, в первую очередь из группы ИП ВИЧ.

При необходимости использовать в схеме АРТ ИП ВИЧ следует тщательно контролировать концентрацию иммуносупрессантов в плазме крови (табл. 2, 3). Так, концентрация препарата такролимус в плазме при его сочетании с усиленным RTV ИП (LPV/r и др.) повышается в 10–100 раз, в связи с чем доза такролимуса может быть уменьшена на 90–99%. При использовании циклоспорина А в комбинации с бустированным ИП (например, FPV и др.) необходимо снижение дозы иммуносупрессанта в 12 раз. Если FPV применяется без усиления RTV, то дозу циклоспорина А следует уменьшить в 3,5 раза.

При включении в схему АРТ препаратов из группы ННИОТ лекарственные взаимодействия с иммуносупрессантами существенно менее выражены. При сочетании EFV и такролимуса не требуется изменений дозировок препаратов. Если циклоспорин А назначают одновременно с EFV, то у части пациентов, возможно, потребуется увеличение дозы циклоспорина А. В данном случае необходим мониторинг концентрации этого препарата в плазме крови.

Вероятно, существуют лекарственные взаимодействия между ИП ВИЧ и рапамицином, однако клинических данных о наличии таких взаимодействий крайне мало.

Препараты из группы ИИ ВИЧ (RAL и DTG), рецепторов CCR5 (MVC), ингибиторов слияния (ENF) практически не оказывают влияния на метаболизм иммуносупрессанов, в связи с чем нет необходимости коррекции дозировок препаратов.

Таким образом, выбор схемы АРТ для каждого больного ВИЧ-инфекцией, подвергшегося операции по трансплантации органа, осуществляется индивидуально, с учетом наличия лекарственных взаимодействий между АРП и иммуносупрессивными препаратами.

На территории Российской Федерации применение заместительной терапии метадоном и бупренарфином не разрешено. Вместе с тем следует отметить, что существуют лекарственные взаимодействия между этими препаратами и АРП (табл. 4, 5). Препарат налоксон (блокатор опиоидных рецепторов), разрешенный к применению в России, с АРП практически не взаимодействует.

Кроме того, при приеме EFV возможен ложноположительный результат анализа мочи на каннабиноиды (марихуану).

Взаимодействие АРП с другими препаратами представлено в табл. 6–9.

Небустированный ATV увеличивает AUC этинилэстрадиола на 48%. Необходимо использовать не более 30 мкг этинилэстрадиола при совместном применении с небустированным ATV или, по крайней мере, 35 мкг этинилэстрадиола при совместном применении с ATV/r. EFV не влияет на воздействие этинилэстрадиола, тем не менее наблюдается значительное снижение уровня прогестина при совместном применении, и необходимо использовать надежный метод барьерной контрацепции в дополнение к оральным контрацептивам.

Совместное применение с RTV (100 мг 2 раза в сутки) повышает концентрацию активного метаболита (беклометазона-17-монопропионат), но не было замечено сильного влияния на функцию надпочечников. Тем не менее, требуется применять кортикостероиды с осторожностью и в наименьших возможных дозах, а также вести наблюдение за побочными эффектами кортикостероидов. DRV/r снижает воздействие активного метаболита (беклометазона-17-монопропионат), при этом не было замечено сильного влияния на функцию надпочечников. При совместном применении практически всех кортикостероидов с ИП возрастает риск повышения уровня кортикостероидов, возникновения синдрома Кушинга и адренальной супрессии. Подобный риск возникает при использовании кортикостероидов не только внутрь и инъекционно, но и в виде глазных капель, ингаляций и при местном применении.

Приложение 9

Рекомендации федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом по применению антиретровирусных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ)

Абакавир (ABC)

Один из приоритетных препаратов в схемах АРТ первого и второго ряда.

Имеет преимущество перед ZDV у пациентов с анемией и уровнем CD4+-лимфоцитов < 50 клеток/мкл и перед TDF при снижении минерализации костей и наличии патологии почек. Как альтернативный препарат может применяться у пациентов с непереносимостью TDF или Ф-АЗТ, получающих вместе с АРТ лечение гепатита С, включающее RBV.

Может применяться в качестве третьего препарата в схеме АРТ при невозможности назначения ННИОТ, ИП или ИИ (например, при лечении больных туберкулезом, получающих рифампицин, при непереносимости EFV или NVP).

АВС входит в состав комбинированных препаратов абакавир/ламивудин (АВС/3ТС) и абакавир/зидовудин/ламивудин (ADC/ZDV/3TC), применение которых более предпочтительно, чем применение комбинации данных препаратов по отдельности.

