Лечение вторичных заболеваний необходимо сочетать с АРТ, сроки присоединения которой к лечению вторичного заболевания определяются в зависимости от тяжести и этиологии этих заболеваний.

6.1. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией

6.1.1. Диагностика туберкулеза

Подход к диагностике туберкулеза у лиц, инфицированных ВИЧ (взрослых и детей), существенным образом не отличается от такового у неинфицированных. Однако эффективность его у больных ВИЧ-инфекцией может быть ограничена по следующим причинам:

• клинические проявления, схожие с проявлениями туберкулеза легких, могут быть связаны с другими вторичными заболеваниями и, следовательно, менее специфичны для туберкулеза, чем у лиц с ВИЧ-негативным статусом;
• у ВИЧ-инфицированных лиц значительно чаще, чем у ВИЧ-негативных заболевания лёгких могут быть обусловлены несколькими причинами, что может маскировать ответ на ПТТ;
• у больных ВИЧ-инфекцией рентгенологические изменения в легких при туберкулезе могут быть схожи с другими вторичными и оппортунистическими заболеваниями, что затрудняет интерпретацию скиалогической картины специалистами лучевой диагностики;
• особенно затруднена диагностика ВИЧ-инфекции у больных с выраженным иммунодефицитом (количество CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл): из-за сниженной реактивности характерные для туберкулеза рентгенологические изменения в легких могут отсутствовать; иммунологические кожные пробы могут быть ложноотрицательными. Кроме того, туберкулез у этих пациентов часто носит генерализованный характер с одновременным поражением нескольких систем и органов.

Выявление лиц с клинико-рентгенологическими признаками, позволяющими заподозрить туберкулез, осуществляется тремя способами:

• активный скрининг путем опроса с целью выявления 4 клинических симптомов (приоритетное направление в выявлении туберкулеза у людей, живущих с ВИЧ): кашель, лихорадка, ночная потливость и потеря массы тела. Скрининговый опрос должен проводиться при каждом обращении пациента за медицинской помощью в любое медицинское учреждение. При наличии хотя бы одного из этих симптомов больной должен быть проконсультирован фтизиатром. При отсутствии названных клинических симптомов наличие туберкулеза у больного ВИЧ-инфекцией с иммуносупрессией маловероятно;
• при проведении планового флюорографического обследования у взрослых и массовой туберкулинодиагностики у детей. Больные ВИЧ-инфекцией являются группой риска по туберкулезу, поэтому подросткам и взрослым показано проведение флюорографического обследования, а детям – туберкулинодиагностики 2 раза в год;
• при обращении за медицинской помощью в учреждения первичной медико-санитарной помощи (ПМСП).

При подозрении на туберкулез алгоритм этиологической диагностики в учреждениях ПМСП должен включать:

• 3-кратное исследование мокроты на наличие кислотоустойчивых МБТ методом простой микроскопии и как минимум однократное исследование мокроты молекулярно-генетическими методами для детекции ДНК МБТ;
• при подозрении на туберкулез внелегочной локализации – исследование биологического материала (ликвора, пунктата, экссудата, отделяемого свищей, мочи и др.) из предполагаемого очага туберкулеза на кислотоустойчивые МБТ методами микроскопии и молекулярно-генетическое исследование для детекции ДНК МБТ.

Алгоритм этиологической диагностики противотуберкулезной службы должен включать:

• микроскопию (минимум из 2 проб) и посев мокроты на жидкие питательные среды (из 2 проб) для выявления МБТ; молекулярно-генетическое исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину; идентификация культуры, выросшей на питательных средах; определение чувствительности МБТ к ПТП;
• при подозрении на туберкулез внелегочной локализации – микроскопию и посев иного диагностического материала (ликвора, экссудата, отделяемого из свища, асцитической жидкости, мочи и др.) на жидкие питательные среды для выявления МБТ при каждом заборе материала до установления диагноза; молекулярно-генетическое исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину; идентификацию культуры МБТ, выросшей на питательных средах; определение чувствительности МБТ к ПТП.

6.1.2. Лечение туберкулеза

Химиотерапию туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией следует начать в максимально ранние сроки после установления диагноза. Эмпирическое назначение ПТП при подозрении на туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией оправдано в случае тяжелого состояния пациента.

Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарст­венной устойчивости возбудителя:

• I – при лекарственной чувствительности МБТ;
• II – при монорезистентности к изониазиду или полирезистентности;
• III – при эмпирическом назначении ПТТ;
• IV – при множественной лекарственной устойчивости МБТ;
• V – при широкой лекарственной устойчивости МБТ.

Более подробная информация о диагностике и лечении туберкулеза у людей, живущих с ВИЧ, представлена в Приказе Минздрава России от 29.12.2014 № 951 «Об утверждении методических рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания» и Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией (2014).

6.2. Микобактериоз (МАС-инфекция) у больных ВИЧ-инфекцией

Наиболее частой этиологической причиной МАС-инфекции у больных ВИЧ-инфекцией является Mycobacterium avium intracellulare [другое название – Mycobacterium avium complex (МАС)]. По частоте вызываемых инфекций этот вид далеко опережает все остальные нетуберкулезные микобактерии (НТМБ), вызывая заболевания более чем у 95% больных ВИЧ-инфекцией. МАС-инфекция является истинно оппортунистическим заболеванием и развивается при тяжелом иммунодефиците (наиболее часто – при количестве CD4+-лимфоцитов < 50 клеток/мкл). Лечение и наблюдение больных ВИЧ-инфекцией с МАС-инфекцией осуществляет врач-инфекционист.

6.2.1. Диагностика МАС-инфекции

Диагноз МАС-инфекции устанавливается на основании определенных клинических и микробиологических критериев.

Клинические критерии:

• наличие клинических и лабораторных симптомов МАС-инфекции (респираторная симптоматика, болевой абдоминальный синдром, кишечная диспепсия, анемия, цитопения);
• наличие изменений в легких, внутригрудных и мезентеральных лимфатических узлах, выявленных при лучевом исследовании.

Микробиологические критерии:

• 2 и более положительных посева мокроты на НТМБ из разных проб;
• 1 положительный посев на НТМБ из бронхоальвеолярного лаважа или из стерильной в норме биологической жидкости/ткани (ликвор, операционно-биопсийный материал, синовиальная жидкость);
• гистопатологические изменения в ткани, характерные для микобактериоза, при положительном посеве ткани на НТМБ.

Обнаружение микобактерий в кале, мокроте или бронхоальвеолярном лаваже при отсутствии клинической симптоматики может свидетельствовать только о колонизации слизистых оболочек. Терапию в таких случаях назначать нецелесообразно.

6.2.2. Лечение МАС-инфекции

Лечение МАС-инфекции – длительное, поликомпонентное и состоит из комбинации антибиотиков и ПТП. Спектр ПТП ограничен из-за природной устойчивости НТМБ к большинству из них. Наиболее эффективной группой антибактериальных препаратов в отношении подавления МАС являются макролиды (кларитромицин или азитромицин). Однако на территории РФ азитромицин не зарегистрирован в качестве препарата для лечения МАС-инфекции.

Эмпирическая терапия МАС-инфекции включает кларитромицин (AI) в сочетании с этамбутолом (AI) и рифабутином (CI). Длительность терапии – не менее 12 мес. (АII).

При непереносимости кларитромицина или серьезных лекарственных взаимодействиях его с антиретровирусными препаратами можно назначать азитромицин (по решению врачебной комиссии), который меньше влияет на систему цитохрома P450 (табл. 1).

Курс лечения МАС-инфекции состоит из 2 фаз-этапов: индукционной терапии и поддерживающей терапии.

Лечение МАС-инфекции у взрослых больных ВИЧ-инфекцией проводится по следующей схеме.

Индукционная терапия. Длительность ее должна составлять не менее 2 мес.