Перед назначением АВС и содержащих его препаратов следует провести тест на наличие генетической предрасположенности к реакции гиперчувствительности к АВС (определение гена HLA B*5701) и назначать препарат только при получении отрицательного результата. Чтобы избежать задержки с назначением АРТ или при возникновении необходимости в ее замене, проведение этого исследования рекомендуется при постановке пациента на диспансерное наблюдение, а если оно не было проведено, то при назначении АРТ, даже если назначение АВС пока не предполагается. Поскольку носительство гена HLA B*5701 является пожизненным, в дальнейшем необходимости повторять это исследование нет. Кроме того, при назначении АВС и содержащих его препаратов следует помнить о возможности развития угрожающей жизни реакции гиперчувствительности, информировать пациента о ее проявлениях и действиях при ее возникновении. Если АВС был когда-либо отменен из-за подозрения на развитие реакции гиперчувствительности, его прием не следует возобновлять никогда, поскольку эта реакция особенно выражена при возобновлении приема препарата после перерыва.

Имеются данные о повышении вероятности развития ишемической болезни сердца на фоне лечения АВС и меньшей эффективности у пациентов с высокой ВН.

АВС существует также в форме раствора для приема внутрь.

Диданозин (ddI)

Применяется преимущественно в схемах второго ряда. В схемах первого ряда может использоваться в сочетании с 3ТС при непереносимости других НИОТ. Не рекомендуется применять в сочетании с d4Т из-за повышения риска развития лакта­тацидоза, панкреатита, невропатии. У беременных угроза развития лактатацидоза особенно велика, поэтому сочетание d4T + ddI им противопоказано. Противопоказан пациентам с панкреатитом, в том числе в анамнезе.

При совместном применении с TDF концентрация ddI в крови повышается, поэтому требуется коррекция дозы.

Не рекомендуется совместное применение с RBV (повышается вероятность декомпенсации заболевания печени).

Наиболее удобная лекарственная форма для взрослых – капсулы по 400 мг для пациентов с массой тела > 60 кг и по 250 мг для пациентов с массой тела < 60 кг. Растворимые таблетки могут применяться у пациентов, имеющих проблемы с приемом твердых лекарственных средств и у детей. У детей может применяться лекарственная форма, выпускаемая в виде порошка, а также таблетки по 150 мг.

Ламивудин (3ТС)

Предпочтительный препарат схем первого ряда. Среди препаратов своего класса обладает (наряду с FTC) наименьшей токсичностью. В составе нуклеозидной основы АРТ может применяться в сочетании с любыми НИОТ, кроме FTC.

Является приоритетным препаратам при проведении АРТ у беременных и в схемах химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ во время беременности.

При нарушении режима лечения быстро вырабатывается лекарственная резистентность ВИЧ к 3ТС. Однако мутация М184V, связанная с наличием этой резистентности, снижает жизнеспособность вируса и повышает его чувствительность к другим НИОТ, поэтому в схемах второго ряда 3ТС рекомендуется сохранять для поддержания данной мутации.

Активен в отношении ВГВ, поэтому у пациентов с ВИЧ-инфекцией, сочетанной с гепатитом В, при отмене 3ТС возможно обострение течения гепатита В.

В схемах АРТ применяется в дозах 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки. Также может входить в состав комбинированных препаратов, содержащих в одной лекарственной форме несколько антиретровирусных агентов. У детей может применяться в виде раствора для приема внутрь, содержащего 10 мг активного вещества на 1 мл.

Входит в состав комбинированных препаратов: ABC/ZDV/3TC; ABC/3TC. ZDV/3TC; NVP/ZDV/3TC; TDF/3TC.

Зидовудин (ZDV)

Альтернативный препарат схем первого ряда. Не рекомендуется назначать пациентам с анемией и гранулоцитопенией, а также пациентам, получающимRBV. В схемах второго ряда может применяться, если не использовался в схемах первого ряда или если при исследовании не выявлена резистентность к нему, за исключением применения в сочетании с TDF (ZDV может предотвратить или задержать развитие мутации K65R, обусловливающей резистентность к TDF).

Нельзя использовать совместно с Ф-АЗТ и d4T (взаимно снижают эффективность).

В схемах первого ряда применяется преимущест­венно в сочетании с 3ТС, желательно в составе комбинированного препарата зидовудин/ламивудин (ZDV/3TC). Если применяется не в виде комбинированного препарата, предпочтительно использовать лекарст­венную форму, содержащую 300 мг препарата (разовая доза в 1 таблетке). При необходимости приема более 2 раз в сутки или уменьшения дозы применяют капсулы по 100 мг.

Существует в виде раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения (применяют в основном при химиопрофилактике вертикальной передачи ВИЧ).

Один из приоритетных препаратов при лечении пациентов с нейрокогнитивными нарушениями.

Входит в состав комбинированных препаратов: ABC/ZDV/3TC; ZDV/3TC; NVP/ZDV/3TC.

Ставудин (d4T)

В схемах первого ряда применяют как приемлемый препарат при непереносимости ZDV, Ф-АЗТ, ABC и TDF.

В схемах второго ряда может применяться при неэффективности этих препаратов.

Не может сочетаться с ZDV и Ф-АЗТ (взаимно снижают эффективность), а также с RBV (повышается вероятность развития стеароза печени).

При длительном (обычно более 1 года) применении высока вероятность развития липоатрофии и лактоацидоза. В связи с этим рекомендуется по возможности замена на другой НИОТ или применение схем АРТ с редуцированной нуклеозидной основой (ATV/r + 3TC, DRV/r + 3TC, LPV/r. + 3TC, DTG + 3TV).

Не рекомендуется применять в сочетании с ddI из-за увеличения риска развития лактатацидоза, панкреатита, невропатии (сочетание d4T + ddI допустимо лишь в тех случаях, когда невозможно применение никаких других НИОТ и схем с редуцированной нуклеозидной основой). У беременных угроза развития лактатацидоза особенно велика, поэтому сочетание d4T + ddI им противопоказано.

Согласно инструкции по применению препарата, пациентам с массой тела > 60 кг следует назначать капсулы по 40 мг, при массе тела < 60 кг – по 30 мг 2 раза в сутки. Однако имеются данные о хорошей эффективности при применении в схемах ВААРТ в дозе 30 мг и у пациентов с массой тела >  60 кг. При этом переносимость и безопасность применения препарата повышается. Поэтому в настоящее время рекомендуется назначать препарат только в дозе 30 мг 2 раза в сутки всем пациентам, независимо от массы тела.

У детей может применяться в виде порошка.

Тенофовир (TDF)

Рекомендован как предпочтительный препарат в схемах первого ряда.

TDF следует отдавать предпочтение у пациентов с выраженной анемией, а также у пациентов, получающих вместе с АРТ лечение гепатита С с применением RBV, или пациентов, которым требуется лечение гепатита В (обладает противовирусной активностью в отношении ВГВ).

Основной побочный эффект – нефротоксичность, развивающаяся обычно через несколько месяцев лечения, реже – в его начале. Также может отмечаться нарушение обмена кальция.

Не рекомендуется назначать пациентам с исходным нарушением функции почек, низкой массой тела, низкой плотностью костной ткани, принимающим другие нефротоксичные препараты.

Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с TDF за активную секрецию канальцами почек, в результате чего повышается уровень TDF или одновременно применяемого лекарст­венного препарата. Требуется настороженность в отношении возможных побочных эффектов. Препараты, которые уменьшают почечную функ­цию, могут также увеличивать концентрацию TDF в сыворотке крови.

При одновременном использовании TDF и ddI требуется коррекция дозы ddI (при массе тела > 60 кг суточная доза ddI должна составлять 250 мг, а при массе тела < 60 кг – 200 мг). При проведении АРТ по схеме, включающей TDF и ddI, иммунологический ответ может быть хуже, чем при использовании других схем терапии. При сочетании TDF с ATV последний можно применять только в дозе 300 мг в сутки в сочетании с RTV.

Входит в состав комбинированныхо препаратов TDF/FTC и RPV/TDF/FTC.

Эмтрицитабин (Emtricitabine, FTC)

По своему антивирусному действию и спектру побочных эффектов FTC сравним с 3TC, но обладает несколько бóльшим периодом полувыведения, поэтому больше подходит для приема 1 раз в сутки. На фоне недостаточного подавления ВН возможно быстрое закрепление мутации 184V.

Обладает активностью в отношении ВГB.

Стандартная доза – 200 мг (1 капсула) 1 раз в сутки – принимается независимо от приема пищи.

Препарат обладает минимальной токсичностью. Редко возникают диспепсические явления, головная боль. У некоторых пациентов на фоне приема препарата наблюдается гиперпигментация кожи (обычно на ладонях и подошвах).

Требуется коррекция дозы FTC при почечной недостаточности.

Значимых взаимодействий с другими лекарственными веществами не выявлено.

Зарегистрирован как в виде самостоятельного препарата, так и в составе комбинированных препаратов TDF/FTC и RPV/TDF/FTC.

Фосфазид (Ф-АЗТ)

В схемах первого ряда применяется как альтернативный препарат.

В схемах второго ряда может применяться, если он (или ZDV, или d4T) не использовался в схемах первого ряда или при исследовании не выявлена резистентность к Ф-АЗТ или ZDV.

Нельзя использовать совместно с ZDV и d4T (взаимно снижают эффективность).

У пациентов, получающих одновременно с АРТ лечение гепатита С, может применяться при невозможности назначения TDF.

При плохой переносимости Ф-АЗТ его доза может быть уменьшена до 600 мг в сутки.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ)

Невирапин (NVP)

В схемах первого ряда рекомендуется (при отсутствии противопоказаний) для лечения женщин, планирующих или не исключающих беременность на фоне АРТ, а также женщин, не пользующихся надежными методами контрацепции. Беременным начинать лечение или химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ по схемам, содержащими NVP, можно рекомендовать только в качестве альтернативного режима. Если женщина забеременела уже на фоне лечения NVP, его прием следует продолжать. Также рекомендуется для применения у пациентов старше 50 лет или имеющих нарушения углеводного или липидного обмена. Из-за высокой вероятности развития угрожающих жизни поражений печени не рекомендуется назначать мужчинам с уровнем CD4+-лимфоцитов > 400 клеток/мкл и женщинам с уровнем CD4+-лимфоцитов > 250 клеток/мкл, а также пациентам с активностью АЛТ или АСТ, превышающей норму.