Приоритетная схема: кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + этамбутол 15–20 мг/кг 1 раз в сутки + рифабутин 5 мг/кг 1 раз в сутки.

Альтернативная схема (может назначаться по решению врачебной комиссии): азитромицин 500 мг 1 раз в сутки + этамбутол 15–20 мг/кг 1 раз в сутки + рифабутин 5 мг/кг 1 раз в сутки.

При тяжелой генерализованной МАС-инфекции оправдано назначение четвертого препарата (аминогликозида или респираторного фторхинолона) к основной схеме лечения (CIII). В качестве резервных препаратов применяют амикацин (15 мг/кг в сутки внутримышечно или внутривенно), фторхинолоны (левофлоксацин 500–1000 мг 1 раз в сутки или моки­флоксацин 400 мг в сутки).­

Поддерживающая терапия. Как для основного режима, но без рифабутина.

Критерии прекращения терапии:

отсутствие клинических признаков прогрессирования MAC-инфекции;

+

количество CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/мкл на фоне АРТ в течение 6 мес.

6.3. Пневмоцистная пневмония у больных ВИЧ-инфекцией

Возбудитель – Pneumocystis jiroveci (прежнее название Pneumocystis carinii).

Основной клинический синдром – поражение легких с явлениями дыхательной недостаточности различной степени выраженности.

6.3.1. Диагностика пневмоцистной пневмонии

Диагноз основывается на клинической картине заболевания (длительный период нарастающей одышки с развитием выраженных нарушений дыхания), рентгенологических данных (двусторонняя интерстициальная пневмония). Вспомогательное диагностическое значение имеют повышение активности ЛДГ, снижение рО2 крови, высокие показатели СОЭ. При подозрении на пневмоцистную пневмонию лечение следует начинать немедленно. Существенное улучшение клинического состояния больного на фоне этиотропной терапии – важный диагностический критерий пневмоцистной этиологии легочной патологии.

6.3.2. Лечение пневмоцистной пневмонии

Проводится в условиях стационара.

Схемы медикаментозного лечения:

ко-тримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП-СМК)] назначают из расчета по триметоприму: 15–20 мг/кг в сутки. Суточная доза принимается за 3–4 приема перорально или внутривенно капельно в течение 21 дня. То есть пациент весом 60 кг должен получить в сутки от 12 до 15 таблеток ТМП-СМК в дозе 80/400 мг или в 2 раза меньшее число таблеток ТМП-СМК 160/800 мг, а пациент весом 70 кг – от 13 до 18 таблеток ТМП-СМК в дозе 80/400 мг или в 2 раза меньшее число таблеток ТМП-СМК 160/800 мг.

Альтернативные режимы при легком течении заболевания:

• дапсон 100 мг 1 раз в сутки внутрь + триметоприм 5 мг/кг 3 раза в сутки перорально в течение 21 дня;
• клиндамицин 600–900 мг каждые 6–8 ч внутривенно капельно или 300–450 мг каждые 6 ч внутрь + примахин 15–30 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 21 дня.

При среднетяжелом и тяжелом течении пневмонии (рО2 < 70 мм рт. ст.) показано назначение кортикостероидов: преднизолон 1 мг/кг 2 раза в сутки в течение 5–10 дней или 40 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем по 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, далее по 20 мг в сутки до конца курса лечения продолжительностью 21 день.

У больных с количеством CD4+-лимфоцитов < 50 клеток/мкл при наличии ДНК ЦМВ в крови в связи с высокой вероятностью развития манифестной ЦМВ-инфекции возможно сокращение продолжительности введения глюкокортикоидов на фоне выраженного эффекта проводимой этиотропной терапии.

После завершения интенсивной фазы лечения проводится поддерживающая терапия (химиопрофилактика рецидивов) по одной из следующих схем:

• ТМП-СМК в дозе 80/400 мг 1 раз в сутки или 160/800 мг 1 раз в сутки ежедневно;
• ТМП-СМК в дозе 160/800 мг 1 раз в сутки 3 раза в неделю;
• дапсон 100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно.

Химиопрофилактику рецидивов пневмоцистной пневмонии прекращают при повышении количества CD4+-лимфоцитов на фоне АРТ > 200 клеток/мкл в течение 3 мес. и неопределяемой ВН в течение 3 мес.

6.4. Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией

Возбудитель – Toxoplasma gondii – обнаруживают у подавляющего большинства здоровых людей. В большинстве случаев клинические формы токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией развиваются при количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл, реже – от 100 до 200 клеток/мкл. Основная форма заболевания – церебральный токсоплазмоз, который является самой частой причиной поражения головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией. При генерализованном процессе токсоплазмоз может протекать с поражением глаз (хориретинит), легких, миокарда, лимфатических узлов, костного мозга, печени.

Наличие очаговой неврологической симптоматики в сочетании с признаками энцефалопатии и симптомами интоксикации, а у ряда пациентов – с эпиприступами, выраженной заторможенностью, сонливостью с наибольшей вероятностью свидетельствует о наличии токсоплазмоза головного мозга.

Следует отметить, что примерно у 50% больных головная боль может отсутствовать, а у 20% болезнь может начинаться остро по типу острого нарушения мозгового кровообращения.

В спинномозговой жидкости (СМЖ) более чем у половины больных изменения не регистрируются, у остальных отмечается двузначный цитоз, лимфоцитарный состав, в 75% случаев – повышение уровня белка до 2 г/л.

6.4.1. Диагностика токсоплазмоза

Диагноз основывается на клинических симптомах (признаки церебральной патологии), данных МРТ головного мозга [наличие в крови специфических IgG в высоких и средних титрах, наличие очагов в головном мозге округлой формы с перифокальным отеком (накопление контраста по периферии)], результатах лабораторных исследований [наличие в сыворотке крови специфического IgG в высоких и средних титрах, наличие ДНК T. gondii (чувствительность – 30–40%, специфичность – 100%)]; отчетливой положительной динамике состояния больного на фоне проведения этиотропной терапии.

При наличии у больного клинических признаков поражения ЦНС следует незамедлительно начать этиотропную терапию токсоплазмоза как наиболее вероятной причины церебральной патологии у больных ВИЧ-инфекцией. В дальнейшем диагноз подтверждается инструментальными и лабораторными исследованиями.

6.4.2. Лечение токсоплазмоза

Проводится в условиях стационара.

Схемы медикаментозного лечения:

• пириметамин 200 мг однократно в 1-й день, далее 50 мг в сутки внутрь (при массе тела < 60 кг) или 75 мг в сутки внутрь (при массе тела 60 кг и более) + лейковорин 10–20 мг в сутки внутрь + сульфадиазин 1000 мг в сутки внутрь (при массе тела < 60 кг) или 1500 мг в сутки (при массе тела 60 кг и более) в течение не менее 6 нед.;
• фансидар (пириметамин 25 мг/сульфадоксин 500 мг) из расчета 200 мг пириметамина (8 таблеток однократно) в 1-й день, затем 50–75 мг в сутки внутрь или внутривенно + лейковорин 10–20 мг в сутки внутрь в течение не менее 6 нед.;
• ТМП-СМК назначают из расчета по триметоприму: 10 мг/кг/сут внутривенно или внутрь в 2 приема. То есть пациент весом 60 кг должен получить в сутки 8 таблеток ТМП-СМК в дозе 80/400 мг или в 2 раза меньшее число таблеток ТМП-СМК 160/800 мг, а пациент весом 70 кг – 9 таблеток ТМП-СМК в дозе 80/400 мг или в 2 раза меньшее число таблеток ТМП-СМК 160/800 мг.

После завершения интенсивной фазы лечения проводится поддерживающая терапия (химиопрофилактика рецидивов) по одной из следующих схем:

• пириметамин 25–50 мг в сутки внутрь + сульфадиазин 2–4 г в сутки внутрь (разделить на 2–4 приема) + лейковорин 10–20 мг в сутки внутрь;
• ТМП-СМК 80/400 мг по 2 таблетки 2 раза в сутки.