Может применяться у пациентов с непереносимостью EFV (психические нарушения).

Существует и в форме суспензии для приема внутрь.

В схемах второго ряда может применяться у пациентов, получавших ИП (если ранее не было неэффективности ННИОТ).

Может применяется при профилактике вертикальной передачи ВИЧ (у женщин во время родов и новорожденных).

В целях снижения риска развития тежелой реакции гепатотоксичности в течение первых двух недель применяется в дозе, уменьшенной в 2 раза (200 мг 1 раз в сутки), затем переходят на стандартную дозу (по 200 мг 2 раза в сутки).

Входит в состав комбинированного препарата NVP/ZDV/3TC.

Рилпивирин (RPV)

Может применяться у взрослых пациентов в составе альтернативных схем первой линии терапии в стандартной дозе 25 мг (1 таблетка) в сутки. Прием препарата должен сопровождаться приемом пищи. Наиболее эффективен у пациентов с исходной ВН < 100 000 копий/мл и высокой приверженностью к лечению.

Совместное назначение с рифампицином, рифабутином приводит к значимому снижению биодоступности RPV. Одновременный прием RPV и лекарственных средств, повышающих уровень pH в желудке, может привести к снижению концентрации RPV в сыворотке крови, поэтому эти препараты следует принимать в разное время.

В клинических исследованиях RPV отмечались депрессия (0,7%), головокружение (0,3%), повышение активности трансаминаз (1,6%) и сыпь (0,3%).

Из-за отсутствия влияния на липидный и углеводный обмен RPV рекомендуется в схемах первого ряда для пациентов с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы и больным старше 50 лет.

RPV можно применять у больных с психическими расстройствами (в том числе в анамнезе) и пациентам, работа которых требует высокой концентрации внимания, а также у пациентов с непереносимостью EFV.

Поскольку у RPV не установлено значимых лекарственных взаимодействий с противовирусными препаратами для лечения ХГС, в том числе с ИП HCV NS3/4A (TVP и BOC), возможно включение RPV в схемы АРТ у больных с коинфекцией, получающих лечение.

Данных об отрицательном воздействии RPV на плод нет, однако данных об эффективности и безопасности препарата для беременной и плода недостаточно. Поэтому применение RPV во время беременности не рекомендуется.

RPV может применяться в качестве альтернативного препарата как у больных, ранее не получавших АРП, так и у пациентов c непереносимостью ранее проводимой терапии (нарушении со стороны ЦНС, нарушения углеводного и липидного обмена).

Не рекомендуется для применения у пациентов с высокой ВН (РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл) и/или низким (< 200 клеток/мкл) уровнем CD4+-лимфоцитов.

Входит в состав комбинированного препарата RPV/TDF/FTC.

Элсульфавирин (ESV)

Препарат из группы ННИОТ, рекомендованный для схем АРТ первого ряда. Отличается лучшей переносимостью в сравнении с EFV.

Не рекомендуется лицам моложе 18 лет, во время беременности и лактации (недостаточно данных об эффективности и безопасности). Противопоказан при нарушении функции почек средней и тяжелой степени выраженности (СКФ < 60 мл/мин), при нарушении функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлду–Пью), а также при индивидуальной непереносимости.

Применять с осторожностью при наличии тяжелой анемии.

Назначается в дозе 20 мг 1 раз в сутки внутрь натощак.

Наиболее частые нежелательные явления:

• центральная и периферическая нервная система: головокружение, тревожное состояние, нарушение сна, депрессивное состояние (подавленное настроение), парестезия, раздражительность, редко – ночные кошмары, нарушение вкусовой чувствительности;
• дыхательная система: редко – одышка, кашель, ринорея;
• система кроветворения: лейкопения, нейтропения;
• пищеварительная система: сухость во рту, рвота, редко – боли в животе, отрыжка;
• инфекции: герпес, грибковые инфекции;
• органы чувств: шум в ушах, гиперакузия, нарушение обоняния;
• костно-мышечная система: артралгия;
• дерматологические реакции: зуд, сыпь, редко – алопеция;
• мочевыделительная система: протеинурия легкой степени, редко – уролитиаз, лейкоцитурия;
• репродуктивная система: дисменорея, сексуальная дисфункция;

ESV оказывает минимальное влиянием на липидный и углеводный обмен.

Взаимодействие.

Усиливает действие ингибиторов обратной транскриптазы.

Не ингибирует CYP450. Индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4.

Особые указания.

При пропуске приема меньше чем за 6 ч до установленного времени рекомендуется принять препарат как можно раньше. При интервале более 6 ч – на следующий день в установленное время.

Во время лечения и спустя 12 нед. после его окончания рекомендуется применять надежные барьерные методы контрацепции.