Химиопрофилактику рецидивов прекращают при увеличении количества CD4+-лимфоцитов > 200 клеток/мкл и неопределяемой ВН, сохраняющихся в течение не менее 6 мес. (если на МРТ нет отрицательной динамики).

6.5. Кандидозная инфекция у больных ВИЧ-инфекцией

Возбудители – Candida albicans (в большинстве случаев), Candida crusei, Candida glabrata.

Кандидоз – наиболее раннее проявление вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией при начальном снижении параметров иммунитета. При этом развиваются поверхностные поражения (кожа и ее придатки, слизистые оболочки полости рта или гениталий).

Кандидозное поражение пищевода – ранний признак выраженного иммунодефицита. При низком количестве CD4+-лимфоцитов возможно развитие висцеральных поражений, в том числе грибковой пневмонии, бронхита, менингоэнцефалита.

6.5.1. Диагностика кандидозной инфекции

Кандидоз полости рта и глотки диагностируют на основании внешнего вида очагов. Диагноз подтверждают микроскопическим исследованием материала, полученного с помощью соскоба с пораженных участков. При других локализациях кандидоза диагноз устанавливают на основании клинической картины заболевания, положительного эффекта эмпирической терапии флюконазолом, результатов гистологического исследования биоптатов, наличия в биологических материалах ДНК грибов рода Candida в высокой концентрации. Проведение ЭГДС с биопсией очагов поражения показано при сохранении жалоб на фоне эмпирической терапии с целью дифференциальной диагностики устойчивого к флюконазолу кандидозного эзофагита с цитомегаловирусным или герпетическим эзофагитом.

6.5.2. Лечение кандидозной инфекции

6.5.2.1. Лечение кандидозного стоматита, фарингита

Основной режим:

флуконазол 200 мг внутрь 1 раз в первый день лечения, далее –100 мг в сутки.

Длительность лечения – 7–14 дней.

Альтернативные режимы.

При неэффективности основной схемы лечения (устойчивость возбудителя к флюконазолу, выявление штаммов Candida, не относящихся к C. аlbicans):

• итраконазол 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки или в виде суспензии для приема внутрь 10 мл (1 мл = 10 мг) 2 раза в сутки;
• позаконазол в виде суспензии для приема внутрь 100–400 мг 2 раза в сутки в первые 1–3 дня лечения, далее – 100–400 мг в сутки;
• вориконазол 200 мг внутрь или внутривенно 2 раза в сутки;
• каспофунгин 50 мг в сутки внутривенно;
• микафунгин 150 мг в сутки внутривенно;
• амфотерицин В 0,3 мг/кг/сут внутривенно капельно (только при лечении микозов, устойчивых сразу к нескольким азолам).

Длительность лечения – 7–14 дней.

На фоне АРТ и восстановления иммунной системы рецидивы кандидозной инфекции прекращаются. Вторичная профилактика не обязательна на фоне АРТ и при количестве CD4+-лимфоцитов > 200 клеток/мкл. При необходимости назначают флюконазол 100–200 мг внутрь ежедневно или 200 мг 3 раза в неделю. При устойчивости к флюконазолу применяют интраконазол в растворе для приема внутрь 100–200 мг в сутки натощак.

6.5.2.2. Лечение кандидозного эзофагита, бронхита, пневмонии

Основной режим:

флуконазол 400 мг внутрь 1 раз в первый день лечения, далее – 200 мг в сутки.

Длительность лечения – 14–21 день.

Альтернативные режимы.

В случае сохранения симптомов эзофагита более недели рекомендуется взять соскоб со слизистой оболочки (исключить ВПГ- или ЦМВ-эзофагит) и повторить недельный курс флюконазола с более высокой дозой – 800 мг в сутки. Если неэффективен повторный курс флюконазола или выявлены штаммы Candida, не относящиеся к виду C. albicans, назначают итраконазол. Целесообразно проведение диагностической бронхоскопии с исследованием бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) и биоптатов бронхов на количественное определение C. albicans, C. glabrata и C. krusei.

Схемы терапии:

• итраконазол 100–200 мг 2 раза в сутки в таблетках или в виде суспензии для приема внутрь 10–20 мл (1 мл = 10 мг) 2 раза в сутки;
• позаконазол в виде суспензии для приема внутрь 400 мг 2 раза в сутки в первые 3 дня лечения, далее – 400 мг в сутки;
• вориконазол 200 мг внутрь или внутривенно 2 раза в сутки;
• каспофунгин 50 мг внутривенно 1 раз в сутки;
• микафунгин 150 мг внутривенно 1 раз в сутки;
• амфотерицин В в дозе 0,3–0,7 мг/кг/сут внутривенно капельно;
• амфотерицин В липосомальный 4 мг/кг/сут внутривенно капельно в течение 14 дней.

Длительность лечения – 14–21 день.

Лечение проводят до исчезновения клинической симптоматики и эндоскопической картины кандидоза, исчезновения вегетативных форм гриба в биоптате или соскобах, взятых со слизистой оболочки пищевода, но не менее 14 дней. При невозможности проведения контрольной эндоскопии – не менее 21 дня. Больным с нарушением глотания препараты вводят парентерально.

Показано назначение АРТ. При рецидивирующем течении кандидозного эзофагита применяют флуконазол.

Поддерживающая терапия, основной режим:

флуконазол 100–200 мг в сутки внутрь или 200 мг 3 раза в неделю до повышения количества CD4+-лимфоцитов > 200 клеток/мкл.

6.5.2.3. Лечение кандидозного вульвовагинита

Основные режимы:

• флуконазол 150 мг однократно;
• итраконазол 200 мг 2 раза в сутки 1 день.

Альтернативные режимы (при легком течении):

• миконазол – вагинальные свечи по 200 мг в течение 3 дней или 2% крем в течение 7 дней;
• клотримазол – 1% крем в течение 7–14 дней или таблетки 100 мг в сутки внутрь в течение 7 дней, или 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, или 500 мг однократно.
• бутоконазол 2% 5 г интравагинально однократно.

При рецидивах более 4 раз в год рекомендована поддерживающая терапия:

флуконазол 150 мг внутрь 1 раз в неделю в течение 6 мес.

6.5.2.4. Лечение генерализованного кандидоза, кандидозного менингита

Генерализованный кандидоз (без менингита).

Основной режим:

• анидулафунгин внутривенно 200 мг в первый день, затем по 100 мг в сутки

или

• каспофунгин внутривенно 70 мг в первый день, затем 50 мг в сутки,

или

• микафунгин внутривенно 100 мг в сутки.

Интенсивный курс – не менее 14 сут. после исчезновения клинической симптоматики и последнего выделения гриба в посеве крови.

Затем – флуконазол 400 мг в сутки внутрь в течение 8–10 нед.

Альтернативные режимы:

амфотерицин B (липидный комплекс) 0,5 мг/кг в сутки; вориконазол внутривенно12 мг/кг; флуконазол внутривенно 12 мг/кг в первый день, затем 6 мг/кг в сутки.

При лечении кандидозного менингита предпочтительными препаратами являются вориконазол и флуконазол, которые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер.

Поддерживающая терапия до появления ВААРТ проводилась пожизненно. В настоящее время вопрос о ее прекращении может решаться в индивидуальном порядке (С2).

Основной режим:

• флуконазол 200 мг в сутки внутрь.

Альтернативные режимы:

амфотерицин В по 0,6–1 мг/кг 1–3 раза в неделю; флуконазол – возможно увеличение дозы до 400 мг в сутки внутрь; итраконазол по 200 мг 2 раза в сутки внутрь.

6.6. Криптококкоз у больных ВИЧ-инфекцией

Криптококкоз – заболевание, вызванное грибком Criptococcus neoformans, – чаще протекает в форме менингита (менингоэнцефалита), реже развиваются пневмония, поражения других органов (кожа, кости, почки, надпочечники, лимфатические узлы) и генерализованная инфекция. Криптококковую пневмонию диагностируют приблизительно у 50% больных ВИЧ-инфекцией с криптококковым менингитом. Криптококковая инфекция и туберкулез – самые частые причины менингита у больных ВИЧ-инфекцией. У большинства заболевших количество CD4+-лимфоцитов в крови < 50 клеток/мкл.

6.6.1. Диагностика криптококкоза

Диагноз криптококкового менингита основывается на клинической картине заболевания (менингит, менингоэнцефалит), данных состава СМЖ, наличии возбудителя (при микроскопии). По клинической картине криптококковый менингит сходен с туберкулезным менингитом. Типично постепенное нарастание головной боли, развитие очаговой симптоматики, нарушения сознания, психические расстройства. Классические менингеальные симптомы при этом могут быть слабо выражены. Картина ликвора также сходна с таковой при туберкулезном менингите (трехзначный цитоз с преобладанием лимфоцитов, снижение уровня сахара).

Наиболее достоверным методом лабораторной диагностики криптококкоза является обнаружение возбудителя при микроскопии в СМЖ, крови или других субстратах или высев из них культуры возбудителя. Криптоккок не является нормальным представителем микрофлоры человека, поэтому его обнаружение является безусловным признаком заболевания. Можно использовать определение антигена криптококка в ликворе, крови, БАЛЖ. Чувствительность и специфичность этого метода превышает 90%, однако это исследование может давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Диагностическая ценность определения ДНК Сr. neoformаns до конца не ясна.

6.6.2. Лечение криптококкоза

Во избежание развития угрожающего жизни синдрома восстановления иммунитета при криптококковом менингите АРТ назначают только после существенного улучшения состояния больного, не ранее чем через 2 нед. (как правило, через 5 нед.) от начала лечения криптококкового менингита.

Индукционная терапия. Основные режимы:

• амфотерицин B по 0,7–1,0 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно капельно + флуцитозин 25 мг/кг 4 раза в сутки + флуконазол 200 мг 2 раза в сутки;
• амфотерицин В липосомальный (амбизом) 3–4 мг/кг в сутки внутривенно капельно + флуцитозин 25 мг/кг 4 раза в сутки.

Длительность индукционной терапии – 4–6 нед. и более. Перед переходом к консолидирующей терапии следует получить отрицательный результат посевов СМЖ или ПЦР на Сr. neoformаns.

Консолидирующая терапия:

• флуконазол 400 мг в сутки (основной режим);
• итраконазол по 200 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки (альтернативный режим).

Длительность консолидирующей терапии – 8–10 нед.

Поддерживающая терапия:

флуконазол 200 мг в сутки внутрь (основной режим).

Длительность – до полного исчезновения клинических симптомов при стабильном повышении количества CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/мкл и неопределяемой ВН в течение 3 мес. на фоне противогрибковой терапии.

Общая длительность противогрибковой терапии должна составлять не менее 1 года.

Альтернативные режимы индукционной терапии:

• амфотерицин B по 0,7 мг/кг + флуконазол 800–1200 мг в сутки в течение 2 нед., далее флуконазол 800 мг в сутки в течение 8 нед.;
• флуконазол 1200 мг в сутки внутрь + флуцитозин 25 мг/кг 4 раза в сутки в течение 6 нед.;
• итраконазол 200 мг 3 раза в сутки внутрь в течение 3 дней, затем 200 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 10–12 нед.

Проведение этиотропной терапии криптококкового менингита (менингоэнцефалита) необходимо сочетать с терапией, препятствующей развитию отека головного мозга. Отсутствие адекватных лечебных мер по снижению внутричерепного давления – наиболее частая и наиболее опасная ошибка в лечении криптококкового менингита. Возможно уменьшение давления с помощью люмбальной пунк­ции (при отсутствии объемных образований в головном мозге).

6.6.2.1. Лечение криптококковой инфекции без развития менингита

К этой группе относятся поражение легких; диссеминированная инфекция; наличие антигена или ДНК криптококка в крови, БАЛЖ и других биоматериалах.

Основной режим (при легкой или умеренной тяжести заболевания):

флуконазол 400 мг в сутки внутрь в течение 6–12 мес.

При тяжелом течении заболевания или наличии криптококка в крови лечение проводят как при поражении ЦНС.

6.7. Герпетические инфекции у больных ВИЧ-инфекцией

Герпесвирусы объединены в семейство Herpesviridae, включающее 8 представителей, патогенных для человека: Herpes simplex type 1 (вирус простого герпеса 1-го типа – ВПГ-1), Herpes simplex type 2 (вирус простого герпеса 2-го типа – ВПГ-2), Varicella zoster virus, Human herpes virus type 3 (вирус ветряной оспы – ВВЗ), Epstein-Barr virus, Human herpes virus type 4 (вирус Эпштейна–Барр – ВЭБ), Cytomegalovirus, Human herpes virus type 5 (цитомегаловирус – ЦМВ), Human herpes virus type 6 (вирус герпеса человека 6-го типа – ВГЧ-6), Human herpes virus type 7 (вирус герпеса человека 7-го типа – ВГЧ-7), Human herpes virus type 8, Kaposi,s sarcoma associated herpesvirus (вирус герпеса человека 8-го типа или герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши – ВГЧ-8).

6.7.1. Заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2)

Поражения кожи и слизистых оболочек являются наиболее частыми клиническими проявлениями ВПГ-1-инфекции. При снижении количества CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл высыпания более длительны и глубоки; часто развиваются везикуло-эрозивный или язвенно-некротический стоматит, гингивостоматит. ВПГ-1 – причина офтальмогерпеса, протекающего в форме кератита или кератоиридоциклита, реже – увеита. В 3–10% случаев причиной поражения пищевода является ВПГ-1. Характерны выраженные дисфагия, одинофагия, четко очерченные мелкие множественные язвенные дефекты в проксимальном отделе пищевода. Герпетическую пневмонию диагностируют в 2–5% случаев поражения легких у больных на стадии СПИДа. Частота герпетического энцефалита среди поражений ЦНС при ВИЧ-инфекции составляет 1–3%. Заболевание нередко протекает атипично и вариабельно: подострое начало, медленное прогрессирование с появлением головной боли, слабости, сонливости, нарастанием менингиальных симптомов. Отмечают очаговые нарушения, локальные эпиприступы, постепенное изменение личности. В СМЖ – умеренное повышение уровня белка (0,3–2,5 г/л), лимфоцитарный плеоцитоз (20–300 клеток).

Герпетическая инфекция, протекающая с поражением внутренних органов и/или ЦНС, является СПИД-индикаторными заболеванием и служит основанием для постановки диагноза «ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний 4В (СПИД)».

Основной клинической формой ВПГ-2-инфекции является генитальный герпес. С ВПГ-2 связана патология урогенитального тракта (уретрит, цистит, цервицит, вагинит, эндометрит), перианальные поражения (перианальные язвы и трещины), проктит, асептический менингит, радикуломиелопатия, миелит. Генитальный герпес у ВИЧ-инфицированной беременной может быть причиной неонатального герпеса у ребенка.

6.7.1.1. Диагностика манифестных форм инфекций, вызываемых ВПГ-1 и ВПГ-2

Клинические формы заболеваний, требующие лабораторного подтверждения диагноза:

• дифференциальный диагноз зостриформного простого герпеса с опоясывающим лишаем и контактным дерматитом;
• обширные кожные поражения (при подозрении на опоясывающий лишай в содержимом везикул с частотой до 10% случаев выявляют не ВВЗ, а ВПГ);
• атипичная форма заболевания: отсутствие болей, ограниченная область поражения (например, крестцовая область), отсутствие везикул, веррукозные узелки;
• поражение ЦНС (энцефалит, миелит);
• висцеральные поражения (бронхит, пневмония, эзофагит, гастрит, гепатит);
• глазная патология (увеит, кератит, ретинит, ретинальный некроз);
• активная инфекция у беременных (выявление бессимптомного носительства ВПГ);
• врожденная инфекция.