Во время приема препарата при появлении нежелательных реакций со стороны ЦНС не рекомендуются вождение автотранспорта и работа с движущимися механизмами.

ESV может применяться у пациентов c непереносимостью ранее проводимой терапии вследствие нарушений со стороны ЦНС, нарушений углеводного и липидного обмена.

Этравирин (ETR)

Согласно инструкции по применению препарата, ETR показан для взрослых пациентов, которые получали АРП, включая больных с резистентностью к ННИОТ, в составе комбинированной терапии в суточной дозе 400 мг после еды. Может использоваться в составе резервных схем лечения в сочетании с ИП и НИОТ.

Самыми частыми наблюдавшимися побочными эффектами ETR были кожная сыпь, диарея, тошнота и гипертриглицеридемия.

При одновременном назначении ETR и рифабутина без ИП коррекции доз препаратов не требуется.

ETR обладает минимальным влиянием на липидный и углеводный обмен. Не вызывает нарушений со стороны ЦНС. У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А или В по Чайлду–Пью) коррекции дозы не требуется. Не установлено значимых лекарственных взаимодействий с противовирусными препаратами для лечения ХГС, в том числе с ИП HCV NS3/4A (TVP и BOC), у больных с коинфекцией.

Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток ETR, могут измельчать их, разводя в стакане воды.

ETR может применяться у пациентов c непереносимостью ранее проводимой терапии (нарушения со стороны ЦНС, нарушения углеводного и липидного обмена).

Эфавиренз (EFV)

Предпочтительный препарат в схемах первого ряда. В схемах второго ряда может применяться у пациентов, получавших ИП (если ранее не было неэффективности ННИОТ). Из-за возможного тератогенного эффекта и недостаточной изученности влияния препарата на последующее психическое развитие ребенка не рекомендуется беременным (особенно в I триместре беременности) и женщинам, не исключающим беременность на фоне АРТ, или женщинам с детородным потенциалом, не использующим надежные методы контрацепции. Однако если женщина забеременела на фоне эффективной терапии EFV и хорошо переносит ее, замена препарата не рекомендуется, но может быть осуществлена по выбору женщины.

Не рекомендуется пациентам с психическими расстройствами (в том числе в анамнезе) и работающим по ночам, если их работа требует концентрации внимания.

Назначается в дозе 600 мг (суточная доза в 1 таблетке). При развитии побочных эффектов, хорошей приверженности к лечению и подавленной ВН (ниже уровня определения) возможно снижение дозы до 400 мг в сутки.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир (АТV)

В схемах первого ряда рекомендуется пациентам с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы, в возрасте старше 50 лет или с нарушением углеводного или липидного обмена, а также (желательно в бустированном виде) пациентам с непереносимостью EFV и NVP. У пациентов с уровнем CD4+-лимфоцитов < 50 клеток/мкл – только в бустированном виде (ATV/r).

В схемах первого и второго ряда рекомендуется для лечения беременных и женщин, планирующих или не исключающих беременность на фоне АРТ, а также женщин, не пользующихся надежными методами контрацепции (только в бустированном виде (ATV/r).

В схемах второго ряда применяется как предпочтительный препарат (в бустированном виде ( ATV/r).

Приоритетный препарат при проведении АРТ и профилактики вертикальной передачи ВИЧ у беременных. Если женщина получала небустированный ATV, при наступлении беременности необходимо назначить его в дозе 300 мг в сутки и добавить 1 капсулу (100 мг) RTV.

Препарат принимают 1 раз в сутки. Капсулы по 200 мг предназначены для приема препарата в небустированном виде; капсулы по 150 и 300 мг предназначены для приема препарата в сочетании со 100 мг RTV. При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация ATV в плазме крови, поэтому ATV следует принимать за 2 ч до или через 1 ч после приема таких препаратов. В сочетании с TDF применяется только в бустированном виде.

ATV может назначаться детям старше 6 лет и с массой тела не менее 15 кг. В возрасте моложе 13 лет и при массе тела < 40 кг назначается только в бустированном виде. При массе тела >15 и < 20 кг – ATV/r (150/100 мг); при массе тела > 20 и < 40 кг – 200/100 мг. При бóльшей массе тела – во взрослых дозировках (300/100 мг). Детям в возрасте старше 13 лет и с массой тела не менее 40 кг при непереносимости RTV ATV может назначаться в небустированном виде (без RTV) в дозе 400 мг во время еды. Как и у взрослых, у детей ATV применяется 1 раз в сутки. При сочетании TDF с ATV последний можно применять только в дозе 300 мг в сутки в сочетании с RTV.

Дарунавир (DRV)

Применяется в схемах второй линии у пациентов с неэффективностью или непереносимостью других ИП и в резервных схемах.

В схемах первого ряда может применяться у пациентов с низким уровнем CD4+-лимфоцитов и у пациентов с непереносимостью ННИОТ и других ИП.