Серологическая диагностика малоинформативна.

Подтверждением герпетической природы заболевания является выявление ДНК ВПГ-1,2. Лабораторному исследованию на наличие ДНК ВПГ (ПЦР) подвергают биоматериалы в зависимости от локализации поражения, а также содержимое афт, везикул, язвенных дефектов на коже, БАЛЖ, биопсийный материал, ликвор. Исследование крови на наличие ДНК ВПГ у взрослых больных нецелесообразно.

6.7.1.2. Лечение первичной ВПГ-инфекции

Течение легкой или средней степени тяжести:

• ацикловир 400 мг 3 раза в сутки внутрь;
• фамцикловир 500 мг 2–3 раза в сутки внутрь;
• валацикловир 1 г 2 раза в сутки внутрь.

Длительность приема препаратов – 7–14 дней.

Тяжелое течение:

• ацикловир 5–10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч не менее 7–10 дней;
• ацикловир 5–10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч до начала регресса поражений, далее терапию продолжить ацикловиром внутрь 400 мг 3–5 раз в сутки или фамцикловиром 500 мг 2 раза в сутки, или валацикловиром 1 г 2 раза в сутки до полного излечения поражений.

Лечение рецидивов герпетической инфекции:

• ацикловир 400 мг 3 раза в сутки внутрь;
• фамцикловир 500 мг 2 раза в сутки внутрь;
• валацикловир 1 г 2 раза в сутки внутрь.

Длительность приема препаратов – от 5 до 10 дней.

Профилактику рецидивов ВПГ-инфекции проводят, если у пациента наблюдается 6 и более эпизодов герпетической инфекции в течение 1 года. Возможно применение следующих схем:

• ацикловир по 400 мг 2 раза в сутки внутрь;
• фамцикловир 250 мг 2 раза в сутки внутрь;
• валацикловир 0,5 – 1 г 1 раз в сутки внутрь.

Длительность курса составляет 12 мес.

При лечении генитального герпеса у беременных начиная со II триместра назначают ацикловир, после 22-й нед. беременности возможно применение валацикловира в лечебных дозах.

Лечение герпетического кератита зависит от формы поражения.

Поверхностная форма: местно 3% мазь ацикловира 2 раза в сутки с интервалом в 12 ч в сочетании с офтальмовероном (глазные капли) по 1–2 капли 4 раза в день.

Глубокая форма: местно 3% мазь ацикловира 2 раза в сутки с интервалом в 12 ч в сочетании с приемом внутрь ацикловира 400 мг 3 раза в сутки, фамцикловира 500 мг 3 раза в сутки или валацикловира 1 г 2 раза в сутки.

Длительность терапии –14–21 день.

При лечении ВПГ-инфекции с поражением внутренних органов (пневмонии, эзофагита, гепатита) применяются следующие схемы:

• ацикловир 10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч в течение 14–21 дня;
• ацикловир 10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч в течение 2–7 дней или до момента клинического улучшения, затем переход на валацикловир 1 г 2 раза в сутки.

Общая длительность терапии – не менее 10 дней, далее продолжать прием внутрь фамцикловира, ацикловира, валацикловира.

При лечении ВПГ-инфекции с поражением головного мозга (энцефалита) применяется ацикловир 10–15 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч в течение 14–21 дня.

6.7.2. Инфекция, вызываемая вирусом Varicella zoster (ВВЗ)

Опоясывающий лишай свидетельствует об усилении иммуносупрессии и переходе латентной стадии ВИЧ-инфекции в стадию вторичных заболеваний (4А). Рецидивирущий опоясывающий лишай является одним из критериев стадии вторичных заболеваний (4Б). У больных ВИЧ-инфекцией отмечают более тяжелое течение заболевания: интенсивные высыпания в районе дерматома; обширные, более глубокие и длительные поражения кожи с образованием резидуальных рубцов; нередко – болевой синдром; частые рецидивы; висцеральную патологию (пневмонию, гепатит) и поражение ЦНС. Наличие ВИЧ-инфекции повышает вероятность развития неврологических осложнений ВВЗ-этиологии (невриты лицевого, тройничного нервов, глазной ветви тройничного нерва, поражение глаза, асептический менингит, энцефалит, очаговые поражения головного мозга, поперечный миелит, параличи черепных нервов, радикулиты и геморрагический инсульт). Патология ЦНС ВВЗ-этиологии чаще всего имеет характер энцефалита – многоочагового поражения преимущественно белого вещества.

Для ВВЗ-инфекции у больных ВИЧ-инфекцией характерно поражение органов зрения (кератит в сочетании с иридоциклитом, увеоретинит, острый ретинальный некроз, неврит зрительного нерва), в большинстве случаев – при снижении количества CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл, дерматомном поражении кожи лица и некрозе сетчатки. Больным требуется немедленный офтальмологический осмотр и срочная терапия ацикловиром в высокой дозе, лучше в сочетании с ганцикловиром. Другим острым осложнением, развивающимся при любом количестве CD4+-лимфоцитов, является острый некроз сетчатки с периферическим некротическим ретинитом и витреитом с высоким риском потери зрения вследствие отслойки сетчатки.

6.7.2.1 Диагностика опоясывающего лишая и генерализованных форм ВВЗ-инфекции

Диагноз опоясывающего лишая устанавливается на основании типичного внешнего вида высыпаний. При наличии сомнений диагноз подтверждают обнаружением ДНК возбудителя в содержимом везикул, мазках или биоптатах высыпаний.

При интерпретации результатов исследования ликвора следует помнить, что мононуклеарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и положительный результат ПЦР на ВВЗ могут также наблюдаться при неосложненном течении опоясывающего лишая.

Подтверждением ВВЗ-этиологии поражения ЦНС и других органов является обнаружение ДНК возбудителя в соответствующих биологических жидкостях и тканях.

6.7.2.2. Лечение первичной инфекции (ветряной оспы)

Ацикловир 10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч в течение 7–10 дней до нормализации температуры, затем валацикловир 1 г 3 раза в сутки или фамцикловир 500 мг 3 раза в сутки.

6.7.2.3. Лечение опоясывающего лишая (кожной формы инфекции)

Основные терапевтические режимы:

фамцикловир 500 мг 3 раза в сутки внутрь; валацикловир 1 г 3 раза в сутки внутрь.

Альтернативный режим:

ацикловир 800 мг 5 раз в сутки внутрь.

Длительность терапии – 7–10 дней или не менее 5 дней от момента последних высыпаний.

Комментарии. Лечение следует начинать в течение первых 4 дней появления высыпаний или в период новых высыпаний. Назначение препарата в ранние сроки облегчает течение заболевания и снижает частоту развития осложнений (постгерпетической невралгии тройничного нерва). Некоторые авторы рекомендуют применение кортикостероидных гормонов. Поддерживающая терапия не проводится.

Диссеминированное поражение кожи, поражение внутренних органов:

ацикловир 10–15 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч е не менее 7–10 дней.

Поражение органов зрения ВВЗ (кератит в сочетании с иридоциклитом, ретинит, острый ретинальный некроз неврит зрительного нерва):

ацикловир 10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 ч не менее 14– 21 дня.

Комментарии. При наличии некрозов сетчатки и количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл лечение проводят ганцикловиром (5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение 21 дня) в сочетании с противогерпетическими препаратами. При количестве CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/мкл назначают ацикловир для внутривенного введения.