Применяют только в сочетании с RTV (в бустированном виде – DRV/r). Назначается в дозе 600 мг 2 раза в сутки + 100 мг RTV 2 раза в сутки или в дозе 800 мг 1 раз в сутки в сочетании с 100 мг RTV.

Альтернативный препарат при проведении АРТ и профилактики вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Лопинавир/ритонавир (LPV/r)

Бустированный ИП ВИЧ, содержащий в 1 таблетке и действующий препарат (LPV), и бустер (RTV).

В схемах первого и второго ряда рекомендуется для лечения беременных и женщин, планирующих или не исключающих беременность на фоне АРТ; женщин, не пользующихся надежными методами контрацепции; пациентов с уровнем АЛТ (АСТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН.

Применяется в виде таблеток по 200/50 мг (по 2 таблетки 2 раза в сутки), независимо от приема пищи. Таблетки можно хранить при температуре от 15 до 30 С.

У больных туберкулезом, получающих рифампицин, в качестве приемлемого режима LPV/r может быть назначен в двойной дозе (800/100 мг 2 раза в сутки) или в стандартной дозе, но в сочетании с дополнительной дозой RTV (LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + RTV 300 мг 2 раза в сутки).

Один из основных препаратов при проведении АРТ и профилактики вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Один из приоритетных препаратов при лечении пациентов с нейрокогнитивными нарушениями.

Доступен также в форме раствора для приема внутрь.

Нелфинавир (NFV)

В настоящее время практически вышел из употребления при лечении взрослых. Как приемлемый препарат может применяться в альтернативных схемах АРТ. Назначают в виде таблеток по 250 мг (по 5 таблеток 2 раза в сутки или по 3 таблетки 3 раза в сутки вместе с нежирной пищей). Используют только в небустированном виде. Поскольку NFV менее эффективен в сравнении с другими ИП и ННИОТ, его применяют только при невозможности использования других препаратов и при первой возможности переходят на полноценную схему лечения.

У детей может применяться в виде порошка.

Фосампренавир (FPV)

Применяется как альтернативный препарат. В схемах первого ряда может применяться (предпочтительно в бустированном виде – FPV/r) 1 раз в сутки. В схемах второго ряда применяется только в бустированном виде 2 раза в сутки.

Может применяться независимо от приема пищи и применения антацидов, что позволяет данному препарату иметь свою нишу в ряду пациентов, нуждающихся в назначении ИП.

Применяется в виде таблеток по 700 мг. Без усиления RTV – по 1400 мг 2 раза в сутки; в сочетании с RTV – по 700 мг FPV + 100 мг RTV 2 раза в сутки или по 1400 мг FPV + 100 мг RTV 1 раз в сутки.

У детей может применяться в виде суспензии для приема внутрь.

Ритонавир (RTV или r)

В настоящее время применяется только в сочетании с другими ИП, усиливая их действие, то есть в качестве бустера (в низких дозах). Как самостоятельный АРП (в терапевтических дозах) в настоящее время не используется из-за очень плохой переносимости.

Применяется в дозе по 100 мг 1 или 2 раза в сутки в зависиости от схемы приема основного ИП.

Саквинавир (SQV)

В схемах первого и второго ряда может использоваться как альтернативный препарат. Применяется в виде таблеток по 500 мг только в сочетании с RTV (по 1000 мг SQV + 100 мг RTV 2 раза в сутки или по 2000 мг SQV + 100 мг RTV 1 раз в сутки). Применяется только в сочетании с RTV (в бустированном виде – SQV/r).

Индинавир (IDV)

Может применяться в сочетании с RTV в схемах второго ряда и схемах резерва. Назначают в виде капсул по 400 мг без усиления RTV (по 800 мг каждые 8 ч натощак, запивая 0,5 л жидкости) или в сочетании с RTV в схемах второго ряда (по 800 мг IDV + 100 мг RTV 2 раза в сутки, запивая 0,5 л жидкости).

Вследствие плохой переносимости (появление камней в почках, нарушения углеводного и липидного обмена) используется только при невозможности применения или неэффективности других ИП и практически вышел из употребления.

Типранавир (TPV)

Применяется преимущественно в схемах резерва при развитии резитентности к другим ИП в виде капсул по 250 мг в сочетании с 200 мг RTV 2 раза в сутки во время еды.

Наиболее значимыми побочными эффектами являются головная боль, диспепсические явления. Препарат может значительно повышать уровень холестерина и триглицеридов в крови. Плохая переносимость препарата связана в основном с необходимостью сочетать его с большой дозой RTV.

Антациды могут значимо снизить концентрацию TPV. С осторожностью применяется в сочетании с препаратами, влияющими на свертываемость крови и при указаниях на аллергию к сульфаниламидным препаратам. Не рекомендуется сочетать с препаратами, содержащими эстерогены (часто возникает сыпь); нельзя сочетать с рифампицином и делавирдином.

Противопоказания: гиперчувствительность, умеренная и тяжелая печеночная недостаточность, кровоизлияния в анамнезе, гемофилия и некоторые другие заболевания крови, характеризующиеся нарушениями свертывания.