6.7.3. Заболевания, вызываемые вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ)

У больных ВИЧ-инфекцией инфекционный мононуклеоз наблюдается крайне редко, так как первичное инфицирование ВЭБ значительно опережает заражение ВИЧ. Клиническая диагностика инфекционного мононуклеоза не представляет сложностей, но при обращении за медицинской помощью человека с подобными симптомами требуется проведение дифференциальной диагностики между инфекционным мононуклезом и острыми ВИЧ-инфекцией, ЦМВ-инфекцией, ВГЧ-6-инфекцией, ангиной, локализованной и токсической дифтерией, дебютом острого лейкоза, лимфомой и т. д.

Происхождение волосатой лейкоплакии тесно связано с высоким уровнем репликации вируса ВЭБ в клетках эпителия языка. Среди больных с волосатой лейкоплакией 98% имеют антитела к ВИЧ, то есть поражение непосредственно указывает на ВИЧ-инфекцию, а также на ее прогрессию.

Половина всех ВИЧ-связанных неходжкинских лимфом (НХЛ) ассоциируется с ВЭБ-инфекцией. НХЛ диагностируют у 3–17% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. С целью диагностики лимфомы ЦНС помимо иных исследований показан анализ ликвора на наличие ДНК ВЭБ с определением количества вируса. Антиген или ДНК ВЭБ определяют в 28–78% биоптатов ткани лимфомы Беркитта (В-клеточной НХЛ).

У больных ВИЧ-инфекцией ВЭБ может быть причиной патологии ЦНС, легких, желудочно-кишечного тракта.

6.7.3.1. Диагностика заболеваний, вызываемых ВЭБ

Диагноз инфекционного мононуклеоза, как правило, устанавливают на основании клинических данных и характерной картины крови. При этом атипичные мононуклеары должны составлять не менее 10% и выявляться в 2 анализах, взятых с интервалом в 5–7 суток. Диагноз заболевания подтверждают путем обнаружения специфических антител методоми ИФА и НРИФ и наличием высокой концентрации ДНК ВЭБ в крови. С первых дней болезни в крови обнаруживают IgM-антитела к капсидному антигену (VCA), позже определяются IgМ-антитела к раннему антигенному комплексу (ЕА) и в той же последовательности появляются IgG-антитела к этим антигенам, а также к нуклеарному антигену (NA).

Подтверждением ВЭБ-этиологии поражения органов является выявление высокой концентрации ДНК ВЭБ в соответствующих биологических жидкостях и тканях.

6.7.4. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция)

Манифестная ЦМВ-инфекция занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией.

Для ЦМВ-инфекции у больных ВИЧ-инфекцией характерно постепенное, в течение нескольких недель, развитие заболевания, появление симптомов-предвестников в виде длительной волнообразной лихорадки неправильного типа с подъемами температуры тела до 39–40 °С. Заболевание носит генерализованный характер с развитием пневмонии, эзофагита, колита, ретинита, полирадикопатии, энцефаловентрикулита, поражением надпочечников. Возможно поражение поджелудочной железы, сердца, почек, костного мозга. У больных ВИЧ-инфекцией, имеющих в анамнезе ЦМВ-ретинит, при повышении на фоне АРТ количества СD4+-лифоцитов в крови > 100–150 клеток/мкл через 4–12 нед. от начала терапии возможно развитие увеита.

6.7.4.1. Диагностика ЦМВ-инфекции

Клиническая диагностика затруднена. Следует обращать внимание на снижение зрения, появление плавающих точек, сетки перед взором (ретинит); сильный приступообразный кашель при умеренной одышке (пневмония); высокую степень выраженности симптомов эзофагита; сильный абдоминальный болевой синдром при колите или энтероколите; развитие грубых нейрокогнитивных расстройств (энцефаловентрикулит); наличие болей; нарушения разных видов чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей; учащенное мочеиспускание (полирадикулопатия). Связь этих симптомов с ЦМВ-инфекцией особенно вероятна в случае снижения количества СD4+-лифоцитов в крови < 100–50 клеток/мкл.

Важное диагностическое значение имеет обнаружение ДНК ЦМВ в концентрации > 2,0 lg ДНК ЦМВ в 105 лейкоцитов периферической крови или ДНК ЦМВ в плазме в количестве > 10 000 копий/мл; выявление ДНК возбудителя в ликворе, лаважной жидкости в количестве > 10 000 копий/мл, плевральной жидкости или биоптатах пораженного органа.

6.7.4.2. Лечение ЦМВ-ретинита

Лечебный курс:

• при поражении центральной зоны сетчатки:
  ганцикловир 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение 14–21 дня;
• при поражении периферии сетчатки:
  валганцикловир 900 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 14–21 дня;

ганцикловир 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение 14–21 дня.

Поддерживающий курс (после окончания лечебного курса):

• основной режим:
  валганцикловир 900 мг 1 раз в сутки внутрь;
• альтернативный режим:
  ганцикловир 5–6 мг/кг/день внутривенно капельно 5–7 дней в неделю.

Поддерживающая терапия может быть прекращена на фоне АРТ при повышении количества CD4+-лимфоцитов > 100–150 клеток/мкл, сохраняющегося не менее 3 мес., и отсутствии ДНК ЦМВ в крови.

При рецидиве заболевания назначают повторный терапевтический курс.

6.7.4.3. Лечение ЦМВ-поражений внутренних органов (пневмонии, эзофагита, колита)

Лечебный курс:

ганцикловир 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение 21–28 дней или более длительного срока до исчезновения симптомов заболевания.

Поддерживающий курс:

• основной режим:
  валганцикловир 900 мг 1 раз в сутки внутрь;
• альтернативный режим:
  ганцикловир 5–6 мг/кг/сут внутривенно капельно 5–7 дней в неделю.

Поддерживающая терапия (профилактика рецидивов) при поражении пищеварительного тракта может быть прекращена при отсутствии клинических симптомов заболевания, повышении количества CD4+-лимфоцитов > 100 клеток/мкл, сохраняющегося не менее 3 мес. Эффективность поддерживающей терапии при ЦМВ-пневмонии неясна. Возможна поддерживающая терапия в течение месяца. Длительная поддерживающая терапия обычно не проводится до момента возникновения повторной пневмонии или развития поражений ЦМВ других органов. Одновременно с лечением ЦМВ-инфекции целесообразно проводить терапию поражений легких другой этиологии (пневмоцистоза, бактериальной, грибковой инфекции), поскольку поражения легких часто обусловлены смешанной инфекцией.

6.7.4.4. Лечение ЦМВ-поражений нервной системы (энцефалита, миелита, полирадикулопатии)

Лечебный курс:

ганцикловир 5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 21–42 дней и более до клинического улучшения состояния.

Поддерживающий курс:

• ганцикловир 5 мг/кг в день внутривенно капельно;
• валганцикловир 900 мг 1 раз в сутки внутрь.

При отсутствии восстановления системы иммунитета поддерживающая терапия проводится пожизненно.

6.7.4.5. ЦМВ-увеит при восстановлении иммунной системы на фоне АРТ

Рекомендуется системное или периокулярное введение стероидов.

Превентивная терапия активной ЦМВ-инфекции во время беременности с целью профилактики вертикального заражения плода:

НеоЦитотект 1 мл/кг в сутки внутривенно 3 раза с интервалом в 2–3 нед.

Превентивная терапия активной ЦМВ-инфекции у новорожденных и детей младшего возраста для предупреждения развития манифестной формы заболевания:

НеоЦитотект 1 мл/кг в сутки внутривенно 6 раз с интервалом в 2 дня под контролем наличия ДНК ЦМВ в крови.

При развитии у ребенка угрожающей жизни манифестной ЦМВ-инфекции показано применение ганцикловира. Для лечения детей с манифестной неонатальной ЦМВ-инфекцией ганцикловир назначают в дозе 6 мг/ кг внутривенно каждые 12 ч в течение 2 нед., далее, при наличии начального эффекта терапии, препарат применяют в дозе 10 мг/кг через день в течение 3 мес.