Плохая переносимость ТPV в основном связана с необходимостью сочетать его с высокой дозой RTV (400 мг в сутки).

Ингибиторы слияния

Энфувиртид (ENF)

Применяют в схемах резерва в виде подкожных инъекций по 90 мкг 2 раза в сутки в сочетании с другими АРП. Возможно применение как приемлемого препарата у пациентов, получающих одновременно АРТ и ПТТ, включающую рифампицина.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир (RAL)

Применяют в таблетках по 400 мг (по 1 таблетке 2 раза в сутки) в схемах первого и второго ряда и в схемах резерва.

В схемах первого ряда может применяться преимущественно у пациентов с непереносимостью или невозможностью применения НИОТ и ИП.

Может применяться в схемах АРТ у больных туберкулезом, получающих ПТТ, включающую рифампицин. При этом RAL назначают в дозе 800 мг 2 раза в сутки.

Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому рекомендуется при лечении пациентов с нейрокогнитивными нарушениями.

Как альтернативный препарат рекомендуется пациентам с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы; пациентам в возрасте старше 50 лет или имеющим нарушения углеводного или липидного обмена; пациентам с уровнем АЛТ (АСТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН.

Может применяться в стандартной дозировке у детей с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг. У детей в возрасте 2–11 лет может применяться в форме жевательных таблеток по 25 мг и 100 мг (рассчитывается по массе тела так, чтобы максимальная суточная доза RAL не превышала 300 мг 2 раза в сутки).

Долутегравир (DTG)

Применяется в дозе 50 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки независимо от приема пищи в схемах первого и второго ряда и в схемах резерва. У пациентов с резистентностью к ИИ (документированной или подозреваемой клинически) рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Обладает более высоким барьером резистентности, чем RAL.

В схемах первого ряда может применяться преимущественно у пациентов с непереносимостью или невозможностью применения НИОТ и ИП.

В схемах первого ряда как альтернативный препарат может применяться у пациентов с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы; у пациентов в возрасте старше 50 лет или с нарушением углеводного или липидного обмена, с непереносимостью или невозможностью применения НИОТ и ИП.

Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому может применяться при лечении пациентов с нейрокогнитивными нарушениями.

Может применяться в схемах АРТ у больных туберкулезом, получающих ПТТ, включающую рифампицин. При этом DTG назначают в дозе 50 мг 2 раза в сутки.

Для DTG не установлено значимых лекарственных взаимодействий с ПППД для лечения ХГС, в связи с чем возможно включение DTG в схемы АРТ у больных, получающих лечение этими препаратами.

Имеются данные о повышении риска психических расстройств и суицидального поведения на фоне приема DTG, что не было отмечено в процессе клинических испытаний препарата. Вопрос требует дальнейшего изучения.

У детей может применяться в стандартной дозировке с 12 лет и с массой тела ≥ 40 кг.

DTG проникает через плацентарный барьер. Контролируемые исследования у беременных не проводились. Данных о влиянии препарата на течение беременности и развитие плода не достаточно. В инструкции по применению препарата указано, что DTG может применяться у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В ходе предварительного анализа результатов исследования, проводимого в Ботсване, было выявлено, что у 4 детей 426 женщин, забеременевших на фоне применения DTG, имелся дефект развития нервной трубки, что составляет 0,9%, в то время как среди женщин, получавших на момент зачатия другие АРП, частота развития этого дефекта составляет 0,1%. Формирование нервной трубки у плода происходит в течение первых 4 нед. беременности, поэтому прием DTG в этот период признан потенциально опасным.

В связи с этим рекомендуется:

• женщинам детородного возраста, особенно не исключающим возможность беременности на фоне АРТ, применять препараты с доказанной безопасностью для беременной и плода. Назначение DTG таким женщинам не рекомендуется;
• если такие препараты не могут использоваться у конкретной женщины, в качестве альтернативы возможно применение DTG при условии использования эффективных мер контрацепции;
• беременным, уже принимающим DTG, рекомендуется не прекращать АРТ. Вопрос о конкретной схеме терапии и возможности применении у них DTG решается в индивидуальном порядке, с учетом мнения женщины. При сроке беременности более 1 мес. целесообразно продолжить ранее назначенное лечение, при меньшем сроке – заменить DTG на препарат с доказанной безопасностью для беременной и плода.

Блокаторы CCR5-рецепторов

Маравирок (Maraviroc, MVC)

Блокатор CCR5-рецепторов, представляющий возможность лечения пациентов с множественной резистентностью, поэтому назначается в составе резервных схем.

Перед назначением MVC следует выполнить анализ на тропизм вируса и убедиться в том, что у пациента вся популяция вируса состоит из R5-тропных штаммов.

Применяется в стандартной дозе 300 мг 2 раза в сутки независимо от приема пищи.