6.7.5. Заболевания, вызываемые герпесвирусом человека 6-го типа (ВГЧ-6)

Описаны случаи энцефалита, энцефаломиелита, пневмонии, гепатита ВГЧ-6-этиологии у больных ВИЧ-инфекцией.

6.7.5.1. Диагностика заболеваний, вызываемых ВГЧ-6

Для этиологической расшифровки диагноза у взрослых пациентов перспективно определение количества ДНК вируса в крови больного, ликворе, БАЛЖ или биоптатах пораженных органов.

6.7.5.2. Лечение заболеваний, вызываемых ВГЧ-6

При манифестных формах инфекции рекомендуется применение противогерпетических препаратов в высоких дозах или ганцикловира (валганцикловира).

6.7.6. Заболевания, вызываемые герпесвирусом человека 7-го типа (ВГЧ-7)

ВГЧ-7 ассоциирован с синдромом хронической усталости (миалгическим энцефаломиелитом), неспецифическим лихорадочным синдромом, фебрильной лихорадкой у детей, лимфопролиферативными заболеваниями.

При развитии синдрома хронической усталости заболевание начинается с повышения температуры тела до субфебрильных цифр, выраженной ночной потливости. Отмечаются умеренные катаральные явления, генерализованная лимфаденопатия с последующими психоневрологическими проявлениями: выраженная слабость, быстрая утомляемость, подавленность, нарушение сна, чувства равновесия. Больные с трудом выполняют обычную работу. Постепенно развивается хроническая слабость, приводящая к значительному снижению или потере трудоспособности. Сформулированы диагностические клинические критерии синдрома хронической усталости [большие (обязательные) и малые].

6.7.6.1. Диагностика заболеваний, вызываемых ВГЧ-7

Для диагностики ВГЧ-7-инфекции решающее значение имеет выявление ДНК возбудителя (возможно, с определением ВН) в крови больного, ликворе, биоптатах пораженного органа.

6.7.6.2. Лечение заболеваний, вызываемых ВГЧ-7

При манифестных формах инфекции рекомендуется применение противогерпетических препаратов в высоких дозах или ганцикловира (валганцикловира).

6.8. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) у больных ВИЧ-инфекцией

ПМЛ – демиелинизирующее заболевание ЦНС с поражением белого вещества полушарий головного мозга. Заболевание вызывает JC-вирус.

Болезнь начинается постепенно, с медленного прогрессирования неврологических нарушений в течение нескольких недель. Обычно ПМЛ развивается при количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл, но в 7–25% случаев – при количестве CD4+- лимфоцитов > 100–200 клеток/мкл.

Основные клинические симптомы – изменения психического состояния [когнитивные нарушения (от легких нарушений концентрации внимания до деменции)], а также снижение остроты зрения вплоть до полной слепоты, афазия, моно- и гемипарезы (наиболее часто), атаксия, эпилептиформные припадки и другие признаки очаговых поражений мозга. Головная боль, лихорадка, симптомы интоксикации, в отличие от ЦМВ-энцефаловентрикулита и церебрального токсоплазмоза, обычно отсутствуют. Болезнь прогрессирует на протяжении нескольких месяцев и заканчивается смертью больного.

Течение болезни подострое. Без АРТ продолжительность жизни составляет 3–6 мес. Характерны когнитивные нарушения различной степени выраженности – от нарушения концентрации внимания до деменции (относительно поздно), очаговые симптомы (гемипарезы, нарушения речи, выпадение полей зрения, корковая слепота как следствие поражения зрительных центров в коре головного мозга), снижение координации движений до тяжелой инвалидности. Возможны эпиприступы. Лихорадка, головные боли, нарушения чувствительности отсутствуют.

Отмечается нормальный состав ликвора или изменения, связанные с ВИЧ-инфекцией (повышение белка). Цитоз не характерен.

На МРТ патологические очаги локализуются в белом веществе, подкорковых структурах.

Поражение носит многоочаговый характер. Количество очагов различно.

Характерны неконтрастируемые очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга без признаков отека.

6.8.1. Диагностика ПМЛ

Больные с клинической картиной поражения ЦНС, прежде всего с нейрокогнитивными расстройствами, проходят исследование СМЖ на наличие JC-вируса (диагностические чувствительность и специфичность – более 90%).

6.8.2. Лечение ПМЛ

Специфических препаратов для лечения ПМЛ пока не разработано, поэтому тактика лечения основана на достижении максимального подавления ВН ВИЧ в крови и ликворе. В настоящее время АРТ, в состав которой входят препараты с максимальным уровнем проникновения через гемоэнцефалический барьер (DTG, LPV/r, RAL, ZDV, 3TC, TDF, FTC) остается основным методом лечения.

6.9. Саркома Капоши (СК) у больных ВИЧ-инфекцией

Считается, что СК вызывает ВГЧ-8. У больных ВИЧ-инфекцией с СК заболевание протекает тяжелее, с тенденцией к диссеминации, и быстрее прогрессирует по сравнению с эндемической формой заболевания у лиц, не инфицированных ВИЧ.

Элементы СК на коже представляют собой синие или багровые папулы или узлы, нередко с лимфатическим отеком окружающих тканей. Кожа вокруг элемента становится желто-зеленой и напоминает «цветущую» гематому. В центре разросшейся опухоли часто формируется очаг некроза и изъязвление. Опухоль может легко кровоточить. Могут поражаться легкие, желудочко-кишечный тракт и лимфатические узлы.

До начала широкого применения АРТ течение СК носило быстро прогрессирующий характер. Назначение больным АРТ позволило достичь полной ремиссии у 80–90% пациентов.

6.9.1. Диагностика СК

Предварительный диагноз СК устанавливают на основании клинической картины и подтверждают гистологическим исследованием биоптата пораженного участка кожи, а также выявлением ДНК ВГЧ-8 в участках поражения. Необходимо дифференцировать СК и бациллярный ангиоматоз (возбудитель – Bartonella spp.).

6.9.2. Специфическая терапия СК

В связи с быстрым прогрессированием СК у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется системная терапия. Схемы полихимиотерапии назначает онколог.

Системное лечение показано в следующих случаях:

• поражение СК внутренних органов (легкие, желудочно-кишечный тракт и др.);
• обширное и быстро прогрессирующее распространение опухоли на коже (> 25 элементов);
• наличие выраженных отеков;
• отсутствие реакции на местное лечение.

Более подробно рекомендации по системному лечению СК представлены в табл. 12.

Лечение больного ВИЧ-инфекцией и СК целесо­образно начинать с назначения схемы АРТ. Если через 3 мес. после начала АРТ будет достигнут выраженный терапевтический эффект (старые элементы СК побледнеют и станут плоскими, исчезнет ореол «цветения» вокруг элемента, не будет отмечено появления новых элементов), то специфическую терапию СК можно не проводить. В случае недостаточного терапевтического эффекта пациенту следует назначить проспидин в дозе 0,1 г в сутки внутримышечно в течение 30 дней.

6.10. Лимфомы у больных ВИЧ-инфекцией

Среди лимфом (злокачественные новообразования лимфатической системы) выделяют болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) и НХЛ, которые наиболее часто регистрируют у больных ВИЧ-инфекцией (в 200–600 раз чаще, чем среди основного населения). Основную долю среди НХЛ (70–90% случаев) составляют В-клеточные лимфомы: диффузная крупноклеточная лимфома высокой степени злокачественности (40–60%) и лимфома Беркитта (30–40% случаев). У 1–3% больных ВИЧ-инфекцией и НХЛ диагностируют первичную лимфому серозных оболочек или лимфому полостей тела. Развитие лимфом ассоциируется с активной репликацией ВЭБ, других онкогенных вирусов (ВГЧ-8, вируса SV40). Первичную лимфому ЦНС и иммунобластную лимфому в большинстве случаев выявляют у больных ВИЧ-инфекцией при количестве CD4+-лимфоцитов < 100 клеток/мкл. Лимфома Беркитта и лимфогранулематоз могут развиваться даже при отсутствии выраженного снижения количества СD4+-лимфоцитов.

Основной клинический синдром при лимфомах – увеличение лимфоузлов. Они плотные, неподвижные или малоподвижные, безболезненные при пальпации. У 60–80% больных выявляют лихорадку, ночные поты и потерю массы тела. Часто имеют место выраженная слабость, недомогание. Почти у 80% больных обнаруживают экстранодальные очаги лимфомы. Наиболее часто эти очаги находят в желудочно-кишечном тракте, печени и костном мозге. Наличие экстранодальных очагов может определять клиническую симптоматику болезни (боли в животе при гепатоспленомегалии, кровотечение или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухолевой инфильтрации костей и головная боль при поражении ЦНС).

Развитие заболевания при первичной лимфоме головного мозга – подострое в течение 2–8 нед. Количество CD4+-лимфоцитов низкое: < 100 клеток/мкл (20% случаев) и < 50 клеток/мкл (80% случаев). Характер неврологических нарушений зависит от локализации лимфмы. Могут иметь место очаговые симптомы (парезы), эпиприступы (15% случаев), нейрокогнитивные расстройства [изменение психики, личностных характеристик (60%), нарушение концентрации внимания, воли, памяти]. Характерно наличие головной боли и отсутствие лихорадки, других клинических признаков инфекционного заболевания.

Нормальный состав ликвора отмечают у 30–50% больных. Может иметь место повышение уровня белка.

Содержание клеток (лимфоцитов) в СМЖ может составлять от 0 до 100.

6.10.1. Диагностика первичной лимфомы головного мозга

Обнаружение ДНК ВЭБ в высокой концентрации. Наличие неврологической симптоматики; отсутствие или слабая степень выраженности симптомов интоксикации; отрицательные результаты обследования на наличие антител класса IgG к T. gondii; отсутствие четкого клинического улучшения через 2 нед. и положительного эффекта по результатам контрольной МРТ через 4 нед. от начала эмпирической терапии токсоплазмоза; данные МРТ головного мозга [обычно единичные крупные (> 3 см) очаги неправильной формы с выраженным перифокальным отеком, расположенные глубоко в белом веществе, часто вдоль стенки желудочков; характерно комплексное контрастное усиление].

6.10.2. Лечение лимфом

Лечение лимфом у больных ВИЧ-инфекцией проводит онколог с использованием схем системной химиотерапии. В качестве стандартных препаратов применяют СНОР: циклофосфамид, доксорубицин, адриамицин, винкристин и преднизолон.

Стандартной схемой лечения первичной лимфомы ЦНС является лучевая терапия и кортикостероиды или метотрексат. Химиотерапию в сочетании с лучевой терапией и кортикостероидами, как правило, назначают пациентам с высоким количеством CD4+-лимфоцитов.

Для достижения максимально возможного восстановления системы иммунитета все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать АРТ.

6.11. Папилломавирусная инфекция

Папилломавирус человека (ВПЧ) – ДНК-содержащий вирус семейства Papovaviridae. Различают порядка 100 типов ВПЧ. Выделяют «кожные» (тропные к ороговевающему эпителию) и слизистые или аногенитальные (тропные к слизистым оболочкам) типы вируса. Среди последних выделяют подгруппы низкого (НКР) и высокого канцерогенного риска (ВКР) по их способности оказывать трансформирующее воздействие на клетки эпителия.

ВПЧ – инфекция высокого канцерогенного риска.

В настоящее время к ВПЧ ВКР относят всего 14 типов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68). Основной опасностью, которую несет инфицирование этими штаммами ВПЧ, является риск развития рака шейки матки, рака заднего прохода (около 90% случаев), рака влагалища (около 40% всех случаев), вульвы, полового члена, 10–15% случаев рака ротовой полости и гортани. Ранговое и долевое распределение типов ВПЧ в этиологической структуре онкологических заболеваний имеют региональные различия.

У ВИЧ-инфицированных женщин отмечают высокую частоту выявления ВПЧ-инфекции (28–48% в зависимости от региона) и большой риск развития рака шейки матки по сравнению с общей популяцией.

6.11.1. Рак шейки матки

По мнению многих исследователей, у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с ВИЧ-негативными чаще встречаются цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) и рак шейки матки. Плоскоклеточная дисплазия встречается у ВИЧ-инфицированных женщин до 40 раз чаще, и до 20% этих женщин заболевают раком шейки матки в течение 3 лет с момента постановки диагноза ВИЧ-инфекции. Рак у этих пациенток прогрессирует быстрее, он менее восприимчив к терапии, повышена частота рецидивов. Неблагоприятное влияние ВИЧ на выживаемость выше у женщин с более низким числом CD4+-лимфоцитов.

6.11.2. Использование ВПЧ-тестов в скрининге рака шейки матки

Выявление ВПЧ ВКР с помощью молекулярных методов (ПЦР-диагностика) не позволяет установить стадию инфекции, однако однозначно указывает на ее наличие или отсутствие. Четкое определение принадлежности к группе риска с использованием молекулярных тестов позволяет сфокусировать внимание на отдельных пациентах и тем самым значительно повысить эффективность установления стадии инфекции в клинической практике.

Кроме того, проведение генотипирования позволяет отличить реинфицирование от персистентной инфекции при повторном визите пациента. Получать подобную информацию важно, так как опасность представляет именно хроническая персистентная форма инфекции. Недавнее же инфицирование с высокой вероятностью спонтанно излечится. О реинфицировании говорит изменение спектра генотипов, о персистентной инфекции – сохранение генотипа вируса через год после первого тестирования. Повторное инфицирование тем же генотипом вируса после самостоятельного излечения практически невозможно.

6.11.3. Особенности цервикального скрининга у женщин, больных ВИЧ-инфекцией

ВПЧ-тестирование должно проводиться всем впервые выявленным ВИЧ-инфицированным женщинам вне зависимости от количества СD4+-лимфоцитов с целью выявления и своевременного лечения предраковых изменений шейки матки.

Основой цервикального скрининга для ВИЧ-инфицированных женщин должен быть ВПЧ-тест с определением 14 высокоонкогенных типов вируса (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68). Определение лишь 2 наиболее распространенных генотипов (ВПЧ-16 и ВПЧ-18) позволяет подтвердить вирусную этиологию рака шейки матки в 72% случаев, тогда как выявление 10 наиболее распространенных генотипов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59) – в 95–99% случаев.

При выявлении ВПЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированной женщины необходимо рекомендовать проведение ПАП-теста методом жидкостной цитологии.

Дальнейшая тактика следующая:

при выявлении изменений в ПАП-тесте при наличии ВПЧ-инфекции дальнейшее наблюдение и лечение проводится гинекологом; при отсутствии изменений в ПАП-тесте на фоне ВПЧ-инфекции рекомендуется повторить анализы через год; при отсутствии ВПЧ-инфекции по результатам цервикального скрининга предлагается повторное ВПЧ-тестирование через 3–5 лет.

6.11.4. ВПЧ-инфекция низкого канцерогенного риска

К группе ВПЧ НКР принадлежат типы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81. Развитие аногенитальных кондилом связано с ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Наиболее часто аногенитальные кондиломы располагаются в промежности, паховой и перианальной областях. Обычно заболевание протекает бессимптомно, но иногда возникают зуд, жжение, дискомфорт при половом контакте. При локализации кондилом в области мочеиспускательного канала возможны жалобы на дизурические расстройства.

Выявление ВПЧ НКР с помощью молекулярных методов (ПЦР диагностика) не позволяет установить стадию инфекции, поэтому обследование пациентов должно быть дополннено осмотром специалиста (проведение кольпоскопии гинекологом, аноскопии – проктологом, уретроскопии – урологом) в зависимости от места локализации:

Лечение аногенитальных кондилом может быть проведено различными методами (хирургический, лазеротерапия, радиохирургия).