Требуется коррекция дозы при одновременном применении с препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент 3А4 системы цитохрома Р450:

• все ИП, за исключением TPV/r, увеличивают концентрацию MVC, что требует снижения его дозы до 150 мг 2 раза в сутки;
• EFV и ETR снижают концентрацию MVC что требует увеличения его дозы до 600 мг 2 раза в сутки.

Снижение дозы MVС до 150 мг 2 раза в сутки требуется также при применении кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, нефазодона, телитромицина, BOC, TPV.

Увеличение дозы MVC до 600 мг 2 раза в сутки требуется также при применении рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина.

Требуется осторожность при применении препарата у пациентов с гепатитами В или С.

Применять с осторожностью при почечной и печеночной недостаточности.

Увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда. В высоких дозах может снижать артериальное давление.

С осторожностью применяется при сердечно-сосудистых заболеваниях (в том числе, при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда в анамнезе, ортостатичекой гипотензии в анамнезе), а также при приеме гипотензивных препаратов.

Комбинированные препараты (фиксированные комбинации доз)

Фиксированные комбинации доз нуклеозидной основы

Абакавир/зидовудин/ламивудин (ABC/ZDV/3TC)

Комбинированный препарат, содержащий в одной лекарственной форме 3 НИОТ – АВС (300 мг), ZDV (300 мг), и 3TC (150 мг). Поскольку такое сочетание уступает по эффективности стандартной комбинации ННИОТ или ИП + 2 НИОТ, ABC/ZDV/3TC как самостоятельную схему лечения, используют только в тех случаях, когда применение ННИОТ или ИП невозможно (например, при лечении больных туберкулезом, получающих рифампицин, которые имеют противопоказания или не переносят EFV и NVP). При первой возможности рекомендуется перевести пациента на полноценную схему АРТ.

Поскольку препарат содержит АВС, следует информировать пациента о возможности развития угрожающей жизни реакции гиперчувствительности на АВС, ее проявлениях и действиях при ее возникновении. Перед назначением препаратов, содержащих АВС, рекомендуется провести тест на наличие генетической предрасположенности к реакции гиперчувствительности к АВС (определение гена HLA B*5701) и назначать препарат только при получении отрицательного результата этого теста.

В схемах второго ряда может применяться в сочетании с третьим препаратом в качестве нуклеозидной основы.

Принимается по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Абакавир/ламивудин (ABC/3TC)

Комбинированный препарат, содержащий в одной лекарственной форме 2 НИОТ – АВС (600 мг) и 3ТС (300 мг).

Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав АВС/3ТС.

Принимается по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Зидовудин/ламивудин (ZDV/3ТС)

Комбинированный препарат, содержащий в одной лекарственной форме 2 НИОТ – ZDV (300 мг) и 3ТС. (150 мг,)

Принимается по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав ZDV/3ТС.

Тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC)

Таблетка содержит 300 мг TDF и 200 мг FTC. Стандартная доза – 1 таблетка в сутки вне зависимости от приема пищи.

Побочные действия те же, что у TDF и FTC.

Оба препарата, входящие в состав TDF/FTC, эффективны в отношении ВГB. TDF/FTC является единственным в России препаратом, в инструкции по применению которого указана возможность использования в целях ДКП ВИЧ-инфекции.

Фосфазид/ламивудин (Ф-АЗТ/3ТС)

Комбинированный препарат, содержащий в одной лекарственной форме 2 НИОТ – Ф-АЗТ (300 мг) и 3ТС (150 мг).

Принимается по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав Ф-АЗТ/3ТС.

Фиксированные комбинации доз, содержащие препараты разных групп

Могут использоваться в качестве полноценной схемы АРТ по принципу «вся схема в одной таблетке» и обеспечивают наиболее полное соблюдение режима лечения, что является основой его эффективности.

Невирапин/зидовудин/ламивудин (NVP/ZDV/3TC)

Комбинированный препарат, включающий ННИОТ и 2 НИОТ, то есть полную схему АРТ.

Включает в себя: NVP – 200 мг, ZDV – 300 мг, 3TC – 150 мг.

Принимается по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав NVP/ZDV/3TC. Входящий в состав препарата 3TC эффективен в отношении ВГB.

Рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (RPV/TDF/FTC)

Комбинированный препарат, включающий ННИОТ и 2 НИОТ, то есть полную схему АРТ.

Таблетка содержит 25 мг RPV, 300 мг TDF и 200 мг FTC.

Стандартная доза – 1 таблетка в сутки.

Побочные действия и ограничения к приему те же, что у RPV, TDF и FTC. Входящие в состав препарата TDF и FTC эффективны в отношении ВГB.

Эфавиренз/тенофовир/эмтрицитабин (EFV/TDF/FTC)

Комбинированный препарат, включающий ННИОТ и 2 НИОТ, то есть полную схему АРТ.

Включает в себя: EFV – 600 мг, TDF – 245 мг, FTC – 200 мг.

Принимается по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Показания и противопоказания к применению соответствуют таковым у препаратов, входящих в состав EFV/ZDV/FTC/. Входящие в состав препарата TDF и FTC эффективны в отношении ВГB.